Esperoct 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Esperoct 1500 j.m.
Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII)
w wieku 12 lat i powyżej.
Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia
W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie aktywności czynnika VIII, co umożliwia dostosowanie dawkowania produktu Esperoct. Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być różna
u poszczególnych pacjentów w związku z różnymi okresami półtrwania i różnym stopniem odzysku przyrostowego. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie leczenia substytucyjnego czynnikiem VIII za pomocą oznaczania aktywności czynnika VIII w osoczu.
Aktywność czynnika VIII dla produktu Esperoct może być oznaczona metodami tradycyjnymi, metodą chromogenną i jednostopniową metodą koagulacyjną.
W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do oznaczania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika VIII może w dużym stopniu wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT, jak i stosowany w teście wzorzec odniesienia.
W przypadku jednostopniowego testu krzepnięcia należy unikać odczynników opartych na krzemionce, ponieważ mogą one powodować niedoszacowanie. Mogą również występować znaczne rozbieżności między wynikami oznaczeń uzyskanymi w teście krzepnięcia na podstawie aPTT
a metodą chromogenną, zgodnie z Farmakopeą Europejską. Ma to znaczenie szczególnie w przypadku
zmiany laboratorium i (lub) stosowanych odczynników. Dawkowanie
Wielkość dawki, odstęp pomiędzy dawkami i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, od poziomu aktywności czynnika VIII, który ma zostać osiągnięty oraz od stanu klinicznego pacjenta. Ilość podawanego czynnika VIII wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), w odniesieniu do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających koncentrat czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażona jest w postaci procentowej (w odniesieniu do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych na decylitr (w odniesieniu do aktualnego Wzorca Międzynarodowego dla czynnika VIII w osoczu).
Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII
zawartej w jednym ml osocza ludzkiego. Leczenie doraźne i leczenie krwawień
Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII jest oparte na obserwacji, z której wynika, że podanie 1 jednostki międzynarodowej (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.
Potrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru:
wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl).
Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosowywać indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną leczenia.
Wskazówki dotyczące dawkowania produktu Esperoct w przypadku leczenia doraźnego i leczenia krwawień podano w tabeli 1. Poziom aktywności czynnika VIII nie powinien obniżyć się poniżej zalecanego poziomu w osoczu (w j.m. na decylitr lub % wartości prawidłowej). W leczeniu krwawień można podać maksymalną dawkę pojedynczą produktu Esperoct 75 j.m./kg i maksymalną dawkę dobową 200 j.m./kg/24 godziny.
Tabela 1 Wskazówki dotyczące leczenia krwawień produktem Esperoct| Stopień nasileniakrwawienia | Wymagany poziom aktywności czynnika VIII (j.m./dl lub % wartości prawidłowej)a | Częstotliwość dawkowania (godziny) | Czas trwania leczenia |
| ŁagodneWczesne krwawienie do stawów, łagodne krwawienie do mięśni lub łagodne krwawieniew obrębie jamy ustnej. | 20-40 | 12-24 | Do ustąpienia krwawienia. |
| Umiarkowane Bardziej nasilone krwawienie do stawów, krwawienie do mięśni, krwiak. | 30-60 | 12-24 | Do ustąpienia krwawienia. |
| Stopień nasileniakrwawienia | Wymagany poziom aktywności czynnika VIII (j.m./dl lub % wartości prawidłowej)a | Częstotliwość dawkowania (godziny) | Czas trwania leczenia |
| Ciężkie krwawienia lub krwawienia zagrażające życiu | 60-100 | 8-24 | Do ustąpienia zagrożenia. |
aPotrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru:
wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl).
Postępowanie okołooperacyjne
Wielkość dawki i odstęp pomiędzy dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od rodzaju
zabiegu i lokalnych praktyk. Można podać maksymalną pojedynczą dawkę produktu Esperoct 75 j.m./kg i maksymalną dawkę dobową 200 j.m./kg/24 godziny.
Częstotliwość dawkowania i czas trwania leczenia należy zawsze dostosować indywidualnie
w oparciu o indywidualną odpowiedź kliniczną.
Tabela 2 zawiera ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Esperoct w postępowaniu okołooperacyjnym. Należy utrzymać aktywność czynnika VIII co najmniej na poziomie docelowym.
Tabela 2 Wskazówki dotyczące dawkowania produktu Esperoct w postępowaniu okołooperacyjnym| Rodzaj zabieguchirurgicznego | Wymagany poziom aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl)a | Częstotliwość dawkowania (godziny) | Czas trwania leczenia |
| Małe zabiegi chirurgiczne,w tym ekstrakcjazęba | 30-60 | Na jedną godzinę przed zabiegiem.W razie potrzeby powtórzyć po upływie 24 godzin. | Pojedyncza dawka lub powtórzyć wstrzyknięcie co 24 godziny, co najmniej przez 1 dzień, do czasu zagojenia. |
| Duże zabiegi chirurgiczne | 80-100(w okresie przed- i pooperacyjnym) | Na jedną godzinę przed zabiegiem, aby uzyskać aktywność czynnika VIII w zakresie docelowym.Powtarzać co 8 do 24 godzin, aby utrzymać aktywność czynnika VIII w zakresie docelowym. | Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin, zależnie od potrzeb, do czasu odpowiedniego zagojenia rany.Rozważyć dalsze leczenie przez kolejnych 7 dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (j.m./dl). |
aPotrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru:
wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl).
Profilaktyka
Zalecana dawka produktu Esperoct wynosi 50 j.m. na kg masy ciała co 4 dni.
Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowywane w oparciu o osiągnięte
poziomy aktywności czynnika VIII oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień.
Dzieci i młodzież
Dawka stosowana u młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) jest taka sama jak u dorosłych. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania produktu Esperoct u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostało ustalone (patrz punkt 5.1).
Sposób podawania
Esperoct jest produktem przeznaczonym do podania dożylnego.
Esperoct należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym (trwającym około 2 minut) po rekonstytucji proszku przy użyciu 4 ml rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań).
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie
zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Reakcje nadwrażliwości
Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt Esperoct. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika, które u niektórych pacjentów mogą powodować reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak: pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku
w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja.
W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Wytworzenie inhibitorów
Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest tworzenie się przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów). Inhibitorami, oznaczanymi ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) na ml osocza przy zastosowaniu zmodyfikowanego testu Bethesda, są zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko domenom decydującym o aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest największe w trakcie pierwszych 50 dni ekspozycji. Ryzyko utrzymuje się przez całe życie i jest niezbyt częste.
Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora zależy od miana inhibitora, przy czym inhibitory w niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory w wysokim mianie.
Zasadniczo wszyscy pacjenci leczeni preparatami czynnika krzepnięcia VIII powinni być dokładnie monitorowani przez odpowiednią obserwację kliniczną i badania laboratoryjne z uwagi na możliwość pojawienia się inhibitorów. W przypadku nieosiągnięcia oczekiwanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub nieuzyskania zatrzymania krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki należy wykonać badania na obecność inhibitora czynnika VIII. U pacjentów z wysokim mianem
inhibitora leczenie czynnikiem VIII może nie być skuteczne i należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Takimi pacjentami powinien zajmować się lekarz z doświadczeniem w opiece nad chorymi na hemofilię powikłaną inhibitorem czynnika VIII.
Zmniejszona aktywność czynnika VIII u pacjentów uprzednio leczonych
Z danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że u pacjentów uprzednio leczonych zgłaszano zmniejszoną aktywność czynnika VIII przy braku wykrywalnych inhibitorów czynnika VIII. Zmniejszoną aktywność czynnika VIII zaobserwowano podczas zmiany na produkt Esperoct i w niektórych przypadkach mogła być ona związana z wytworzeniem przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG). Należy rozważyć zbadanie aktywności czynnika VIII po zmianie na produkt Esperoct.
Dodatkowe informacje znajdują się w punkcie 4.8.
Zdarzenia sercowo-naczyniowe
U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, leczenie za pomocą czynnika VIII może zwiększać to ryzyko.
Powikłania związane z cewnikiem żylnym
Jeżeli wymagany jest centralny dostęp dożylny (CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika.
Dzieci i młodzież
Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i młodzieży (12-18 lat). Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych
Ten produkt leczniczy po rekonstytucji zawiera 30,5 mg sodu na fiolkę, co stanowi równoważność 1,5% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia dla osoby dorosłej, wynoszącego 2 g sodu.
Nie zgłoszono żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.
Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika VIII na zdolności rozrodcze. Brak danych dotyczących stosowania czynnika VIII u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.
Produkt Esperoct nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W rzadkich przypadkach obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podawania wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój ruchowy, częstoskurcz serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach może dojść do wystąpienia ciężkiej anafilaksji
(w tym wstrząsu).
Bardzo rzadko obserwowano pojawianie się przeciwciał skierowanych przeciwko białku chomika powodujących reakcje nadwrażliwości.
Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem Esperoct. Stan ten objawia się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna na podanie leku. W takich przypadkach zaleca się konsultację
w specjalistycznym ośrodku leczenia hemofilii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, zaobserwowanych u 270 uczestników pięciu prospektywnych, wieloośrodkowych badań klinicznych, prowadzonych z udziałem pacjentów uprzednio leczonych (PUL) z ciężką hemofilią A (< 1% aktywności endogennego czynnika VIII) bez inhibitorów w wywiadzie. Kategorie działań niepożądanych przedstawione w tabeli 3 odpowiadają klasyfikacji układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowanych terminów).
Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko
(< 1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Tabela 3 Częstość działań niepożądanych u pacjentów uprzednio leczonych (PUL)*| Klasyfikacja układów i narządówMedDRA | Działania niepożądane | Częstość |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Inhibicja czynnika VIII | Niezbyt często (PUL)** Bardzo często (PUN)* |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd Rumień Wysypka | Często |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Reakcje w miejscuwstrzyknięcia*** | Często |
| Badania | Zmniejszona aktywnośćczynnika krzepnięcia VIII | Nieznana**** |
* PUL: pacjenci uprzednio leczeni. PUN: pacjenci uprzednio nieleczeni.
** Częstość w oparciu o badania wszystkich produktów zawierających czynnik VIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią A.
*** Preferowane terminy dotyczące reakcji w miejscu wstrzyknięcia: reakcja w miejscu wstrzyknięcia, krwiak naczyniowy w miejscu wkłucia, reakcja w miejscu wlewu, rumień w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, ból naczyniowy w miejscu wkłucia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.
**** Na podstawie danych po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wytworzenie inhibitorów czynnika VIII
Wystąpił jeden potwierdzony przypadek wytworzenia inhibitora czynnika VIII u 18-letniego pacjenta uprzednio leczonego profilaktycznie produktem Esperoct. U pacjenta stwierdzono inwersję intronu 22 w genie czynnika krzepnięcia VIII i wysokie ryzyko rozwoju inhibitorów czynnika VIII.
Brak danych na istnienie zwiększonego ryzyka rozwoju inhibitora czynnika VIII w przypadku
leczenia produktem Esperoct w porównaniu z innymi preparatami czynnika VIII.
Wytworzenie przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu
Wystąpił jeden przypadek utrzymujących się przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu z jednoczesnym wytworzeniem się inhibitorów czynnika VIII (patrz powyżej Wytworzenie inhibitorów czynnika VIII). Trzech pacjentów przejściowo miało dodatnie wyniki testów na
przeciwciała przeciw produktowi leczniczemu po podaniu produktu Esperoct, ale nie można ustalić
korelacji z działaniami niepożądanymi.
Wytworzenie przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG)
W trakcie programu badań klinicznych, u trzydziestu dwóch pacjentów stwierdzono przeciwciała przeciw glikolowi polietylenowemu przed podaniem produktu Esperoct. Po podaniu produktu Esperoct u dwudziestu z 32 pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu. U jedenastu pacjentów przejściowo doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu w niskim mianie. Nie można ustalić korelacji z działaniami niepożądanymi.
Na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG) podczas zmiany na produkt Esperoct. U niektórych pacjentów obecność przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu PEG mogła być związana z mniejszą niż oczekiwana aktywnością czynnika VIII.
Dzieci i młodzież
Nie zaobserwowano różnic dotyczących profilu bezpieczeństwa między pacjentami uprzednio leczonymi w wieku od 12 do 18 lat a pacjentami dorosłymi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Esperoct 1500 j.m.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02.
Mechanizm działania
Pegylowany turoktokog alfa to oczyszczony, rekombinowany ludzki czynnik VIII (rFVIII),
w cząsteczce którego glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa jest skoniugowany z białkiem. PEG łączy się z przyłączonym do atomu tlenu glikanem w skróconej domenie B rFVIII (turoktokog alfa). Mechanizm działania pegylowanego turoktokogu alfa polega na zastąpieniu występującego w niewystarczającej ilości lub nieobecnego czynnika VIII u chorych na hemofilię A. Gdy dochodzi do aktywacji pegylowanego turoktokogu alfa przez trombinę w miejscu urazu, domena B, która obejmuje cząsteczkę PEG oraz region a3, odłączają się, tworząc aktywowany, rekombinowany czynnik VIII (rFVIIIa) o strukturze podobnej do natywnego czynnika VIIIa.
Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII
i czynnika von Willebranda) pełniących różne funkcje fizjologiczne. Po wstrzyknięciu leku choremu na hemofilię czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda krążącym we krwi pacjenta.
Aktywowany czynnik VIII pełni rolę kofaktora aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę
w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą występować samoistnie lub w wyniku urazów po wypadkach lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne czynnikiem VIII zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień.
Skuteczność kliniczna w profilaktyce i leczeniu krwawień
Skuteczność kliniczną produktu Esperoct w profilaktyce i leczeniu krwawień badano w pięciu prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z udziałem 270 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) z ciężką hemofilią A.
Profilaktyka u dorosłych i młodzieży
Skuteczność produktu Esperoct w profilaktyce i leczeniu krwawień oceniono w otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem młodzieży w wieku 12 lat i powyżej oraz dorosłych pacjentów z ciężką hemofilią A. Działanie profilaktyczne produktu Esperoct wykazano u 175 pacjentów po podaniu dawki 50 j.m. na kg masy ciała co 4 dni lub co 3-4 dni (dwa razy w tygodniu). Średni roczny wskaźnik krwawień (ABR) u dorosłych i młodzieży otrzymujących Esperoct wyniósł 1,18 (przedział międzykwartylowy, IQR: 0.00;4.25), zaś ABR dla krwawień spontanicznych wyniósł 0,00
(IQR: 0,00;1,82), ABR dla urazów 0,00 (IQR: 0,00;1,74), a ABR dla krwawień dostawowych
0,85 (IQR; 0,00;2,84). Przy uwzględnieniu imputacji (zastąpienie brakujących danych dotyczących pacjentów wycofanych z badania podstawioną wartością), szacunkowy średni ABR dla wszystkich krwawień wyniósł 3,70 (95% CI: 2,94;4,66). U 70 (40%) ze 175 pacjentów dorosłych lub w wieku młodzieńczym otrzymujących dawki profilaktyczne nie wystąpiły żadne krwawienia. Średnie roczne zużycie produktu w profilaktyce wyniosło 4641 j.m./kg.
Należy zauważyć, że wartość rocznego wskaźnika krwawień (ABR) nie może być porównywana między różnymi koncentratami czynników krzepnięcia ani między różnymi badaniami klinicznymi.
Dorośli i młodzież z niskim wskaźnikiem krwawień, na poziomie 0-2 epizodów krwawień w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymali co najmniej 50 dawek produktu Esperoct, mogli wziąć udział w leczeniu profilaktycznym, w którym produkt stosowano co 7 dni (75 j.m./kg co 7 dni) lub co 4 dni (50 j.m./kg co 4 dni). Łącznie 55 ze 120 kwalifikujących się do tego badania pacjentów podjęło decyzję o udziale w randomizacji (17 w leczeniu podawanym co 4 dni i 38 w leczeniu dawką 75 j.m. co 7 dni). ABR u pacjentów zrandomizowanych wyniósł 1,77 (0,59; 5,32) w przypadku podawania leku co 4 dni, a 3,57 (2,13; 6,00) w przypadku podawania leku raz w tygodniu w profilaktyce.
Dziewięciu z tych pacjentów powróciło do podawania leku w profilaktyce co 4 dni podczas
randomizowanej fazy badania. Ogółem, w trakcie badania oraz wszystkich faz przedłużających
badanie, 31 z 61 pacjentów otrzymujących lek w profilaktyce co 7 dni powróciło do podawania leku w profilaktyce co 4 dni.
Profilaktyka u dzieci (w wieku poniżej 12 lat)
Stosowanie produktu leczniczego Esperoct u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest wskazane (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Esperoct w profilaktycznym leczeniu krwawień oceniono w otwartym, jednoramiennym, niekontrolowanym badaniu u 68 dzieci z ciężką hemofilią A w wieku poniżej 12 lat. Działanie profilaktyczne produktu Esperoct wykazano przy użyciu dawki
60 j.m. na kg masy ciała (50-75 j.m./kg) dwa razy w tygodniu. Mediana oraz szacunkowy średni roczny wskaźnik krwawień u dzieci w wieku poniżej 12 lat, otrzymujących Esperoct dwa razy w tygodniu wyniósł odpowiednio 1,95 oraz 2,13 (95% CI: 1,48;3,06), zaś ABR dla krwawień
spontanicznych wyniósł 0,00 oraz 0,58 (95% CI: 0,24;1,40), ABR dla urazów 0,00 oraz 1,52 (95% CI:
1,07;2,17), a ABR dla krwawień dostawowych 0,00 oraz 1,03 (95% CI: 0,59;1,81). U 29 (42,6%) z 68 dzieci w wieku poniżej 12 lat otrzymujących leczenie profilaktyczne nie wystąpiły żadne krwawienia. Średnie roczne zużycie produktu w profilaktyce wyniosło 6475 j.m./kg
Profilaktyka u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (w wieku poniżej 6 lat)
Stosowanie produktu leczniczego Esperoct u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest wskazane (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Esperoct oceniano w międzynarodowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu fazy III. We wczesnej profilaktyce (doraźne leczenie epizodów krwawień i (lub) dawkowanie 60 j.m./kg w odstępach dłuższych niż tydzień do momentu osiągnięcia przez pacjenta 20 dni ekspozycji (EDs) lub ukończenia 24. miesiąca życia) oraz leczenie profilaktyczne krwawień oceniono u 81 pacjentów uprzednio nieleczonych w wieku poniżej 6 lat
z ciężką hemofilią A. Spośród 81 pacjentów, 55 rozpoczęło wczesną profilaktykę, a 42 z nich kontynuowało leczenie profilaktyczne. Ogółem 69 pacjentów otrzymało leczenie profilaktyczne w dawce 60 j.m. na kg masy ciała (50-75 j.m./kg) dwa razy w tygodniu.
Wykazano profilaktyczne działanie produktu Esperoct u pacjentów uprzednio nieleczonych w wieku poniżej 6 lat z ciężką hemofilią A przy medianie i szacowanej średniej rocznej częstości krwawień wynoszącej 1,35 i 2,27 (95% CI: 1,71;3,01).
Należy zauważyć, że wartość rocznego wskaźnika krwawień (ABR) nie może być porównywana
w odniesieniu do różnych koncentratów czynników krzepnięcia ani w odniesieniu do różnych badań klinicznych.
W leczeniu krwawień odsetek skuteczności hemostatycznej u 69 pacjentów uprzednio nieleczonych w wieku poniżej 6 lat w ramach profilaktyki wyniósł 92,5%.
Średnie roczne zużycie produktu stosowanego w profilaktyce u 69 pacjentów uprzednio nieleczonych
wyniosło 5395 j.m./kg.
W trakcie badania zgłoszono łącznie 56 działań niepożądanych u 43 z 81 pacjentów oraz ogólnie
80 ciężkich działań niepożądanych u 48 pacjentów, którzy otrzymywali Esperoct.
U 31 z 59 pacjentów uprzednio nieleczonych bez inhibitorów zaobserwowano przejściowe zmniejszenie stopniowego odzyskiwania (odzysk przyrostowy, IR) czynnika VIII po ekspozycji na Esperoct. U 17 pacjentów uprzednio nieleczonych w kolejnych pomiarach zmniejszonego odzysku przyrostowego (IR) stwierdzono przeciwciała IgG przeciw glikolowi polietylenowemu. Nie można wykluczyć związku między przeciwciałami przeciw glikolowi polietylenowemu a małym odzyskiem przyrostowym (IR).
Skuteczność kliniczna produktu Esperoct w leczeniu krwawień i podczas leczenia doraźnego
Skuteczność produktu Esperoct w leczeniu krwawień wykazano we wszystkich grupach wiekowych. Ogromna większość krwawień leczonych produktem Esperoct była o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.
Całkowity odsetek skuteczności klinicznej w leczeniu krwawień wynosił 87,7% i 94,4% wszystkich krwawień, do leczenia których zastosowano 1-2 wstrzyknięcia.
U 12 pacjentów w wieku powyżej 18 lat otrzymujących leczenie doraźne, 1126 krwawień leczono za pomocą średniej dawki 38,1 j.m./kg, przy czym średnie roczne zużycie produktu w profilaktyce wyniosło 1457 j.m./kg. Z całkowitej liczby 1126 krwawień 86,9% krwawień ustąpiło po
1 wstrzyknięciu, zaś 96,8% krwawień ustąpiło po 1-2 wstrzyknięciach produktu Esperoct.
Skuteczność kliniczna produktu Esperoct podczas dużego zabiegu chirurgicznego
Produkt Esperoct pozwolił utrzymać hemostazę podczas dużego zabiegu chirurgicznego z odsetkiem skuteczności klinicznej na poziomie 95,6% we wszystkich przeprowadzonych dużych zabiegach chirurgicznych (u 43 z 45 efekt oceniono jako „doskonały” lub „dobry”).
Łącznie oceniono 129 profili farmakokinetycznych (PK) po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct u 86 pacjentów (w tym 24 pacjentów pediatrycznych w wieku 0 do poniżej 12 lat).
Wszystkie badania dotyczące farmakokinetyki produktu Esperoct przeprowadzono z udziałem pacjentów uprzednio leczonych z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%). Pacjenci otrzymali jedną dawkę 50 j.m./kg. Próbki krwi pobrano przed podaniem dawki i kilkakrotnie w ciągu 96 godzin.
Okres półtrwania produktu Esperoct u pacjentów dorosłych był 1,6 raza dłuższy w porównaniu
z produktami zawierającymi niepegylowany czynnik VIII.
Parametry farmakokinetyczne
Łącznie oceniono 108 profili farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct 50 j.m./kg u 69 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki są porównywalne u najmłodszych dzieci (od 0 do poniżej 6 lat) i starszych dzieci (od 6 do poniżej
12 lat), a także u młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych (18 lat i powyżej).
Zgodnie z oczekiwaniami odzysk przyrostowy okazał się mniejszy, zaś skorygowany masą ciała klirens większy u dzieci w porównaniu z dorosłymi i młodzieżą. W ogólnym ujęciu wystąpiła tendencja do zwiększania odzysku przyrostowego i zmniejszania klirensu (ml/godz./kg) wraz
z wiekiem. Odpowiada to większej objętości dystrybucji na kilogram masy ciała u dzieci
w porównaniu do osób dorosłych (tabela 4).
Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki, określone po upływie 28 tygodni od leczenia profilaktycznego produktem Esperoct, były zgodne z wyjściowymi parametrami farmakokinetycznymi.
Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct są wymienione w tabeli 4. Stosowanie produktu leczniczego Esperoct u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest wskazane.
Tabela 4 Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct 50 j.m./kg u dzieci, młodzieży i dorosłych z podziałem na wiek, określone metodą chromogenną (średnia geometryczna [CV%])| Parametr farmakokinetyczny N=liczba pacjentów | od 0 do poniżej 6 latN=13 | od 6 do poniżej 12 lat N=11 | od 12 do poniżej18 latN=3 | 18 lat i powyżej N=42 |
| Liczba profili | 13 | 11 | 5 | 79 |
| IR (j.m./dl) naj.m./kg)a | 1,80 (29) | 1,99 (25) | 2,79 (12) | 2,63 (22) |
| Maksymalna aktywność czynnika VIII (IU/dl)a | 101,2 (28) | 119,6 (25) | 133,2 (9) | 134,4 (23) |
| t1/2 (godz.) | 13,6 (20) | 14,2 (26) | 15,8 (43) | 19,9 (34) |
| AUCinf (j.m.*godzina/dl) | 2147 (47) | 2503 (42) | 3100 (44) | 3686 (35) |
| CL (ml/godzina/kg) | 2,6 (45) | 2,4 (40) | 1,5 (43) | 1,4 (32) |
| Vss (ml/kg) | 44,2 (34) | 41,2 (25) | 33,4 (10) | 37,7 (27) |
| MRT (godzina) | 17,0 (22) | 17,3 (31) | 21,7 (45) | 25,2 (29)b |
Skróty: AUC = pole pod krzywą czasu aktywności czynnika VIII; t1/2 = końcowy okres półtrwania; MRT = średni czas przebywania; CL = klirens; Vss = objętość dystrybucji w stanie równowagi; IR = odzysk przyrostowy.
a Odzysk przyrostowy i aktywność czynnika VIII oceniono 30 minut po podaniu dawki u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej oraz 60 minut po podaniu dawki (pierwsza próbka) u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
b Obliczenia w oparciu o 67 profili.
Średnia aktywność progowa czynnika VIII w osoczu w stanie równowagi podczas leczenia profilaktycznego produktem Esperoct podawanym co 4 dni w dawce 50 j.m/kg u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej wynosi 3.0 j.m./dl (95% CI: 2,6;3,4).
Dane farmaceutyczne - Esperoct 1500 j.m.
Proszek
Sodu chlorek L-histydyna
Sacharoza (E 473)
Polisorbat 80 (E 433) L-metionina
Wapnia chlorek dwuwodny
Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E 524) Kwas solny (do ustalenia pH) (E 507)
Rozpuszczalnik
Sodu chlorek
Woda do wstrzykiwań
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie rozpuszczać w innych roztworach do wstrzykiwań niż dołączony rozpuszczalnik zawierający chlorek sodu, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
Produktu po rekonstytucji nie należy podawać przez jeden cewnik i w jednym pojemniku z innymi produktami leczniczymi.
Przed otwarciem fiolki (przed rekonstytucją)
3 lata jeśli produkt jest przechowywany w lodówce (2 °C – 8 °C). W okresie ważności produkt może być przechowywany:
-
w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 1 rok
lub
-
powyżej temperatury pokojowej (od 30 °C do 40 °C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż
3 miesiące.
Jeśli produkt był przechowywany poza lodówką, nie należy go do niej ponownie wkładać.
Datę rozpoczęcia przechowywania produktu poza lodówką oraz temperaturę przechowywania należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym w przeznaczonym do tego miejscu.
Po rekonstytucji (500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.)
Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez:
-
24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) lub
-
4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C lub
-
1 godzinę w temperaturze od 30 °C do 40 °C, jeśli produkt był przechowywany przed rekonstytucją powyżej temperatury pokojowej (od 30 °C do 40 °C) przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące.
Po rekonstytucji (4000 j.m., 5000 j.m.)
Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez:
-
24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) lub
-
4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C.
Aby zachować czystość mikrobiologiczną, roztwór należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien przekroczyć wartości podanych powyżej, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych.
Roztwór po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce.
Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.
Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Dotyczy 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.
Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C
lub w temperaturze poniżej 40 °C) oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
Dotyczy 4000 j.m., 5000 j.m.
Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C) oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
Każde opakowanie produktu Esperoct zawiera:
-
1 fiolkę ze szkła (typu I) z proszkiem, zamkniętą korkiem z chlorobutylu, zabezpieczoną aluminiową uszczelką oraz kapslem z tworzywa sztucznego,
-
1 jałowy łącznik fiolki służący do rekonstytucji,
-
1 ampułko-strzykawkę zawierającą 4 ml rozpuszczalnika, z blokadą cofania tłoka
(z polipropylenu), gumowym tłokiem (z bromobutylu) i gumową nasadką zabezpieczającą końcówkę ampułko-strzykawki (z bromobutylu),
-
1 trzon tłoka (z polipropylenu).
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Produkt Esperoct należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w rozpuszczalniku znajdującym się w ampułko-strzykawce. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, bez widocznych cząstek stałych. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo czy rozpuszczony produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny. Nie stosować roztworu, jeśli jest mętny lub znajdują się w nim nierozpuszczone cząstki.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ulotka dołączona do
opakowania.
Szybkość wlewu należy dostosować tak, aby zapewnić pacjentowi komfort podawania w czasie około
2 minut.
Potrzebne będą także: zestaw do podawania (igła motylkowa i cewnik), sterylne gaziki nasączone alkoholem, gaziki i plastry. Opakowanie produktu Esperoct nie zawiera tych wyrobów medycznych.
Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki.
Usuwanie produktu
Po wstrzyknięciu należy w bezpieczny sposób usunąć ampułko-strzykawkę z zestawem do wlewu oraz
fiolkę z przymocowanym łącznikiem fiolki.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.