Telzir 700 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Telzir 700 mg
Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru jest wskazany u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat do skojarzonej terapii z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1).
U pacjentów dorosłych, niezbyt intensywnie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi Telzir
w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie był tak skuteczny, jak lopinawir z rytonawirem.
Nie przeprowadzono badań porównawczych obejmujących dzieci i młodzież.
U pacjentów uprzednio intensywnie leczonych stosowanie preparatu Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie zostało dostatecznie przebadane.
W przypadku pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI), wyboru preparatu Telzir należy dokonywać na podstawie indywidualnych testów oporności i historii choroby pacjenta (patrz punkt 5.1).
Telzir musi być podawany wyłącznie z małą dawką rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne amprenawiru i w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi. Przed zastosowaniem preparatu Telzir należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.
Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.
Fosamprenawir jest prolekiem amprenawiru i nie może być stosowany jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi amprenawir.
Każdemu pacjentowi należy zwrócić uwagę na konieczność starannego przestrzegania wszystkich zaleceń dotyczących dawkowania.
Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przekroczenia podanych poniżej, zalecanych dawek leku Telzir z rytonawirem (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Tabletki Telzir podaje się doustnie.
Tabletki Telzir można zażywać z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
Telzir dostępny jest również w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek oraz u pacjentów pediatrycznych (dzieci) o masie ciała mniejszej niż 39 kg (patrz – ChPL dla zawiesiny doustnej Telzir).
Dorośli
Zalecana dawka wynosi 700 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę w skojarzeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.
Dzieci w wieku od 6 lat
Przeznaczoną dla dorosłych dawkę preparatu Telzir w tabletkach, 700 mg 2 razy na dobę
z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, można stosować u dzieci o masie ciała nie mniejszej
niż 39 kg, mogących połknąć tabletki.
Dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 39 kg zaleca się Telzir w postaci zawiesiny doustnej, w celu najbardziej dokładnego dawkowania u dzieci w przeliczeniu na masę ciała (patrz ChPL preparatu Telzir zawiesina doustna).
Dzieci w wieku poniżej 6 lat
Telzir z rytonawirem nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 6 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i odpowiedzi przeciwwirusowej (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)
Farmakokinetyka fosamprenawiru nie została przebadana w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących stosowania w tej grupie pacjentów.
Zaburzenie czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby
Zalecana dawka dla dorosłych z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby
(punktacja Child-Pugh: 5-6) wynosi 700 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru
raz na dobę.
Zalecana dawka dla dorosłych z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby
(punktacja Child-Pugh: 7-9) wynosi 450 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru raz na dobę. Dostosowane dawki nie było oceniane w badaniach klinicznych i wynika z ekstrapolacji danych (patrz punkt 5.2). Pacjenci tacy powinni być leczeni fosamprenawirem w postaci zawiesiny doustnej, ponieważ uzyskanie zalecanej dawki przy użyciu tabletek nie jest możliwe.
Dorośli z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 10-15): należy zachować ostrożność podczas stosowania fosamprenawiru oraz zmniejszyć dawki do 300 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru jeden raz na dobę. Pacjentom tym należy podawać fosamprenawir w postaci zawiesiny doustnej, ponieważ nie można uzyskać zalecanej dawki stosując tabletki.
Ogólnie, nawet mimo takiego dostosowania dawek u dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby, u niektórych pacjentów mogą występować większe lub mniejsze od przewidywanych stężenia
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
fosamprenawiru i (lub) rytonawiru w osoczu, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, z powodu zwiększonej zmienności między pacjentami (patrz: punkt 5.2). Dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie bezpieczeństwa i odpowiedzi wirusologicznej.
Nie jest możliwe przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i u młodzieży
z zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ nie prowadzono żadnych badań w tych grupach wiekowych.
Nadwrażliwość na fosamprenawir, amprenawir lub rytonawir, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Telzir nie może być stosowany jednocześnie z preparatami mającymi wąski indeks terapeutyczny, będącymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), np. z alfuzosyną, amiodaronem, astemizolem, beprydylem, cyzaprydem, dihydroergotaminą, ergotaminą, pimozydem, kwetiapiną, chinidyną, terfenadyną, doustnie podawanym midazolamem (ostrzeżenia dotyczące parenteralnego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5), doustnie podawanym triazolamem, syldenafilem stosowanym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5).
Jednoczesne stosowanie lurazydonu, przeciwpsychotycznego produktu leczniczego, i fosamprenawiru
w skojarzeniu z rytonawirem (FPV/RTV) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie parytaprewiru i fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem (FPV/RTV) jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na parytaprewir oraz brak danych klinicznych oceniających jego skalę (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie preparatu Telzir z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu mogą zwiększać ryzyko miopatii, w tym rozpadu włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.5).
Telzir z rytonawirem nie może być stosowany jednocześnie z preparatami o wąskim indeksie terapeutycznym, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP2D6, np. z flekainidem i propafenonem (patrz punkt 4.5).
Przeciwwskazane jest stosowanie ryfampicyny razem z preparatem Telzir, podawanym jednocześnie
z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Preparatów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) nie można stosować podczas jednoczesnego przyjmowania preparatu Telzir, z powodu ryzyka obniżenia stężenia amprenawiru w surowicy i osłabienia działania klinicznego amprenawiru (patrz punkt 4.5).
Pacjentów należy poinformować, że preparat Telzir, podobnie jak inne leki przeciwretrowirusowe nie leczy zakażenia HIV i mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne, oraz inne powikłania zakażenia HIV.
Fosamprenawir zawiera domieszki sulfonamidów. Potencjalna krzyżowa nadwrażliwość między preparatami w grupie sulfonamidów a fosamprenawirem nie jest znana. W badaniach pilotażowych preparatu Telzir u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem nie było dowodów
na zwiększone ryzyko występowania wysypek u pacjentów z alergią na sulfonamidy w wywiadzie w porównaniu z pacjentami nie mającymi alergii na sulfonamidy. Jednakże Telzir należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na sulfonamidy.
Jednoczesne stosowanie preparatu Telzir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce większej niż 100 mg dwa razy na dobę nie zostało przebadane klinicznie. Stosowanie wyższych dawek
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa tego skojarzenia, dlatego też nie jest ono zalecane. Choroby wątroby
Telzir z rytonawirem należy stosować z ostrożnością i w zmniejszonych dawkach u dorosłych
z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem niepożądanych reakcji ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się
z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego preparatu.
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.
Produkty lecznicze – interakcje
Stosowanie preparatu Telzir jednocześnie z halofantryną i lidokainą (ogólnoustrojowo) nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji. Nie jest zalecane stosowanie preparatu Telzir jednocześnie z inhibitorami PDE5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie preparatu Telzir z małą dawką rytonawiru oraz leków wymienionych powyżej, może znacznie zwiększać ich stężenia, co z kolei może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych związanych z podawaniem inhibitorów PDE5, np. do zmniejszenia ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizmu (patrz punkt 4.5). Należy pamiętać, że jednoczesne podawanie leku Telzir z małą dawką rytonawiru oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o co najmniej 75% podczas jednoczesnego podawania
z preparatem Telzir i rytonawirem. Może być niezbędne dalsze zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).
W przypadku skojarzonego stosowania fosamprenawiru, rytonawiru i doustnych środków antykoncepcyjnych może być zwiększone ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zmian stężenia hormonów w osoczu. Dlatego też u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wówczas stosowanie alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.5).
Brak dostępnych danych dotyczących skojarzonego stosowania fosamprenawiru, rytonawiru oraz estrogenów i (lub) progestagenów podawanych w hormonalnej terapii zastępczej. Skuteczność
i bezpieczeństwo takiej terapii wraz fosamprenawirem i rytonawirem nie zostało określone.
Leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital) należy stosować z ostrożnością. Telzir może być mniej skuteczny z powodu obniżenia stężenia amprenawiru w surowicy krwi pacjentów przyjmujących te produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).
Zaleca się kontrolowanie stężeń terapeutycznych produktów leczniczych z grupy immunosupresantów (cyklosporyna, takrolimus, rapamycyna) podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir (patrz punkt 4.5).
Zaleca się kontrolowanie stężeń terapeutycznych trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (np. dezypraminy, nortryptyliny) podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir (patrz punkt 4.5).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych
z preparatem Telzir ponownie należy zwrócić uwagę na kontrolę wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio) (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Telzir z rytonawirem i flutykazonem, lub innymi glikokortykosteroidami, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania kortykosteroidów,
w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem z lekami przeciwnowotworowymi metabolizowanymi przez CYP3A (takimi jak dazatynib, nilotynib, ibrutynib, winblastyna i ewerolimus) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zwykle związanych ze stosowaniem tych produktów. Należy odnieść się do Charakterystyk Produktu Leczniczego właściwych dla tych leków (patrz punkt 4.5).
Działające bezpośrednio leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C): Podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w skojarzeniu z działającymi bezpośrednio lekami przeciwwirusowymi (ang. Direct-Acting Antivirals, DAA) stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, metabolizowanymi przez CYP3A4 lub będącymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, spodziewana jest zmiana stężenia leków w osoczu, co ma związek z hamowaniem lub indukcją aktywności enzymu CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Wysypki, reakcje skórne
Większość pacjentów z wysypką o niewielkim lub średnim nasileniu może kontynuować przyjmowanie preparatu Telzir. Odpowiednie preparaty przeciwhistaminowe (np. chlorowodorek cetyryzyny) mogą zmniejszać świąd i przyspieszać ustępowanie wysypki. Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, były stwierdzane u mniej niż 1% pacjentów biorących udział w programie badań klinicznych. Podawanie preparatu Telzir należy bezwzględnie przerwać w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki lub gdy z wysypką o umiarkowanym nasileniu występują objawy ogólnoustrojowe lub objawy ze strony błon śluzowych (patrz punkt 4.8).
Pacjenci z hemofilią
Donoszono o nasileniu się krwawień, w tym spontanicznych krwiaków skóry i krwawień dostawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI). U niektórych pacjentów konieczne było podawanie czynnika VIII. U więcej niż połowy stwierdzonych przypadków, leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono leczenie, jeśli uprzednio było ono przerwane. Związek przyczynowy został potwierdzony, chociaż mechanizm działania nie został wyjaśniony. Dlatego też pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia się krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Kiedy fosamprenawir i rytonawir są podawane jednocześnie, może dominować profil metabolicznych interakcji rytonawiru, ponieważ rytonawir jest znacznie silniejszym inhibitorem CYP3A4. Należy zapoznać się z pełną informacją o leku dotyczącą rytonawiru przed zastosowaniem preparatu Telzir z rytonawirem. Rytonawir jest również inhibitorem CYP2A6
i induktuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i transferazę glukuronozylową.
Ponadto, zarówno amprenawir jak i aktywne metabolity fosamprenawiru i rytonawir są metabolizowane głównie w wątrobie z udziałem CYP3A4. Dlatego też leki, które są metabolizowane w ten sam sposób lub modyfikują aktywność CYP3A4, mogą zmieniać farmakokinetykę amprenawiru. Podobnie amprenawir i rytonawir mogą wpływać na farmakokinetykę innych leków, metabolizowanych w tym samym szlaku metabolicznym.
Badania interakcji były wykonywane tylko z udziałem dorosłych.
O ile nie podano inaczej, niżej przedstawione badania przeprowadzono z zastosowaniem zalecanego dawkowania fosamprenawiru z rytonawirem (tj. 700 mg i 100 mg dwa razy na dobę) i interakcje oceniano w warunkach stanu stacjonarnego po podawaniu leków przez okres od 10 do 21 dni.
| Leki wg grupy terapeutycznej | InterakcjaŚrednia geometryczna zmiany(%) | Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego |
| PRODUKTY LECZNICZE PRZECIWRETROWIRUSOWENienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: | ||
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Efawirenz600 mg raz na dobę | Nie zaobserwowano klinicznieznaczących interakcji. | Nie jest konieczna modyfikacja dawki. |
| Newirapina200 mg dwa razy na dobę | Nie zaobserwowano klinicznieznaczących interakcji. | Nie jest konieczna modyfikacja dawki. |
| Etrawiryna(Badanie z udziałem 8 pacjentów) | Amprenawir AUC ↑ 69% Amprenawir Cmin↑77%Amprenawir Cmax↑ 62%Etrawiryna AUC ↔a Etrawiryna Cmin↔a Etrawiryna Cmax↔aa Porównanie oparte na historycznych danych kontrolnych. | Może być konieczne zmniejszenie dawki leku Telzir (stosująć zawiesinę doustną) |
| Nukleozydowe i nukletydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: | ||
| Abakavir Lamiwudyna ZydowudynaBadania przeprowadzonez amprenawiremBrak badań dotyczących interakcji FPV z RTV | Nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji. | Nie jest konieczna modyfikacja dawki. |
| Didanozyna tabletki do żuciaBrak badań dotyczących interakcji. | Nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji. | Nie jest konieczne rozdzielanie ani modyfikacja dawki (patrz leki zobojętniające sok żołądkowy). |
| Didanozyna kapsułki odporne na działanie soku żołądkowegoBrak badań dotyczących interakcji. | Nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji. | Nie jest konieczna modyfikacja dawki. |
| Tenofowir dizoproksyl245 mg raz na dobę | Nie zaobserwowano klinicznieznaczących interakcji. | Nie jest konieczna modyfikacja dawki. |
| Inhibitory proteazy:Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, a ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy. | ||
| Lopinawir z rytonawirem400 mg i 100 mgdwa razy na dobę | Lopinawir: Cmax ↑ 30% Lopinawir: AUC ↑ 37% Lopinawir: Cmin ↑ 52%Amprenawir: Cmax ↓ 58% Amprenawir: AUC ↓ 63% Amprenawir: Cmin ↓ 65%Lopinawir: Cmax ↔* | Skojarzone stosowanie nie jestzalecane. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Lopinawir z rytonawirem533 mg i 133 mg dwa razy na dobę (Telzir 1400 mg dwa razy na dobę) | Lopinawir: AUC ↔*Lopinawir: Cmin ↔** w porównaniu do lopinawir z rytonawirem 400 mg i 100 mg dwa razy na dobęAmprenawir: Cmax ↓ 13%* Amprenawir: AUC ↓ 26%* Amprenawir: Cmin ↓ 42%* w porównaniu z fosamprenawiremz rytonawirem 700 mg i 100 mg dwa razy na dobę(mieszane pobudzeniei hamowanie CYP3A4, pobudzenie glikoproteiny P) | |
| IndynawirSakwinawirBrak badań dotyczących interakcji. | Nie jest możliwe wskazanie zaleceń dotyczących dawkowania. | |
| Atazanawir300 mg raz na dobę | Atazanawir: Cmax ↓ 24%* Atazanawir: AUC ↓ 22%* Atazanawir: Cmin ↔**w porównaniu z atazanawirem z rytonawirem 300 mg i 100 mg raz na dobęAmprenawir: Cmax ↔ Amprenawir: AUC ↔ Amprenawir: Cmin ↔ | Nie jest konieczna modyfikacja dawki. |
| Inhibitory integrazy | ||
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę | Na czczoAmprenawir :Cmax ↓ 14% (-6%; +15%)AUC ↓ 16% (-36%; +8%)Cmin ↓ 19% (-42%; +13%) | Skojarzone stosowanie nie jest zalecane. Znacząco zmniejszone narażenie oraz Cmin, obserwowane zarówno dla amprenawiru, jaki raltegrawiru (szczególnie po posiłku), może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego u pacjentów. |
| Raltegrawir:Cmax ↓ 51% (-75%; -3%)AUC ↓ 55% (-76%;-16%)Cmin ↓ 36% (-57%; -3%) | ||
| Po posiłku | ||
| Amprenawir:Cmax ↓25% (-41%; -4%)AUC ↓ 25% (-42%; -3%)Cmin ↓ 33% (-50%; -10%) | ||
| Raltegrawir:Cmax ↓ 56% (-70%; -34%)AUC ↓ 54% (-66%; -37%)Cmin ↓ 54 % (-74%; -18%) | ||
| Dolutegrawir | Dolutegrawir | Nie zaleca się modyfikacji dawki fosamprenawiru lub dolutegrawiru, na podstawie danych klinicznych dotyczących zależności odpowiedzi od ekspozycji. Należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą obserwację w sytuacji, kiedy takie skojarzenie produktów podawane jest pacjentom z opornością na inhibitory integrazy. |
| 50 mg raz na dobę | Cmax ↓ 24% | |
| AUC ↓ 35% | ||
| Cτ ↓ 49% | ||
| Amprenawir: Cmax ↔ | ||
| Amprenawir: AUC ↔ | ||
| Amprenawir: Cmin ↔ | ||
| Antagoniści receptora CCR-5 | ||
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Marawirok300 mg dwa razy na dobę | Marawirok: AUC12 ↑ 2,49 Marawirok: Cmax ↑ 1,52 Marawirok: C12 ↑ 4,74Amprenawir: AUC12 ↓ 0,65 Amprenawir: Cmax ↓ 0,66 Amprenawir: C12 ↓ 0,64Rytonawir AUC12 ↓ 0,66 Rytonawir Cmax ↓ 0,61 Rytonawir C12 ↔ 0,86 | Skojarzone stosowanie nie jest zalecane. Obserowane znaczące zmniejszenie Cmin amprenawiru może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego u pacjentów. |
| Produkty lecznicze przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C | ||
| SymeprewirDaklataswir | Nie badano.Wyniki badań nad zastosowaniem innych inhibitorów proteazy HIV w skojarzeniu z symeprewirem lub daklataswirem wskazują na prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia symeprewiru i daklataswiru w osoczu po skojarzonym podaniu z fosamprenawirem i rytonawirem, wynikające zhamowania aktywności enzymu CYP3A4. | Skojarzone stosowanie nie jestzalecane. |
| Parytaprewir (w produkcie złożonym zawierającym również rytonawir i ombitaswir i podany w skojarzeniu z dazabuwirem) | Nie badano.Wyniki badań nad zastosowaniem innych inhibitorów proteazy HIV jednocześnie z produktem złożonym parytaprewir/rytonawir/ ombitasawir +/- dazabuwir wskazują na prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia parytaprewiru w osoczu po skojarzonym podaniu fosamprenawiru i rytonawiru z parytaprewirem/rytonawirem/ ombitasawirem +/-dazabuwirem, wynikające z hamowania aktywnościenzymu CYP3A4 i większej dawki rytonawiru. | Skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| LEKI PRZECIWARYTMICZNE | ||
| Amiodaron Beprydyl | Amiodaron: spodziewany ↑Beprydyl: spodziewany ↑ | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Możliwość wystąpienia ciężkich |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Chinidyna Flekainid Propafenon | Chinidyna: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV)Flekainid: spodziewany ↑Propafenon: spodziewany ↑(Hamowanie CYP2D6 przez RTV) | i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca. |
| POCHODNE ERGOTAMINY | ||
| Dihydroergotamina Ergotamina Ergonowina Metyloergonowina | Dihydroergotamina: spodziewany ↑ Ergonowina: spodziewany ↑ Ergotamina: spodziewany ↑ Metyloergonowina: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV) | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Możliwość wystąpienia ciężkichi (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, jak ostre działanie toksyczne ergotaminy, charakteryzujące się skurczem naczyń obwodowych i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek. |
| LEKI DZIAŁAJĄCENA MOTORYKĘ PRZEWODU POKARMOWEGO | ||
| Cyzapryd | Cyzapryd: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV) | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Możliwość wystąpienia ciężkichi (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzeniarytmu serca. |
| LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORAHISTAMINOWEGO H1) | ||
| Astemizol Terfenadyna | Astemizol: spodziewany ↑Terfanadyna: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV) | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Możliwość wystąpienia ciężkichi (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca. |
| LEKI NEUROLEPTYCZNE | ||
| Pimozyd | Pimozyd: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV) | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Możliwość wystąpienia ciężkichi (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzeniarytmu serca. |
| LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE | ||
| Kwetiapina | Ze względu na hamowanie CYP3A przez Telzir, oczekuje się zwiększenia stężenia kwetiapiny. | Jednoczesne podawanie produktu Telzir i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować zwiększenie toksyczności związanej z kwetiapiną. Zwiększone stężenie kwetiapiny wosoczu może prowadzić do śpiączki. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| LurazydonBrak badań dotyczących interakcji leku z FPV z RTV. | Lurazydon: spodziewany ↑(hamowanie CYP3A4) | Jednoczene podawanie fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem i lurazydonu jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji związanych z zastosowaniemlurazydonu (patrz punkt 4.3). |
| ZAKAŻENIALeki przeciwbakteryjne: | ||
| KlarytromycynaBadania przeprowadzonez amprenawiremBrak badań dotyczących interakcji leku z FPV z RTV. | Klarytromycyna: spodziewany umiarkowany ↑(Hamowanie CYP3A4) | Stosować ostrożnie. |
| ErytromycynaBrak badań dotyczących interakcji między lekami. | Erytromycyna: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV) | Stosować ostrożnie. |
| Leki przeciwprątkowe: | ||
| Ryfabutyna150 mg co drugi dzień | Ryfabutyna: Cmax ↓ 14%* Ryfabutyna: AUC(0-48) ↔*25-O-deacetyloryfabutyna: Cmax 6-krotny ↑*25-O-deacetyloryfabutyna: AUC(0-48) 11-krotny ↑**w porównaniu z ryfabutyną 300 mg raz na dobęNarażenie na amprenawir nie zmieniło się w porównaniuz danymi historycznymi.(Mieszane pobudzenie i hamowanie CYP3A4) | Zwiększenie 25-O-deacetyloryfabutyny (aktywny metabolit) może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych dotyczących ryfabutyny, zwłaszcza zapalenia błony naczyniowej.Zalecane jest zmniejszenie o 75% standardowej dawki ryfabutyny (np. do 150 mg co drugi dzień). Może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki. (patrz punkt 4.4). |
| Ryfampicyna600 mg raz na dobę (Amprenawir bez rytonawiru)Brak badań dotyczących interakcji leku z FPV z RTV. | Amprenawir: AUC ↓ 82%Spodziewany znaczący ↓ APV(Pobudzenie CYP3A4 przez ryfampicynę) | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zmniejszenie AUC amprenawiru może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Podczas prób uniknięcia występowania zmniejszonego narażenia, poprzez zwiększenie dawki innych inhibitorów proteazy podawanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała występowanie częstych działańniepożądanych ze strony wątroby. |
| Leki przeciwgrzybicze: | ||
| Ketokonazol | Ketokonazol: Cmax ↑ 25% | Podawanie ketokonazolu lub |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| 200 mg raz na dobę przez 4 dniItrakonazolBrak badań dotyczących interakcji. | Ketokonazol: AUC 2,69-krotny ↑Amprenawir: Cmax ↔ Amprenawir: AUC ↔ Amprenawir: Cmin ↔Itraconazole: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | itrakonazolu w dużych dawkach (>200 mg na dobę) nie jest zalecane. |
| LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY, ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H2I INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ | ||
| Pojedyncza dawka 30 ml zawiesiny zobojętniającej (odpowiednik 3,6 g wodorotlenku glinu i 1,8 g wodorotlenku magnezu)(Telzir 1400 mg pojedyncza dawka)Ranitydyna300 mg pojedyncza dawka(Telzir 1400 mg pojedyncza dawka)Esomeprazol20 mg raz na dobę | Amprenawir: Cmax ↓ 35% Amprenawir: AUC ↓ 18% Amprenawir: Cmin (C12 h) ↔Amprenawir: Cmax ↓ 51% Amprenawir: AUC ↓ 30% Amprenawir: Cmin (C12 h) ↔Amprenawir: Cmax ↔ Amprenawir: AUC ↔ Amprenawir: Cmin (C12 h) ↔(Zwiększenie pH soku żołądkowego) | Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy jednocześnie są podawane środki zobojętniające, inhibitory pompy protonowej lub antagoniści receptora histaminowego H2. |
| LEKI PRZECIWDRGAWKOWE | ||
| Fenytoina300 mg raz na dobę | Fenytoina: Cmax ↓ 20% Fenytoina: AUC ↓ 22% Fenytoina: Cmin ↓ 29%(Umiarkowane pobudzenie CYP3A4 przez FPV i RTV)Amprenawir: Cmax ↔ Amprenawir: AUC ↑ 20% Amprenawir: Cmin ↑ 19% | Zalecane jest monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu i odpowiednie zwiększenie dawek fenytoiny. |
| Fenobarbital KarbamazepinaBrak badań dotyczących interakcji. | Amprenawir: spodziewany ↓(Umiarkowane pobudzenie CYP3A4) | Stosować ostrożnie (patrz punkt 4.4). |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Lidokaina(podawana ogólnoustrojowo)Brak badań dotyczących interakcji. | Lidokaina: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | Jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane. Może powodować ciężkie reakcje niepożądane (patrz punkt 4.4). |
| HalofantrynaBrak badań dotyczących interakcji. | Halofantryna: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | Jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane. Może powodować (ciężkie reakcje niepożądane (patrz punkt 4.4). |
| INHIBITORY PDE5 | ||
| Syldenafil Wardenafil TadalafilBrak badań dotyczących interakcji. | Inhibitory PDE5: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | Jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane. Może powodować zwiększenie stężenia inhibitorów PDE5 i związane z tym reakcje niepożądane, w tym hipotensja, zaburzenia widzenia, priapizm (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla inhibitora PDE5).Należy ostrzec pacjenta o możliwości wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego przyjmowania inhibitorów PDE5 z preparatem Telzir podawanym z rytonawirem(patrz punkt 4.4). Należy pamiętać, że jednoczesne podanie preparatu Telzir z małą dawką rytonawiru oraz syldenafilu stosowanego w leczeniutętniczego nadciśnienia płucnego) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| STEROIDY PODAWANIEWZIEWNIE LUB DONOSOWO | ||
| Propionian flutykazonu50 µg donosowo 4 razy na dobę) przez 7 dni(Rytonawir 100 mg kapsułki dwa razy na dobę przez 7 dni) | Propionian flutykazonu: ↑Stężenia endogennego kortyzolu: ↓ 86 %.Wpływ dużego ogólnego narażenia na flutykazonu na stężenia rytonawiru w osoczu nie jest znany.Bardziej nasilonych działań można oczekiwać, kiedy propionian flutykazonu stosuje się w postaci wziewnej.(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | Jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści leczenia przewyższają ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie kontrolować w czasie leczenia występowanie ich działań miejscowych i ogólnych lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4(np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres czasu (patrz punkt 4.4). |
| ANTAGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO ALFA-1 | ||
| Alfuzosyna | Możliwość zwiększania się stężenia alfuzosyny, co może spowodować zmniejszenieciśnienia tętniczego krwi. | Jednoczesne podanie preparatu TELZIR z rytonawirem oraz alfuzosyny jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3). |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Mechanizm interakcji oparty jest na hamowaniu CYP3A4 przez fosamprenawir z rytonawirem. | ||
| PREPARATY ZIOŁOWE | ||
| Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) | Amprenawir spodziewany ↓(Pobudzenie CYP3A4 przez ziele dziurawca) | Preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca nie należy stosować razem z preparatem Telzir (patrz punkt 4.3). Jeżeli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy oznaczyć stężenie amprenawiru, rytonawirui HIV RNA i wstrzymać podawanie ziela dziurawca. Stężenie amprenawiru i rytonawiru może wzrosnąć po zaprzestaniu podawania ziela dziurawca. Działanie indukujące może utrzymywać się przez okresco najmniej 2 tygodni po zaprzestaniu stosowania ziela dziurawca. |
| INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA | ||
| Lowastatyna SymwastatynaBrak badań dotyczących interakcji. | Lowastatyna: spodziewany ↑Symwastatyna: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zwiększenie stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA może powodować miopatię, w tym rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza).Zaleca się stosowanie prawastatyny i fluwastatyny, ponieważ ich metabolizm nie zależy od CYP3A4 i nie oczekuje się interakcjiz inhibitorami proteazy |
| Atorwastatyna10 mg raz na dobę przez 4 dni | Atorwastatyna: Cmax ↑ 184% Atorvastatin: AUC ↑ 153% Atorvastatin: Cmin ↑ 73%Amprenawir: Cmax ↔ Amprenawir: AUC ↔ Amprenawir: Cmin ↔(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | Należy stosować dawki atorwastatyny nie większe niż 20 mg/dobę i uważnie obserwować, czy nie wystąpią objawy toksyczności atorwastatyny. |
| LEKI IMMUNOSUPRESYJNE | ||
| Cyklosporyna Rapamycyna TakrolimusBrak badań dotyczących interakcji. | Cyklosporyna: spodziewany ↑ Rapamycyna: spodziewany ↑ Takrolimus: spodziewany ↑(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | Częsta kontrola stężeń terapeutycznych leków immunosupresyjnych jest zalecana do czasu osiągnięcia ich stabilizacji (patrz punkt 4.4). |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| BENZODIAZEPINY | ||
| MidazolamBrak badań dotyczących interakcji. | Midazolam: spodziewany ↑ (3-4 krotny w przypadku parenteralnego podawania midazolamu)Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów proteazy należy się spodziewać znacznie większych osoczowych stężeń midazolamu podczas doustnego podawania midazolamu.(Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) | Nie należy podawać Telziruz rytonawirem w skojarzeniuz podawanym doustnie midazolamem (patrz punkt 4.3), podczas gdy należy zachować ostrożność podając Telzir z rytonawirem w skojarzeniuz midazolamem podawanym pozajelitowo.Jeśli Telzir z rytonawirem stosowany jest w skojarzeniu z podawanym pozajelitowo midazolamem, powinno się to odbywać na oddziale intensywnej opieki medycznejlub w podobnych warunkach, gdzie zapewnione jest ścisła obserwacja stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania medycznego w razie zahamowania oddychania i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcejniż jedna dawka midazolamu. |
| TRÓJPIERŚCIENIOWE LEKI PRZECIWDEPRESYJNE | ||
| Dezypramina NortryptylinaBrak badań dotyczących interakcji. | Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: spodziewany ↑(Lekkie hamowanie CYP2D6 przez RTV) | Zalecana jest uważna obserwacja działań terapeutycznychi niepożądanych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (patrz punkt 4.4). |
| OPIOIDY | ||
| Metadon≤200 mg raz na dobę | (R-) metadon: Cmax ↓ 21%(R-) metadon: AUC ↓ 18%(Pobudzenie CYP przez FPV i RTV) | Nie oczekujesię, aby zmniejszenie stężenia (R-) metadonu (aktywnego enancjomeru) było klinicznie znaczące.Jednakże pacjentów należy uważnieobserwować, czy nie wystąpią u nich objawy zespołu odstawienia. |
| DOUSTNE LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE | ||
| WarfarynaInne leki przeciwzakrzepoweBrak badań dotyczących interakcji. | Możliwy ↓ lub ↑ działaniaprzeciwzakrzepowego.[Mieszane pobudzenie i (lub) hamowanie CYP2C9 przez RTV] | Zalecana jest szczególna kontrolawskaźnika INR (patrz punkt 4.4). |
| DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE | ||
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Etynyloestradiol 0,035 mgi noretysteron 0,5 mg raz na dobę | Etynyloestradiol: Cmax ↓ 28% Etynyloestradiol: AUC ↓ 37%Noretysteron: Cmax ↓ 38% Noretysteron: AUC ↓ 34% Noretysteron: Cmin ↓ 26%(Pobudzenie CYP3A4 przez FPV i RTV)Amprenawir: Cmax ↔* Amprenawir: AUC ↔* Amprenawir: Cmin ↔** w porównaniu z danymi historycznymiRytonawir: Cmax ↑ 63%* Rytonawir: AUC ↑ 45%** w porównaniu z danymi historycznymiU niektórych osób wystąpiło klinicznie znamienne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. | U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.4). |
| WYBIÓRCZE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY (SSRIS) | ||
| Paroksetyna20 mg raz na dobę | Paroksetyna: Cmax ↓ 51% Paroksetyna: AUC ↓ 55%Amprenawir: Cmax ↔* Amprenawir: AUC ↔* Amprenawir: Cmin ↔** w porównaniu z danymi historycznymiMechanizm tej interakcji pozostaje nieznany. | Zalecane jest dostosowanie dawki paroksetyny na podstawie klinicznej oceny odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny.Należy monitorować odpowiedź na lek przeciwdepresyjny u pacjentów, otrzymujących ustaloną dawkę paroksetyny, rozpoczynających leczenie preparatem Telziri rytonawirem. |
| LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE METABOLIZOWANE PRZEZCYP3A | ||
| Przykłady leków przeciwnowotworowych: dazatynibnilotynib ibrutynib winblastyna ewerolimusBrak badań dotyczących interakcji leku z FPV z RTV. | dazatynib: spodziewany ↑ nilotynib: spodziewany ↑ ibrutynib: spodziewany ↑ winblastyna: spodziewany ↑ ewerolimus: spodziewany ↑ (hamowanie CYP3A4) | Podczas stosowania leków przeciwnowotworowych metabolizowanych przez CYP3A jednocześnie z fosamprenawirem w skojarzeniu z rytonawirem, zwiększeniu mogą ulec stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu i może zwiększyć się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zwykle związanych z zastosowaniemtych leków. W razie jednoczesnego |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| stosowania z lekami przeciwnowotworowymi metabolizowanymi przez CYP3A, należy odnieść się do właściwych Charakterystyk ProduktuLeczniczego. |
Ciąża
Podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV
u kobiet w ciąży w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, należy co do zasady wziąć pod uwagę dane pochodzące z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3), jak również doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.
Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania fosamprenawiru u kobiet w ciąży jest ograniczone
(mniej niż 300 kobiet w ciąży). Wykazano, że amprenawir przenika przez łożysko u ludzi.
W badaniach na zwierzętach ogólnoustrojowe narażenie osoczowe (AUC) na amprenawir, mniejsze niż ekspozycja terapeutyczna u pacjentów leczonych preparatem Telzir, powodowało występowanie toksyczności w niektórych przypadkach (patrz punkt 5.3). Wobec mniejszego narażenia w badaniach wpływu toksycznego na rozrodczość u zwierząt, potencjalny wpływ toksycznego działania preparatu Telzir nie został w pełni określony.
Preparat Telzir podczas ciąży należy stosować wyłącznie wówczas, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
Pochodne amprenawiru wykryto w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak czy amprenawir jest wydzielany z mlekiem u ludzi. Młode szczury narażone w okresie przed- i pourodzeniowym
na działanie amprenawiru i fosamprenawiru miały objawy toksyczności (patrz punkt 5.3).
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu fosamprenawiru na płodność. U szczurów nie zaobserwowano wpływu fosamprenawiru na płodność i zdolność rozrodczą (patrz punkt 5.3).
Nie wykonano badań oceniających wpływ preparatu Telzir w skojarzeniu z rytonawirem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Profil reakcji niepożądanych preparatu Telzir należy brać pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil działań niepożądanych był podobny w każdym z poszczególnych badań przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów: nieleczonych przeciwretrowirusowo (badania APV3002, ESS100732) i leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (dawkowanie dwa razy na dobę, badanie APV30003).
Jest to oparte na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących od 864 pacjentów
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
narażonych na fosamprenawir z rytonawirem w tych trzech badaniach.
Najczęściej (u >5% dorosłych pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze skojarzonym podawaniem fosamprenawiru z rytonawirem były reakcje ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, ból brzucha, wymioty) i ból głowy. Większość działań niepożądanych związanych ze skojarzonym leczeniem fosamprenawirem z rytonawirem, miało nasilenie lekkie do umiarkowanego, występowały one na początku stosowania leku i rzadko powodowały ograniczenie leczenia. Opisywano także cięższe działania niepożadane, takie jak ciężkie wysypki skórne i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz akapit opisujący wybrane reakcje niepożądane).
Tabelaryczny wykaz działań niepożadanych
Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów narządowych MedDRA
i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często
(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do
<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana.
Kategorie częstości występowania poniższych reakcji są oparte na danych uzyskanych z badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu.
Większość działań niepożądanych wymienionych poniżej notowano podczas trzech dużych badań klinicznych prowadzonych u dorosłych, gdzie zdarzenia niepożądane miały przynajmniej umiarkowane nasilenie (stopień 2. lub wyższy), występowały u przynajmniej 1% pacjentów i były zgłaszane przez badaczy biorących udział w badaniach klinicznych produktów leczniczych jako związane z badanymi lekami.
| Układ narządów | Działania niepożądane | Częstość |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bóle i zawroty głowy, parestezje w obrębie jamy ustnej | Często |
| Zaburzenia żołądka-jelit | BiegunkaLuźne stolce, nudności, wymioty, bóle brzucha | Bardzo częstoCzęsto |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Zespół Stevensa-Johnsona Obrzęk naczynioruchowyWysypka (patrz tekst poniżej “wysypka, reakcje skórne”) | Rzadko Niezbyt często Często |
| Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania | Zmęczenie | Często |
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi | Bardzo często |
| Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi | Często | |
| Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej | Często | |
| Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej | Często | |
| Zwiększenie aktywności lipazy | Często |
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka, reakcje skórne: rumieniowe lub plamkowo-grudkowe wykwity skórne, ze świądem lub bez, mogą wystąpić podczas leczenia. Wysypka zwykle ustępuje samoistnie bez konieczności przerwania leczenia fosamprenawirem z rytonawirem.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Przypadki ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, były
stwierdzane rzadko. Podawanie fosamprenawiru z rytonawirem należy bezwzględnie przerwać
w przypadku, gdy oprócz wysypki skórnej występują objawy ogólnoustrojowe, uogólniona reakcja alergiczna lub objawy ze strony błon śluzowych (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia parametrów biochemicznych: zaburzenia parametrów biochemicznych (stopień 3. lub 4.) potencjalnie związane z leczeniem fosamprenawirem z rytonawirem, stwierdzane u co najmniej 1% dorosłych pacjentów, obejmowały: zwiększenie aktywności AlAT (często), AspAT (często), lipazy w surowicy (często) i trójglicerydów (często).
Parametry metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych: podczas stosowania inhibitorów proteazy stwierdzano zwiększenie aktywności CPK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i rzadko rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), bardziej typowo związane ze stosowaniem analogów nukleozydów.
Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości: odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4).
Dzieci, inne populacje
Dzieci i młodzież. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży oparty jest na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, zebranych z dwóch badań (dane z tygodnia 24. badania APV29005 i dane z tygodnia 168. badania APV20003 [dane końcowe]), w których 158 osób w wieku od 2 do 18 lat, zakażonych HIV-1, otrzymywało fosamprenawir z rytonawirem wraz z terapią nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (dodatkowe informacje na temat schematu dawkowania stosowanego w każdej grupie wiekowej - patrz punkt 5.1). Na działanie leku, dłużej niż przez 48 tygodni, narażonych było 79% pacjentów.
Ogólny profil bezpieczeństwa u tych 158 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży objętych badaniem podobny był do profilu zaobserwowanego w populacji dorosłych. U dzieci i młodzieży wymioty występowały częściej. Działania niepożądane związane z lekiem występowały częściej w badaniu APV20003 (57%), w którym pacjentom podawano fosamprenawir z rytonawirem raz na dobę, niż w badaniu APV29005 (33%), w którym pacjentom podawano fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę.
Nie wykryto nowych zagadnień związanych z bezpieczeństwem na podstawie analiz danych
z 48 tygodni z badań APV29005 lub APV20002, w których 54 pacjentów w wieku od 4 tygodni do 2 lat otrzymywało fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę i jednocześnie leczenie
nukleozydowym inhibitorem odwrotnej trankryptazy, a 5 pacjentów otrzymywało jedynie pojedyncze dawki fosamprenawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru.
Pacjenci z hemofilią. Zgłaszano częstsze występowanie samoistnych krwawień u pacjentów
z hemofilią, otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie jest znana odtrutka na Telzir. Nie wiadomo, czy amprenawir może być usunięty z organizmu
za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy. W przypadku przedawkowania leku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe.
Właściwości farmakologiczne - Telzir 700 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; inhibitory proteazy; kod ATC: J05AE07
Mechanizm działania
Przeciwwirusowe działanie fosamprenawiru obserwowane in vitro jest wywoływane obecnością śladowych ilości amprenawiru. Amprenawir jest kompetycyjnym inhibitorem proteazy HIV-1. Amprenawir łączy się z centrum aktywnym proteazy HIV-1 i w ten sposób zapobiega powstawaniu prekursorów wirusowej poliproteiny gag i gag-pol, w wyniku czego powstają niedojrzałe, niezakaźne cząstki wirusa.
Podawanie fosamprenawiru w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę wpływa na stężenia amprenawiru w osoczu (dane z badania APV30003 u pacjentów leczonych lekami przeciwretrowirusowymi), powodując, że stosunek median, skorygowanych w odniesieniu do białek, stężeń Cmin/IC50 i Cmin/IC95 wynosi odpowiednio 21,7 (zakres 1,19-240) i 3,21 (zakres 0,26-30,0).
Działanie przeciwwirusowe in vitro
Przeciwwirusowe działanie amprenawiru in vitro było badane w stosunku do HIV-1 IIIB w liniach komórek limfoblastycznych (MT-4, CEM-CCRF, H9) zarówno w stanie ostrego, jak i przewlekłego zakażenia i na limfocytach krwi obwodowej. Stężenie amprenawiru hamujące w 50% (IC50) wzrost miana wirusa wynosi od 0,012 do 0,08 μM w liniach komórek ostro zakażonych i 0,41 μM w liniach komórek przewlekle zakażonych (1 μM=0,50 μg/ml). Nie ustalono zależności między działaniem amprenawiru przeciw HIV-1 in vitro, a hamowaniem replikacji wirusa HIV-1 u ludzi.
Oporność
In vivo
-
Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami proteazy (PI) lub u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej (ART)
Różne schematy były oceniane w trakcie programu badań nad amprenawirem lub fosamprenawirem
z jednoczesnym zastosowaniem i bez zastosowania rytonawiru. Analiza próbek z niepowodzeń wirusologicznych podczas stosowania różnych schematów określiła cztery główne szlaki powstawania oporności: V32I + I47V, I50V, I54L/M i I84V. Dodatkowymi zaobserwowanymi mutacjami, które mogą wpływać na oporność, były: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E,
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
I62V, L63P, V77I, I85V i I93L.
Gdy dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej, byli leczeni obecnie zarejestrowanymi dawkami fosamprenawiru z rytonawirem, tak jak w innych schematach leczenia inhibitorem proteazy (PI) wzmocnionym rytonawirem opisywane mutacje stwierdzano niezbyt często. U szesnastu spośród 434 pacjentów wcześniej nie-leczonych ART, otrzymujących dwa razy na dobę fosamprenawir w dawce 700 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, w badaniu ESS100732 stwierdzono w 48. tygodniu niepowodzenie wirusologiczne; wyizolowano od nich i poddano analizie genotypowej 14 szczepów wirusa. W trzech spośród 14 izolatów występowały mutacje oporności proteazy. Jedną mutację oporności stwierdzono w każdym z tych 3 izolatów: odpowiednio K20K/R, I54I/L i I93I/L.
Spośród 81 pacjentów (dzieci i młodzieży) wcześniej nieleczonych PI, którzy otrzymywali fosamprenawir z rytonawirem, u 15 pacjentów wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne zgodne z kryteriami badania w okresie do 48 tygodni badania APV29005 i do 108 tygodni badania APV20003.
Pojawiające się w trakcie leczenia mutacje proteazy, główne lub związane z APV, obserwowano w przypadku wirusa izolowanego od 2 pacjentów. Wzorce oporności były podobne do obserwowanych u dorosłych.
-
Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorami proteazy (PI) Amprenawir
W badaniach u dorosłych pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy (PI): PRO30017 (amprenawir w dawce 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w badaniach A i B z odpowiednio 80 i 37 pacjentami) następujące mutacje wystąpiły u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M.
Fosamprenawir
W badaniach dorosłych pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami proteazy (PI): APV30003 i jego kontynuacji APV30005 (fosamprenawir w dawce 700 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę; n=107, fosamprenawir w dawce 1400 mg z rytonawirem w dawce 200 mg jeden raz na dobę; n=105) następujące mutacje wystąpiły u pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w ciągu 96 tygodni: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V i L90M.
W badaniach u dzieci i młodzieży APV20003 i APV29005, u 77 pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami proteazy (PI) zastosowano fosamprenawir z rytonawirem i u 43 pacjentów stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne zgodnie z kryteriami badania w okresie do 48 tygodni badania APV29005 i do 108 tygodni badania APV20003. Pojawiające się w trakcie leczenia mutacje proteazy, główne lub związane z APV, obserwowano w przypadku wirusa izolowanego od 1 pacjenta w badaniu APV29005 i 6 pacjentów w badaniu APV20003. Profile mutacji były podobne do tych opisywanych
u dorosłych pacjentów, leczonych wcześniej inhibitorami protezy (PI), u których zastosowano fosamprenawir z rytonawirem.
Działanie przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej i fenotypowej
Badanie oporności genotypowej
Systemy interpretacji genotypowej mogą być używane w celu oszacowania aktywności amprenawiru z rytonawirem lub fosamprenawiru z rytonawirem u osób z wyizolowanymi wirusami opornymi na PI. Aktualny (lipiec 2006) ANRS AC-11 algorytm dla fosamprenawiru z rytonawirem definiuje oporność jako obecność mutacji V32I+I47A/V, lub I50V, albo co najmniej czterech mutacji spośród: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V i L90M i jest związany ze zwiększoną opornością fenotypową na fosamprenawir z rytonawirem, jak również ze zmniejszonym prawdopodobieństwem odpowiedzi wirusologicznej (oporność). Podsumowania dotyczące znaczenia
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę uzyskiwania dodatkowych danych i zaleca się zawsze wykorzystywać współczesne systemy interpretacyjne w celu analizowania wyników badań oporności.
Fenotypowe testy oporności.
Klinicznie zwalidowane systemy interpretacji danych fenotypowych mogą być używane w połączeniu z danymi genotypowymi w celu oszacowania aktywności amprenawiru z rytonawirem
lub fosamprenawiru z rytonawirem u pacjentów z wyizolowanymi wirusami opornymi na inhibitory proteazy (PI). Firmy produkujące diagnostyczne testy oporności określiły dla fosamprenawiru
z rytonawirem granice wartości (ang. clinical phenotypic cut-offs), które mogą być używane do interpretacji wyników badania oporności.
Doświadczenie kliniczne
Doświadczenie kliniczne z fosamprenawirem wzmacnianym rytonawirem jest oparte głównie
na dwóch badaniach otwartych. Pierwsze u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo (badanie ESS100732) i jedno u pacjentów leczonych uprzednio przeciwretrowirusowo
(badanie APV30003). W obu tych badaniach porównywano stosowanie fosamprenawiru podawanego z rytonawirem z lopinawirem podawanym z rytonawirem.
Dorośli pacjenci nieleczeni przeciwretrowirusowo
W randomizowanym, otwartym badaniu (ESS100732-KLEAN) u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, fosamprenawir (700 mg) podawany w schemacie jednocześnie z małą dawką rytonawiru (100 mg) dwa razy na dobę oraz z abakawirem i lamiwudyną (600 mg/300 mg) w jednej, złożonej tabletce podawanej jeden raz na dobę, wykazał w okresie 48 tygodni podobną skuteczność do lopinawiru z rytonawirem (400 mg/100 mg) podawanych dwa razy na dobę wraz z abakawirem i lamiwudyną (600 mg/300 mg jeden raz na dobę).
Fosamprenawir podawany z rytonawirem nie okazał się gorszy od lopinawiru z rytonawirem biorąc pod uwagę odsetek pacjentów uzyskujących poziom RNA HIV-1 w osoczu <400 kopii/ml
w 48. tygodniu (pierwszorzędowy punkt końcowy). W analizie czasu do utraty odpowiedzi wirusologicznej (ang. Time to loss of virological response - TLOVR) dla populacji ITT(E) odsetek pacjentów osiągających <400 kopii/ml wynosił 73% (315/434) w grupie fosamprenawiru
z rytonawirem w porównaniu z 71% (317/444) wśród pacjentów otrzymujących lopinawir
z rytonawirem, z 95% przedziałem ufności różnicy [-4,84%; 7,05%]. Skuteczność w podgrupach jest opisana w poniższej tabeli.
Tabela 1. Skuteczność w 48. tygodniu w badaniu ESS100732 (pacjenci wcześniej nieleczeni - ART naïve)
FPV/RTV 700 mg/100 mg 2 × na dobę (n= 434) LPV/RTV 400 mg/100 mg 2 × na dobę (n=444) Populacja ITT-E analiza TLOVR Odsetek z HIV-1 RNA <400 kopii/ml Wszyscy pacjenci 72,5% 71,4% Początkowe miano HIV-1 RNA<100 000 kopii/ml 69,5% (n=197) 69,4% (n=209) Początkowe miano HIV-1 RNA≥100 000 kopii/ml 75,1% (n=237) 73,2% (n=235) Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml Wszyscy pacjenci 66% 65% Początkowe miano HIV-1 RNA<100 000 kopii/ml 67% (n=197) 64% (n=209) Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Początkowe miano HIV-1 RNA≥100 000 kopii/ml 65% (n=237) 66% (n=235) Mediana zmian liczby komórek CD4 w stosunku do wartościpoczątkowych (komórek/µl) Analiza obserwowanych ITT-E 176 (n=323) 191 (n=336) Po zakończeniu 48-tygodniowego okresu leczenia pacjenci z ośrodków w Europie i w Kanadzie mogli uczestniczyć w przedłużonym badaniu do 144. tygodnia, z zachowaniem sposobu leczenia stosownie do oryginalnej randomizacji. Tylko 22% początkowej populacji w badaniu KLEAN zostało zakwalifikowanych do przedłużonego badania.
Skuteczność jest opisana w poniższej tabeli.
Tabela 2. Skuteczność w 96. i 144. tygodniu w przedłużeniu badania ESS100732
(pacjenci wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo)
FPV/RTV 700 mg/100 mg 2 × na dobę (n=105) LPV/RTV 400 mg/100 mg 2 × na dobę (n=91) Populacja ITT (Ext)analiza TLOVR Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <400 kopii/ml Tydzień 96. 93% 87% Tydzień 144. 83% 70% Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <50 kopii/ml Tydzień 96. 85% 75% Tydzień 144. 73% 60% ITT (Ext)Analiza danych obserwowanych Średnia zmiana liczby komórek CD4 od wartości początkowych (komórek/µl) Tydzień 96. 292 (n=100) 286 (n=84) Tydzień 144. 300 (n=87) 335 (n=66) Dorośli pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo
W otwartym badaniu randomizowanym (APV30003) u pacjentów uprzednio leczonych nieskutecznie
inhibitorami proteazy (otrzymujących najwyżej dwa IP) stosowanie w skojarzeniu fosamprenawiru z rytonawirem (700/100 mg dwa razy na dobę lub 1400/200 mg raz na dobę) nie wykazało mniejszej skuteczności niż stosowanie lopinawiru z rytonawirem w zakresie zahamowania wirusa, mierzonego średnim polem pod krzywą minus wartości początkowe (AAUCMB) HIV-1 RNA w osoczu
po 48 tygodniach terapii. Wyniki były korzystniejsze w grupie leczonej lopinawirem z rytonawirem, jak pokazano poniżej.
U wszystkich pacjentów z tego badania nieskuteczne było uprzednio stosowane leczenie inhibitorami proteazy (określone jako RNA HIV-1 w osoczu, które nigdy nie uległo obniżeniu poniżej
1000 kopii/ml w czasie co najmniej 12 kolejnych tygodni leczenia lub następował nawrót wiremii
≥ 1000 kopii/ml po początkowym zahamowaniu RNA HIV-1). Jednakże przed zakwalifikowaniem do badania tylko u 65% pacjentów stosowano schemat leczenia oparty na PI.
Populacja zakwalifikowana do badania składała się głównie z pacjentów niezbyt intensywnie leczonych przeciwretrowirusowo. Średni okres uprzedniej ekspozycji na NRTI wynosił 257 tygodni u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę (79% otrzymywało uprzednio ≥ 3 NRTI) i 210 tygodni u pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem
(64% otrzymywało uprzednio ≥ 3 NRTI). Średni okres uprzedniej ekspozycji na inhibitory proteazy wynosił 149 tygodni u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę (49% otrzymywało uprzednio ≥ 2 IP) i 130 tygodni u pacjentów otrzymujących lopinawir
z rytonawirem (40% otrzymywało uprzednio ≥ 2 IP).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Średnie AAUCMBs (log10 kopii/ml) w populacji ITT (E) (analiza obserwacyjna) w 48. tygodniu leczenia (główny punkt końcowy) i inne mierniki skuteczności w podziale na podgrupy przedstawiono w tabeli poniżej:
Tabela 3. Skuteczność w 48 tygodniu w APV30003, populacja ITT(E)
(pacjenci wcześniej leczeni ART)
FPV/RTV 2 × nadobę(N=107) LPV/RTV 2 × na dobę (N=103) AAUCMB Analiza danych obserwowanych Średnia (n) Średnia (n) Wszyscy pacjenci -1,53 (105) -1,76 (103) 1000–10 000 kopii/ml -1,53 (41) -1,43 (43) >10 000–100 000 kopii/ml -1,59 (45) -1,81 (46) >100 000 kopii/ml -1,38 (19) -2,61 (14) FPV/RTV 2 × na dobę vs LPV/RTV 2 × nadobę AAUCMB średnia różnica (97,5% CI) Wszyscy pacjenci 0,244 (-0,047, 0,536) 1000–10 000 kopii/ml -0,104 (-0,550, 0,342) >10 000–100 000 kopii/ml 0,216 (-0,213, 0,664) >100 000 kopii/ml 1,232 (0,512, 1,952) AAUCMB analiza danych obserwowanych Średnia (n) Średnia (n) Wszyscy pacjenci -1,53 (105) -1,76 (103) Liczba CD4 <50 -1,28 (7) -2,45 (8) ≥50 -1,55 (98) -1,70 (95) <200 -1,68 (32) -2,07 (38) ≥200 -1,46 (73) -1,58 (65) GSS na OBT1 0 -1,42 (8) -1,91 (4) 1 -1,30 (35) -1,59 (23) ≥2 -1,68 (62) -1,80 (76) Wszyscy pacjenci, analiza RD=F 2 n (%) n (%) Pacjenci (%) z HIV-1 RNA w osoczu<50 kopii/ml 49 (46%) 52 (50%) Pacjenci (%) z HIV-1 RNA w osoczu<400 kopii/ml 62 (58%) 63 (61%) Pacjenci ze zmianą w HIV-1 RNA w osoczu>1 log10 od wartości początkowych 62 (58%) 71 (69%) Zmiana w komórkach CD4 od wartościpoczątkowych (komórek/µl) Mediana (n) Mediana (n) Wszyscy pacjenci 81 (79) 91 (85) Przypisy: 1GSS na OBT: wynik oceny wrażliwości genotypowej na optymalne leczenie podstawowe GSS był uzyskany z zastosowaniem wytycznych ANRS 2007. 2RD=F: analiza typu “nawrót lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie”, która jest równoważna TLOVR. FPV/RTV 2 × na dobę – fosamprenawir z rytonawirem 2 × na dobę, LPV/RTV 2 × na dobę – lopinawir z rytonawirem 2 × na dobę.
Tabela 4: Badanie AAUCMB w 48. tygodniu według wyniku oceny wrażliwości genotypowej
na zoptymalizowaną terapię podstawową i początkowej oporności na FPV/RTV
Badanie AAUCMB w 48. tygodniu (n) GSS na OBT Wszyscy pacjenci Wrażliwi na FPV/RTV<4 mutacji z wyniku Oporni na FPV/RTV≥4 mutacji z wyniku 0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4) 1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6) Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
≥2 -1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6) Wszyscy pacjenci -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16) Jak przedstawiono w powyższej tabeli – wirusy tylko 16 pacjentów wykazywały początkowo oporność na FPV/RTV według punktacji ANRS. Należy ostrożnie interpretować dane dotyczące tak małej grupy, w dalszej kolejności analizowane według podgrup GSS.
Brak wystarczających danych, aby zalecać fosamprenawir z rytonawirem u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych.
Dzieci i młodzież w wieku powyżej 6 lat
Fosamprenawir w postaci tabletek i zawiesiny doustnej z rytonawirem, w skojarzeniu z NRTI, poddane zostały ocenie u dzieci i młodzieży, które przyjmowały wcześniej inhibitory protezy i które ich wcześniej nie przyjmowały. Opis korzyści w tej grupie wiekowej pochodzi głównie z badania APV29005.
APV29005 jest otwartym, 48-tygodniowym badaniem dokonującym oceny profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa stosowania i aktywności przeciwwirusowej fosamprenawiru z rytonawirem podawanych dwa razy na dobę pacjentom zakażonym HIV 1, w wieku od 2 do 18 lat, którzy przyjmowali wcześniej inhibitory protezy i którzy ich wcześniej nie przyjmowali. Wyniki zebrane w trakcie 48 tygodni tej terapii przedstawione są poniżej.
Do badania APV29005 zostało włączonych 30 pacjentów w wieku od lat 6 do 11 (z których większość leczona była fosamprenawirem z rytonawirem w dawce 18/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę, lub według schematu przyjmowania tabletek, zalecanego dla dorosłych) oraz 40 pacjentów w wieku od 12 do
18 lat (z których większość była leczona schematem dawkowania przeznaczonym dla dorosłych).
Tabela 5. Charakterystyka początkowa i wyniki oceny skuteczności w 48. tygodniu w badaniu
APV29005 w populacji ITT(E)
Pacjenci w wieku 6 do 11 latN=30 Pacjenci w wieku 12 do 18 latN=40 Wartości początkowe Status ART/PI, n (%) Pacjenci, u których nie stosowano wcześniejART 2 (7) 14 (35) Pacjenci, u których stosowano wcześniej ART, a nie stosowano inhibitorów proteazy 8 (27) 12 (30) Pacjenci, u których stosowano wcześniej inhibitory proteazy 20 (67) 14 (35) Mediana wcześniejszego trwania ART (tygodnie) NRTI 386 409 PI 253 209 Mediana HIV-1 RNA log10 kopii/ml w osoczu 4,6 (n=29) 4,7 >100 000 kopii/ml, n (%) 9 (31) 13 (33) Mediana liczby komórek CD4/μl 470 250 Liczba CD4 < 350 komórek/μl, n (%) 10 (33) 27 (68) Skuteczność Pacjenci z HIV-1 RNA w osoczu<400 kopii/ml, analiza stanu chwilowego („migawkowa”) 16 (53%) 25 (63%) Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Mediana zmiany liczby komórek CD4 (komórek/μl) w stosunku do wartości początkowych, analiza danychzaobserwowanych 210 (n=21) 140 (n=35) Te dane były z kolei wzmocnione przez wspierające badanie APV2003; jakkolwiek stosowano schematy dawkowania różne od używanych w badaniu APV29005.
Po podaniu doustnym, fosamprenawir jest szybko i prawie całkowicie hydrolizowany do amprenawiru i nieorganicznego fosforanu przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Przemiana fosamprenawiru
do amprenawiru odbywa się głównie w nabłonku przewodu pokarmowego.
Właściwości farmakokinetyczne amprenawiru po podaniu jednoczesnym preparatu Telzir
z rytonawirem zostały ocenione u pacjentów zdrowych i u zakażonych HIV; nie stwierdzono istotnych różnic między obu grupami.
Obie postacie preparatu Telzir - tabletki i zawiesina, podawane na czczo, zapewniają równoważne wartości osoczowe AUC0-∞ amprenawiru, natomiast Telzir w postaci zawiesiny zapewnia o 14% wyższe Cmax w porównaniu do postaci w tabletkach.
Wchłanianie
Po podaniu pojedynczej dawki fosamprenawiru, maksymalne stężenie amprenawiru w osoczu występuje około 2 godziny po podaniu. Wartość AUC fosamprenawiru wynosi zwykle mniej niż 1% wartości obserwowanej po podaniu amprenawiru. Bezwzględna biodostępność fosamprenawiru
nie została u ludzi określona.
Po doustnym podaniu wielokrotnych równoważnych dawek fosamprenawiru i amprenawiru, obserwowano podobne wartości AUC; jednakże dla fosamprenawiru wartości Cmax były około 30% niższe, a wartości Cmin były około 28% wyższe.
Jednoczesne stosowanie rytonawiru z fosamprenawirem zwiększa AUC amprenawiru około dwukrotnie i Cτ,ss w osoczu około 4- do 6-krotnie w porównaniu do podawania samego fosamprenawiru.
Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek fosamprenawiru 700 mg z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, amprenawir był szybko wchłaniany ze średnią geometryczną (95% CI) stężenia w osoczu
w stanie stacjonarnym (Cmax) wynoszącego 6,08 (5,38 - 6,86) µg/ml, występującą około 1,5 (0,75-5,0) godziny po podaniu (tmax). Stężenie minimalne amprenawiru w stanie stacjonarnym (Cmin) wynosiło około 2,12 (1,77-2,54) µg/ml, a AUCo-tau wynosiło 39,6 (34,5-45,3) h·µg/ml.
Podawanie fosamprenawiru w postaci tabletek po spożyciu posiłku (standaryzowany posiłek wysokotłuszczowy: 967 kcal, 67 gramów tłuszczu, 33 gramy białka, 58 gramów węglowodanów) nie zmienia parametrów farmakokinetycznych amprenawiru w osoczu (Cmax, tmax lub AUC0-∞)
w porównaniu z podawaniem tej postaci na czczo. Telzir w postaci tabletek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Jednoczesne podawanie amprenawiru z sokiem grejpfrutowym nie wiązało się z istotnymi klinicznie zmianami parametrów farmakokinetyki amprenawiru w osoczu.
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji amprenawiru po podaniu preparatu Telzir wynosi około 430 l
(6 l/kg w przeliczeniu na 70 kg masy ciała), co sugeruje, że duży udział w objętości dystrybucji
ma swobodne przenikanie amprenawiru do tkanek otaczających układ krwionośny. Te wartości
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
zmniejszają się o około 40% podczas podawania preparatu Telzir razem z rytonawirem, głównie
z powodu wzrostu biodostępności amprenawiru.
W badaniach in vitro wiązanie amprenawiru z białkami wynosi w przybliżeniu 90%. Jest on związany z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG) i albuminą, ale ma większe powinowactwo do AAG. Stężenie AAG ulega obniżeniu podczas leczenia przeciwretrowirusowego. Te zmiany powodują obniżenie stężenia całkowitego substancji czynnych w osoczu, jednakże zawartość niezwiązanego amprenawiru, który jest cząstką aktywną, wydaje się nie zmieniać.
Przenikanie amprenawiru do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) u ludzi jest nieznaczne. Amprenawir wydaje się przenikać do nasienia. Rzeczywiste stężenie w nasieniu jest niższe, niż stężenie amprenawiru w osoczu.
Biotransformacja
Fosamprenawir po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie hydrolizowany do amprenawiru i nieorganicznych fosforanów, po wchłonięciu przez nabłonek przewodu pokarmowego. Amprenawir jest głównie metabolizowany w wątrobie i mniej niż w 1% wydalany w postaci niezmienionej
z moczem. Główna droga metabolizmu odbywa się z udziałem enzymu cytochromu P4503A4. Metabolizm amprenawiru jest hamowany przez rytonawir poprzez hamowanie CYP3A4, w wyniku czego następuje zwiększenie stężenia amprenawiru w osoczu. Dodatkowo amprenawir jest także inhibitorem enzymu CYP 3A4, chociaż w mniejszym stopniu, niż rytonawir. Dlatego też leki, które są induktorami, inhibitorami i substratami CYP3A4 należy stosować z dużą ostrożnością podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir i rytonawirem (patrz punkt 4.3 i 4.5).
Wydalanie
Po podaniu preparatu Telzir okres półtrwania amprenawiru wynosi 7,7 godziny. Podczas jednoczesnego podawania preparatu Telzir z rytonawirem okres półtrwania amprenawiru wzrasta do 15-23 godzin. Główna droga eliminacji amprenawiru prowadzi przez metabolizm wątrobowy i mniej niż 1% jest wydalany w postaci nie zmienionej z moczem i amprenawiru nie wykrywa się
w kale. Po podaniu doustnym amprenawiru metabolity pochodzące z około 14% dawki wykrywa się
w moczu i około 75% w kale. Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
W badaniu klinicznym oceniającym właściwości farmakokinetyczne fosamprenawiru u dzieci i młodzieży, osiem osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało standardową dla dorosłych dawkę fosamprenawiru w postaci tabletek, wynoszącą 700 mg dwa razy na dobę (z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę). W porównaniu do historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru, u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat zaobserwowano o 20 % niższe poziomy APV AUC(0-24), o 23 % niższe Cmax, i o 20 % niższe wartości Cmin w osoczu. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat (n=9) otrzymujących dwa razy na dobę dawki 18 mg/kg mc. fosamprenawiru i 3 mg/kg mc. rytonawiru zaobserwowano o 26% wyższą wartość AUC(0-24) i podobne wartości Cmax i Cmin w porównaniu do historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.
APV20002 to 48-tygodniowe, otwarte badanie Fazy II, poddające ocenie właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność przeciwwirusową fosamprenawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru u dzieci w wieku od 4 tygodni do <2 lat. W porównaniu do
historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru, w podgrupie pięciorga dzieci w wieku od 6 do <24 miesięcy otrzymujących dwa razy na dobę dawki 45 mg/kg mc. fosamprenawiru i 7 mg/kg mc. rytonawiru wykazano, że pomimo ok. 5-krotnego zwiększenia dawek fosamprenawiru i rytonawiru w mg/kg mc., wartość AUC(0-τ) amprenawiru w osoczu była o ok. 48% mniejsza, Cmax o 26% mniejsze, a wartość Cτ o 29% mniejsza
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
u tych dzieci. Niemożliwe jest podanie zaleceń dotyczących dawkowania u bardzo małych dzieci (poniżej 2 lat) i nie zaleca się podawania produktu Telzir z rytonawirem w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Właściwości farmakokinetyczne fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem nie były badane
u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenie czynności nerek
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek nie zostali poddani specjalistycznym badaniom. Mniej niż 1% dawki terapeutycznej amprenawiru jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy rytonawiru jest również nieznaczny, dlatego też wpływ zaburzenia czynności nerek
na wydalanie amprenawiru i rytonawiru powinien być minimalny. Zaburzenie czynności wątroby
Fosamprenawir u ludzi jest przekształcany do amprenawiru. Główna droga eliminacji amprenawiru
i rytonawiru odbywa się z udziałem metabolizmu wątrobowego.
Farmakokinetyka amprenawiru w osoczu była oceniana w 14-dniowym badaniu powtarzanych dawek u dorosłych zakażonych HIV-1 z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem w porównaniu do odpowiadających im pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 5-6) dawkowanie fosamprenawiru 700 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę zapewniało nieco większe Cmax amprenawiru w osoczu (17%), nieco większe
AUC(0-12) amprenawiru w osoczu (22%), podobne wartości C12 całkowitego amprenawiru w osoczu
i o około 117% większe wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu
z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 7-9), zmniejszona dawka fosamprenawiru do 450 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę powodowały uzyskanie podobnych Cmax i AUC(0-12) amprenawiru w osoczu, ale o około 35% mniejsze wartości całkowitego C12 amprenawiru w osoczu i o około 88% większe wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu
z wartościami uzyskanymi u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru. Przewidywane poziomy ekspozycji opierają się na wynikach ekstrapolacji danych uzyskanych po podaniu osobom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby fosamprenawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę.
U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 10-13) zmniejszona dawka fosamprenawiru do 300 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę powodowały mniejsze o 19% wartości Cmax amprenawiru
w osoczu, o 23% mniejsze wartości AUC(0-12) i o 38% mniejsze wartości C12, ale podobne wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu z wartościami uzyskanymi u pacjentów
z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki fosamprenawiru 700 mg z rytonawirem 100 mg. Pomimo zmniejszenia częstości dawkowania rytonawiru, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby występowały o 64% większe wartości Cmax rytonawiru,
o 40% większe wartości AUC(0-24) rytonawiru i o 38% większe wartości C12 rytonawiru niż uzyskane
u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.
Fosamprenawir z rytonawirem był w zasadzie dobrze tolerowany przez pacjentów z lekkim,
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, a te sposoby leczenia miały podobny profil działań niepożądanych i wyników laboratoryjnych do wcześniej uzyskanych w badaniach pacjentów zakażonych HIV-1 z prawidłową czynnością wątroby.
Ciąża
Farmakokinetyka amprenawiru (APV) była badana u kobiet w ciąży otrzymujących FPV/RTV 700/100 mg dwa razy na dobę w drugim trymestrze (n=6) lub trzecim trymestrze (n=9) oraz po porodzie. Ekspozycja na APV była o 25-35% mniejsza w czasie ciąży. Wartości średniej geometrycznej (95% CI) i Ctau dla APV wynosiły odpowiednio 1,31 (0,97; 1,77), 1,34 (0,95; 1,89) i 2,03 (1,46; 2,83) µg/ml w drugim trymestrze, trzecim trymestrze i w okresie po porodzie, i mieściły się w zakresie wartości występujących u pacjentek niebędących w ciąży, u których stosowano te same schematy dawkowania FPV/RTV.
Dane farmaceutyczne - Telzir 700 mg
Rdzeń tabletki:
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka tabletki:
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi, zawierająca 60 tabletek.