Dabigatran etexilate Teva 150 mg kapsułki twarde

Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (TIA); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa NYHA ≥ II); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych

Leczenie żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u pacjentów pediatrycznych od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

Dawkowanie

Kapsułki Dabigatran Eteksylan Teva mogą być stosowane u dorosłych i dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy są w stanie połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania produktu należy przepisać w oparciu o masę ciała i wiek dziecka.

Na rynku dostępne są inne postaci farmaceutyczne dostosowane do wieku, przeznaczone do leczenia

dzieci w wieku poniżej 8 lat:

• Inne postacie farmaceutyczne mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej populacji, takie jak powlekane granulki, które mogą być stosowane u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdy tylko dziecko jest w stanie połykać miękkie pokarmy.

• Inne postacie farmaceutyczne, takie jak proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu

  doustnego, powinny być stosowane wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia.

  Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (SPAF) Leczenie DVT i PE oraz zapobieganie nawrotom DVT i PE u dorosłych (DVT/PE)

  Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach SPAF, DVT i PE przedstawiono w tabeli 1.

  Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku SPAF, DVT i PE.

  	Zalecenia dotyczące dawkowania
  Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (SPAF)	300 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowane jakojedna kapsułka 150 mg dwa razy na dobę.
  Leczenie zakrzepicy żył głębokichi zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawracającej ZŻG i zatorowości płucnej u dorosłych (DVT/PE)	300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę po leczeniu pozajelitowym lekiem przeciwzakrzepowym przez co najmniej 5 dni.
  Zalecane zmniejszenie dawki
  Pacjenci w wieku ≥ 80 lat	dzienna dawka 220 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowana jako jedna kapsułka 110 mg dwa razy na dobę
  Pacjenci otrzymujący jednocześnie werapamil
  Redukcja dawki do rozważenia
  Pacjenci w wieku 75- 80 lat	dzienną dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą300 mg lub 220 mg należy wybrać na podstawie indywidualnej oceny ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia.
  Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek(CrCL 30- 50 ml/min)
  Pacjenci z zapaleniem żołądka, przełyku lubrefluks żołądkowo-przełykowy
  Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

  W przypadku ZŻG/ZTP zalecenie dotyczące stosowania 220 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę opiera się na analizach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i nie było badane w tej sytuacji klinicznej. Patrz niżej oraz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

  W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast skonsultować się ze swoim lekarzem prowadzącym w celu zmiany leczenia na inne akceptowalne metody zapobiegania udarom i zatorowości systemowej związanej z migotaniem przedsionków lub DVT/PE.

  Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem

  U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej mogą często występować zaburzenia czynności nerek:

• Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL), aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL < 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

• W przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemii, odwodnienia oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych) należy również ocenić czynność nerek.

  Dodatkowe wymagania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

• Czynność nerek należy oceniać podczas leczenia dabigatranem eteksylanem co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w określonych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się, że czynność nerek może się pogorszyć (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).

  Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcrofta-Gaulta.

  Czas stosowania

  Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach SPAF, DVT i PE przedstawiono w tabeli 2.

  Tabela 2: Czas stosowania SPAF i DVT/PE.

  Wskazanie	Czas użytkowania
  SPAF	Terapia powinna być kontynuowana przez długi czas.
  DVT/PE	Czas trwania terapii powinien być zindywidualizowany po dokonaniu dokładnej ocenykorzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Krótki czas trwania terapii (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawna operacja, uraz, unieruchomienie), a dłuższy czas trwania powinien być oparty na stałych czynnikach ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

  Pominięta dawka

  Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Od 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek indywidualnych.

  Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

  Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez zalecenia lekarza. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy żołądkowo- jelitowe, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

  Zmiana leczenia

  Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo

  Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na

  pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).

  Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan

  Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć 0- 2 godziny przed terminem podania kolejnej dawki terapii alternatywnej lub w momencie odstawienia leku w przypadku, gdy nie jest to możliwe.

  w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylna heparyna niefrakcjonowana (UFH)) (patrz punkt 4.5).

  Leczenie dabigatranem eteksylanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA):

  Czas rozpoczęcia podawania VKA należy dostosować na podstawie CrCL w następujący sposób:

• CrCL ≥ 50 ml/min, VKA należy rozpocząć 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu.

• CrCL ≥ 30- < 50 ml/min, VKA należy rozpocząć 2 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu.

  Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR należy interpretować z ostrożnością.

  VKA do dabigatranu eteksylanu:

  Należy odstawić VKA. Dabigatran eteksylan można podać, gdy tylko INR wyniesie < 2,0.

  Kardiowersja (SPAF)

  Pacjenci mogą przyjmować dabigatran eteksylan podczas kardiowersji.

  Ablacja cewnikowa migotania przedsionków (SPAF)

  Ablację przezcewnikową można przeprowadzić u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerywania leczenia dabigatranem eteksylanem (patrz punkt 5.1).

  Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) ze stentowaniem (SPAF)

  Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawani PCI ze stentowaniem mogą być leczeni dabigatranem eteksylanem w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi po uzyskaniu hemostazy (patrz punkt 5.1).

  Szczególne grupy pacjentów

  Pacjenci w podeszłym wieku

  Informacje na temat modyfikacji dawki w tej populacji znajdują się w tabeli 1 powyżej.

  Pacjenci z ryzykiem krwawienia

  Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) powinni być ściśle monitorowani klinicznie (pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości). Decyzję o dostosowaniu dawki należy podjąć według uznania lekarza, po dokonaniu oceny potencjalnych korzyści i ryzyka dla danego pacjenta (patrz tabela 1 powyżej). Badanie krzepnięcia (patrz punkt 4.4) może pomóc w identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku stwierdzenia nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia leczenie należy przerwać.

  U osób z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem przełyku lub refluksem żołądkowo- przełykowym można rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko

  poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 1 powyżej i punkt 4.4).

  Zaburzenia czynności nerek

  Leczenie dabigatranem eteksylanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

  Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30- 50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu wynosi również 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednak u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisły nadzór kliniczny.

  Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z łagodnymi do umiarkowanych inhibitorami

  glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem.

  Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

  U pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takiej sytuacji dabigatran eteksylan i werapamil należy przyjmować jednocześnie.

  Masa ciała

  Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2), ale zaleca się ścisły nadzór kliniczny u pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4).

  Płeć

  Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

  Dzieci i młodzież

  Nie ma istotnego zastosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży we wskazaniu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

  Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

  W leczeniu VTE u pacjentów pediatrycznych leczenie należy rozpocząć po leczeniu pozajelitowym antykoagulantem przez co najmniej 5 dni. W zapobieganiu nawrotom VTE leczenie należy rozpocząć po wcześniejszym leczeniu.

  Kapsułki dabigatranu eteksylanu należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp pomiędzy dawkami powinien być jak najbardziej zbliżony do 12 godzin.

  Zalecana dawka kapsułek dabigatranu eteksylanu zależy od wieku i masy ciała pacjenta, jak przedstawiono w tabeli 3. W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razy na dobę. Dawkę należy dostosować do masy ciała i wieku pacjenta w miarę postępu leczenia.

  W przypadku zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

  Tabela 3: Pojedyncza i całkowita dobowa dawka dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w

  zależności od masy ciała w kilogramach (kg) i wieku pacjenta w latach.

  Zakresy masy ciała wieku		Pojedyncza dawka w mg	Całkowita dawka dobowaw mg
  Waga w kg	Wiek w latach
  11 do <13	8 do < 9	75	150
  13 do < 16	8 do < 11	110	220
  16 do < 21	8 do < 14	110	220
  21 do < 26	8 do < 16	150	300
  26 do < 31	8 do < 18	150	300
  31 do < 41	8 do < 18	185	370
  41 do < 51	8 do < 18	220	440
  51 do < 61	8 do < 18	260	520
  61 do < 71	8 do < 18	300	600
  71 do < 81	8 do < 18	300	600
  > 81	10 do < 18	300	600

  Pojedyncze dawki wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki:

  300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub

  cztery kapsułki 75 mg

  260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub

  jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg

  185 mg: jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub

  dwie kapsułki 75 mg

  Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie

  Przed rozpoczęciem leczenia należy oszacować współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) za pomocą wzoru Schwartza (metodę oceny stężenia kreatyniny należy sprawdzić w lokalnym laboratorium).

  Leczenie dabigatranem eteksylanem u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m² jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

  Pacjenci z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² powinni być leczeni dawką zgodną z tabelą 3.

  Podczas leczenia czynność nerek powinna być oceniana w pewnych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się, że czynność nerek może ulec pogorszeniu (takich jak hipowolemia, odwodnienie, niektóre leki stosowane jednocześnie itp.)

  Czas stosowania

  Czas trwania terapii powinien być zindywidualizowany w oparciu o ocenę ryzyka korzyści.

  Pominięcie dawki

  Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Od 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką należy pominąć pominiętą dawkę.

  Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek indywidualnych.

  Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

  Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez zalecenia lekarza. Pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

  Zmiana leczenia

  Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:

  Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na

  pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).

  Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:

  Należy odstawić pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu 0- na 2 godziny przed planowanym podaniem kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylne podawanie niefrakcjonowanej heparyny (UFH)) (patrz punkt 4.5).

  Leczenie dabigatranem eteksylanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA) Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu.

  Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR należy interpretować z ostrożnością.

  Z VKA na dabigatran eteksylan

  Należy odstawić VKA. Dabigatran eteksylan można podać, gdy tylko INR wyniesie < 2,0. Metoda podawania

  Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.

  Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, aby ułatwić ich dostarczenie do żołądka. Pacjentów należy poinstruować, aby nie otwierali kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m² u pacjentów pediatrycznych

• Aktywne klinicznie istotne krwawienie

• Uszkodzenie lub stan chorobowy uznany za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawną operację mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczną, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, znane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzmózgowe nieprawidłowości naczyniowe.

• Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Są to: zmiana leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), gdy UFH jest podawana w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy UFH jest podawana

  podczas ablacji cewnikowej migotania przedsionków (patrz punkt 4.5).

• Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, która może mieć wpływ na przeżycie

• Jednoczesne leczenie następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem podawanym ogólnoustrojowo, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i skojarzeniem o ustalonej dawce glekaprewir/pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

• Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

  (patrz punkt 5.1).

dotyczące użytkowania

Ryzyko krwotoku

Dabigatran eteksylan należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w każdym miejscu podczas leczenia. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest specyficzny środek odwracający idarucyzumab. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych. Hemodializa może usunąć dabigatran. W przypadku pacjentów dorosłych inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub świeżo mrożone osocze, koncentrat czynnika krzepnięcia (aktywowany lub nieaktywowany), rekombinowany czynnik VIIa lub koncentraty płytek krwi (patrz także punkt 4.9).

W badaniach klinicznych dabigatran eteksylan wiązał się z wyższym odsetkiem poważnych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko zaobserwowano u osób w podeszłym wieku (≥ 75 lat) dla schematu dawkowania 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze czynniki ryzyka (patrz także tabela 4) obejmują jednoczesne stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), a także obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.

Czynniki ryzyka

Tabela 4 podsumowuje czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 4: Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.

• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek u dorosłych pacjentów (30- 50 ml/min CrCL)

• Silne inhibitory P-gp (patrz punkty 4.3 i 4.5)

• Łagodny do umiarkowanego inhibitor P-gp jednoczesne stosowanie leków (np. amiodaronu, werapamilu, chinidyny i tikagreloru; patrz punkt 4.5)

• Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych

• ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi,

• NLPZ

• SSRI lub SNRI

• Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę

• Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia

• Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi

• Niedawna biopsja, poważny uraz

• Bakteryjne zapalenie wsierdzia

• Zapalenie przełyku, zapalenie żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie było badane u dzieci i

młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych, patrz także punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Obecność zmian chorobowych, schorzeń, procedur i/lub leczenia farmakologicznego (takich jak NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które znacząco zwiększają ryzyko poważnych krwawień, wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem wewnątrzczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisły nadzór kliniczny

Zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości przez cały okres leczenia, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego występowania czynników ryzyka (patrz tabela 4 powyżej). Szczególną ostrożność należy zachować, gdy dabigatran eteksylan jest podawany jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitory P-gp), a w szczególności w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5).

U pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia (patrz punkt 4.5).

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy odstawić dabigatran eteksylan (patrz także punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia ciężkich krwawień należy przerwać leczenie, zbadać źródło krwawienia i rozważyć zastosowanie specyficznego środka odwracającego działanie (idarucizumabu) u dorosłych pacjentów. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucizumabu nie zostały ustalone u pacjentów

pediatrycznych. Hemodializa może usunąć dabigatran.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP). W przypadku dzieci i młodzieży należy przestrzegać lokalnych zaleceń dotyczących oznakowania inhibitorów pompy protonowej.

Laboratoryjne parametry krzepnięcia

Chociaż ten produkt leczniczy zasadniczo nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocny w wykrywaniu nadmiernie wysokiej ekspozycji na dabigatran w obecności dodatkowych czynników ryzyka.

Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), czas krzepnięcia ekaryny (ECT) i aktywowany czas częściowej tromboplastyny (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, ale wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na zmienność między testami (patrz punkt 5.1). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) jest niewiarygodny u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan i zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wzrostu INR. Dlatego nie należy wykonywać testów INR.

W tabeli 5 przedstawiono wartości progowe testu krzepnięcia dla dorosłych pacjentów, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Odpowiednie wartości progowe dla pacjentów pediatrycznych nie są znane (patrz punkt 5.1).

Tabela 5: Wartości progowe testu krzepnięcia dla dorosłych pacjentów, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, jeśli u pacjenta występuje dTT, ECT lub aPTT nieprzekraczające górnej granicy normy (ULN) zgodnie z lokalnym zakresem referencyjnym.

Chirurgia i interwencje

Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego odstawienia dabigatranu eteksylanu.

Pacjenci mogą przyjmować dabigatran eteksylan podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerywania leczenia dabigatranem eteksylanem (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność w przypadku tymczasowego przerwania leczenia z powodu interwencji i konieczności monitorowania leczenia przeciwzakrzepowego. Klirens dabigatranu u pacjentów z niewydolnością nerek może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy wziąć to pod uwagę przed

jakimikolwiek zabiegami. W takich przypadkach badanie krzepnięcia (patrz punkty 4.4 i 5.1) może

pomóc w ustaleniu, czy hemostaza jest nadal zaburzona. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Jeśli wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, u dorosłych pacjentów dostępny jest specyficzny środek odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone udzieci i młodzieży . Hemodializa może usunąć dabigatran.

Przerwanie leczenia dabigatranem naraża pacjentów na ryzyko zakrzepicy związane z chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być ponownie wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.

Podostre zabiegi chirurgiczne/interwencje

Należy tymczasowo przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Operację lub zabieg chirurgiczny należy opóźnić, jeśli to możliwe, do co najmniej 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Ryzyko krwawienia należy porównać z pilnością interwencji.

Planowane zabiegi chirurgiczne

Jeśli to możliwe, dabigatran eteksylan należy odstawić co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych, w których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć odstawienie dabigatranu eteksylanu 2- 4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Tabela 6 podsumowuje zasady przerwania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Tabela 6: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub

chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Zasady przerwania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży

podsumowano w tabeli 7.

Tabela 7: Zasady przerwania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Procedury takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą wymagać pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaka rdzeniowego lub zewnątrzoponowego może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz długotrwałego stosowania cewników zewnątrzoponowych. Po usunięciu cewnika należy zachować odstęp co najmniej 2 godzin przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci ci wymagają częstej obserwacji pod kątem neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić/rozpocząć po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3).

Pacjenci grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z

wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych > 2 ULN zostali wykluczeni z głównych badań. Brak jest doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są zaburzenia czynności wątroby lub choroby wątroby, które mogą mieć jakikolwiek wpływ na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcje z induktorami P-gp

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie leków indukujących P-gp spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu w osoczu, dlatego należy unikać ich stosowania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Doustne antykoagulanty o bezpośrednim działaniu (DOAC), w tym dabigatran eteksylan, nie są zalecane u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności w przypadku pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (w kierunku antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta2-glikoproteinie I), leczenie DOAC może wiązać się ze zwiększoną częstością nawracających zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego (MI)

W badaniu fazy III RE-LY (SPAF, patrz sekcja 5.1) ogólny wskaźnik MI wynosił 0,82, 0,81 i 0,64% / rok dla dabigatranu eteksylanu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, dabigatranu eteksylanu w dawce

150 mg dwa razy na dobę i warfaryny, odpowiednio, wzrost względnego ryzyka dla dabigatranu o 29% i 27% w porównaniu z warfaryną. Niezależnie od terapii, najwyższe bezwzględne ryzyko MI obserwowano w następujących podgrupach, przy podobnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym MI, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory < 40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto wyższe ryzyko MI obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA i klopidogrel lub sam klopidogrel.

W trzech aktywnie kontrolowanych badaniach fazy III dotyczących DVT/PE odnotowano wyższy wskaźnik MI u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan niż u pacjentów otrzymujących warfarynę: 0,4% vs. 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II; oraz 0,8% vs. 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. Wzrost ten był statystycznie istotny w tym badaniu (p=0,022).

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan z placebo, wskaźnik MI wynosił 0,1% u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (DVT/PE, ŻChZZ u dzieci)

Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ustalone dla pacjentów z DVT/PE z aktywną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo szczególnych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, u których wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć zastosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem dla transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne

podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 8) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu.

Jeśli nie opisano inaczej, w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P- gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Zmniejszenie dawki może być wymagane w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych .

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze zapobiegające agregacji płytek krwi

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem : produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desirudyna), trombolityczne produkty lecznicze i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3) oraz przeciwpłytkowe produkty lecznicze, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tiklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Na podstawie danych zebranych w badaniu III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zwiększa częstość występowania poważnych krwawień zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny o około 2,5 razy, głównie w sytuacjach zmiany jednego leku przeciwzakrzepowego na inny (patrz punkt 4.3). Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu około dwukrotnie zwiększa częstość występowania poważnych krwawień zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny (patrz punkt 4.4).

UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Tabela 9: Interakcje z przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi produktami leczniczymi.

Inne interakcje

Tabela 10: Inne interakcje.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie mają wpływu w badaniach na organizm in vitro na ludzkie enzymy cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się powiązanych interakcji produktów leczniczych z dabigatranem.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem eteksylanem.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane.

Dabigatranu eteksylanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta podczas karmienia piersią. Podczas leczenia dabigatranem eteksylanem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia utraty przedimplantacyjnej w dawce 70 mg/kg (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie zaobserwowano żadnego innego wpływu na płodność kobiet. Nie zaobserwowano wpływu na płodność mężczyzn. Przy dawkach, które były toksyczne dla matek (co odpowiada 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi narażenia w osoczu w porównaniu z pacjentami), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka i płodu wraz ze wzrostem zmian płodowych. W badaniu przed i po urodzeniu zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów przy dawkach toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca poziomowi narażenia w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Dabigatran eteksylan był oceniany w badaniach klinicznych ogółem u około 64 000 pacjentów; z tego około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. W sumie działania niepożądane wystąpiły u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w celu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej (leczenie długoterminowe przez okres do 3 lat), u 14% pacjentów leczonych z powodu DVT/PE i u 15% pacjentów leczonych w celu zapobiegania DVT/PE.

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były krwawienia występujące u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych długoterminowo w celu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów leczonych z powodu DVT/PE. Ponadto krwawienie wystąpiło u 19,4% pacjentów w badaniu RE-MEDY dotyczącym zapobiegania DVT/PE (dorośli pacjenci) i u 10,5% pacjentów w badaniu RE-SONATE dotyczącym zapobiegania DVT/PE (dorośli pacjenci).

Ponieważ populacje pacjentów leczonych w trzech wskazaniach nie są porównywalne, a zdarzenia krwawienia są rozłożone na kilka klas układów i narządów (SOC), skrócony opis poważnych i jakichkolwiek krwawień został podzielony według wskazań i przedstawiony w tabelach 12- 15 poniżej.

Mimo niskiej częstości występowania w badaniach klinicznych, może wystąpić duże lub silne krwawienie, które niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet zgonu.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela 11 przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach i danych po wprowadzeniu do obrotu we wskazaniu zapobieganie udarowi zakrzepowo-zatorowemu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, leczenie DVT/PE i zapobieganie DVT/PE. Są one uszeregowane pod nagłówkami klasy układu narządów (SOC) i częstości zgodnie z następującą konwencją. bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do

< 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 11: Działania niepożądane.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny sposób działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz ich nasilenie (w tym skutek śmiertelny) będą się różnić w zależności od umiejscowienia i stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości. W badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) obserwowano częściej podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mają wartość w wykrywaniu krwawień utajonych.

Ryzyko krwawień może być zwiększone w niektórych grupach pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoczne). Powikłania krwotoczne mogą objawiać się osłabieniem, bladością, zawrotami głowy, bólem głowy lub niewyjaśnionym obrzękiem, dusznością i niewyjaśnionym wstrząsem.

W przypadku dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwotoczne, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. W związku z tym podczas oceny stanu pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest specyficzny środek odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (SPAF)

Tabela 12 przedstawia zdarzenia krwotoczne w podziale na poważne i jakiekolwiek krwawienia w kluczowym badaniu dotyczącym zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Tabela 12: Zdarzenia związane z krwawieniem w badaniu dotyczącym zapobiegania udarom

zakrzepowo-zatorowym i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków.

U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało istotnie niższe ryzyko zagrażających życiu krwawień i krwawień wewnątrzczaszkowych w porównaniu z warfaryną [p < 0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu miały również statystycznie istotny niższy całkowity wskaźnik krwawień.

Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę mieli znacząco niższe ryzyko poważnych krwawień w porównaniu z warfaryną (współczynnik ryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów randomizowanych do dawki 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę ryzyko poważnych krwawień z przewodu pokarmowego było istotnie wyższe w porównaniu z warfaryną (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Efekt ten obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Korzyści kliniczne wynikające ze stosowania dabigatranu w odniesieniu do zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszonego ryzyka ICH w porównaniu z warfaryną utrzymują się w poszczególnych podgrupach, np. z zaburzeniami czynności nerek, wiekiem, jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, takich jak leki przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Podczas gdy niektóre podgrupy pacjentów są narażone na zwiększone ryzyko poważnych krwawień podczas leczenia lekiem przeciwzakrzepowym, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu jest spowodowane krwawieniem z przewodu pokarmowego, zwykle obserwowanym w ciągu pierwszych 3- 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia dabigatranem eteksylanem .

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotom zakrzepicy

żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (DVT/PE)

Tabela 13 przedstawia zdarzenia związane z krwawieniem w zbiorczych badaniach RE-COVER i RE- COVER II dotyczących leczenia DVT i PE. W badaniach zbiorczych pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa dotyczące poważnych krwawień, poważnych lub klinicznie istotnych krwawień oraz wszelkich krwawień były istotnie niższe niż w przypadku warfaryny przy nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5%.

Tabela 13: Zdarzenia związane z krwawieniem w badaniach RE-COVER i RE-COVER II

testujących leczenie DVT i PE.

Zdarzenia związane z krwawieniem w przypadku obu metod leczenia są liczone od pierwszego przyjęcia dabigatranu eteksylanu lub warfaryny po przerwaniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia wyłącznie doustnego). Obejmuje to wszystkie krwawienia, które wystąpiły podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. Uwzględniono wszystkie zdarzenia krwotoczne, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie nakładania się terapii warfaryną i terapii pozajelitowej.

Tabela 14 przedstawia zdarzenia krwotoczne w kluczowym badaniu RE-MEDY testującym zapobieganie DVT i PE. Niektóre przypadki krwawienia (MBE/CRBE; jakiekolwiek krwawienie) były znacząco niższe na nominalnym poziomie alfa 5% u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w porównaniu z pacjentami otrzymującymi warfarynę.

Tabela 14: Zdarzenia krwawienia w badaniu RE-MEDY badającym zapobieganie DVT i PE.

*HR nie do oszacowania, ponieważ nie wystąpiło żadne zdarzenie w żadnej z kohort/zabiegów

Tabela 15 przedstawia zdarzenia związane z krwawieniem w kluczowym badaniu RE-SONATE badającym zapobieganie DVT i PE. Częstość występowania kombinacji MBE/CRBE oraz częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia była istotnie niższa na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dabigatran eteksylan.

Tabela 15: Zdarzenia związane z krwawieniem w badaniu RE-SONATE dotyczącym

zapobiegania DVT i PE.

*HR nie do oszacowania, ponieważ nie wystąpiło żadne zdarzenie w żadnej z metod leczenia Agranulocytoza i neutropenia

Agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko podczas stosowania dabigatranu eteksylanu po jego zatwierdzeniu. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu w populacji o niepewnej liczebności, nie jest możliwe wiarygodne określenie ich częstości. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo dabigatranu eteksylanu w leczeniu VTE i zapobieganiu nawrotom VTE u pacjentów pediatrycznych badano w dwóch badaniach III fazy (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie 328 pacjentów pediatrycznych było leczonych dabigatranem eteksylanem. Pacjenci otrzymywali dawki dabigatranu eteksylanu dostosowane do wieku i masy ciała.

Ogólnie rzecz biorąc, oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci będzie taki sam jak u dorosłych. Ogółem działania niepożądane wystąpiły u 26% pacjentów pediatrycznych leczonych dabigatranem

eteksylanem z powodu VTE i w celu zapobiegania nawrotom VTE.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela 16 przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach dotyczących leczenia

ŻChZZ i ŻChZZ.

zapobieganie nawrotom ŻChZZ u pacjentów pediatrycznych. Zostały one uszeregowane według pozycji

System Organ

Klasa (SOC) i częstotliwość przy użyciu następującej konwencji: bardzo powszechne (≥ 1/10), powszechne (≥ 1/100 do < 1/10), rzadkie (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadkie (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadkie (< 1/10 000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 16: Działania niepożądane.

Reakcje w postaci krwawień

W dwóch badaniach III fazy dotyczących wskazań do leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne inne niż duże krwawienie, a u 75 pacjentów (22,9%) małe krwawienie. Częstość występowania krwawień była ogólnie wyższa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3%; od 2 do < 12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dawki dabigatranu eteksylanu większe niż zalecane narażają pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania, testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany ilościowy test dTT lub powtarzane pomiary dTT pozwalają przewidzieć czas, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy.

Nadmierna działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.

Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymywać odpowiednią diurezę. Ponieważ stopień wiązania z białkami jest niski, dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dizalizy; istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne wykazujące przydatność tego podejścia w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, takie jak chirurgiczna hemostaza i przetoczenie objętości krwi, według decyzji lekarza przepisującego lek.

Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, dostępny jest swoisty środek odwracający (idarucyzumab) antagonizujący farmakodynamiczne działanie dabigatranu. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Można wziąć pod uwagę koncentraty czynników krzepnięcia (aktywowane lub nieaktywowane) lub rekombinowany czynnik VIIa. Istnieją pewne dowody eksperymentalne potwierdzające rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, ale dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, a także na temat możliwego ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą stać się niewiarygodne po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych testów. Należy również rozważyć podanie koncentratów płytek krwi w przypadku trombocytopenii lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych. Wszelkie leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza.

W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.