Sivextro 200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XX11

Mechanizm działania

Tedyzolidu fosforan jest prolekiem oksazolidynonu fosforanu. Działanie przeciwbakteryjne tedyzolidu jest związane z wiązaniem się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego, co powoduje zahamowanie syntezy białek.

Tedyzolid działa przede wszystkim na bakterie Gram-dodatnie.

Tedyzolid działa bakteriostatycznie na enterokoki, gronkowce i paciorkowce w warunkach in vitro.

Oporność

Najczęściej obserwowane mutacje u gronkowców i enterokoków, będące przyczyną oporności na oksazolidynony, występują w jednej lub kilku kopiach genów 23S rRNA (G2576U i T2500A).

Drobnoustroje oporne na oksazolidynony w wyniku mutacji w genach chromosomowych kodujących

23S rRNA lub białkach rybosomowych (L3 i L4), zwykle wykazują oporność krzyżową na tedyzolid.

Drugi mechanizm oporności jest kodowany przez gen kodujący oporność na chloramfenikol-florfenikol (cfr) przenoszony przez plazmid i związany z transpozonem, kodujący oporność w gronkowcach i enterokokach na oksazolidynony, fenikole, linkozamidy, pleuromutyliny,

streptograminę A i makrolidy o 16-członowych pierścieniach. W związku z grupą hydroksymetylową w pozycji C5, tedyzolid zachowuje działanie przeciwko szczepom Staphylococcus aureus z ekspresją genu cfr, przy braku mutacji chromosomowych.

Mechanizm działania jest inny niż w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, nie należących do grupy oksazolidynonów, dlatego wystąpienie oporności krzyżowej pomiędzy tedyzolidem a lekami przeciwbakteryjnymi należącymi do innych grup leków jest bardzo mało prawdopodobne.

Działanie przeciwbakteryjne w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

i przeciwgrzybiczymi

Badania in vitro dotyczące stosowania tedyzolidu w skojarzeniu z amfoterycyną B, aztreonamem, ceftazydymem, ceftriaksonem, cyprofloksacyną, klindamycyną, kolistyną, daptomycyną, gentamycyną, imipenemem, ketokonazolem, minocykliną, piperacyliną, ryfampicyną, terbinafiną, trymetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną wskazują, że nie potwierdzono ani synergii, ani antagonizmu.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) dla tedyzolidu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stosunek AUC/MIC jest parametrem farmakodynamicznym, dla którego wykazano najlepszą korelację ze skutecznością w modelach zakażeń S. aureus uda i płuca u myszy.

W mysim modelu zakażenia uda S. aureus przeciwbakteryjne działanie tedyzolidu było zmniejszone

w przypadku braku granulocytów. Stosunek AUC/MIC do osiągnięcia bakteriostazy u myszy

z neutropenią był co najmniej szesnastokrotnie większy niż u zwierząt z prawidłowo działającym układem immunologicznym (patrz punkt 4.4).

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, wymienionym pod każdym wskazaniem, które były wrażliwe na tedyzolid w warunkach in vitro.

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• grupa Streptococcus anginosus (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)

  Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym drobnoustrojom chorobotwórczym

  Nie określono skuteczności klinicznej przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym, jednak badania in vitro sugerują, że te drobnoustroje będą wrażliwe na tedyzolid przy braku nabytego mechanizmu oporności:

• Staphylococcus lugdunensis

Dzieci i młodzież

Randomizowane badanie z zaślepieniem badacza, przeprowadzone u 120 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat z ABSSSI, oceniało bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tedyzolidu fosforanu w postaci dożylnej i (lub) doustnej w dawce 200 mg raz na dobę przez 6 dni, w porównaniu

z komparatorem w postaci dożylnej i (lub) doustnej, wybranym przez badacza, stosowanym przez 10 dni. Dziewięćdziesięciu jeden (91) pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej tedyzolidu fosforan, a 29 do grupy otrzymującej komparator. Skuteczność była drugorzędowym

punktem końcowym analizowanym opisowo w populacji zgodnej z zasadą zamiaru leczenia (ang. ITT, intent to treat). Sukces kliniczny w dniach od 18 do 25 po zakończeniu leczenia wyniósł 96,7%

w grupie otrzymującej tedyzolid i 93,1% w grupie porównawczej (różnica 3,6%; 95% CI: -6,3; 13,5).

Wczesna odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako co najmniej 20% zmniejszenie wielkości zmiany

po 48-72 godzinach od rozpoczęcia leczenia wyniosła 92,3% w grupie otrzymującej tedyzolid i 96,6% w grupie porównawczej (różnica -4,2%, 95% CI: -12,9; 4,4).

Dodatkowo, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tedyzolidu fosforanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 12 lat oceniono w randomizowanym badaniu z zaślepieniem badacza, aktywnie kontrolowanym, z udziałem 100 pacjentów z klinicznie udokumentowanym ABSSSI (75 otrzymujących tedyzolid, 25 otrzymujących komparator wybrany przez badacza). Pacjentów

przydzielono losowo w stosunku 3:1 do grupy otrzymującej tedyzolidu fosforan przez 6 do 10 dni lub komparator przez 10 do 14 dni. Tedyzolidu fosforan (dożylnie i (lub) doustnie) podawano w dawce zależnej od masy ciała wynoszącej 2-2,5 mg/kg mc. co 12 godzin lub w dawce 200 mg raz na dobę.

Skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym analizowanym opisowo. Sukces kliniczny

w dniach od 22 do 29 po zakończeniu leczenia w populacji ITT wyniósł 93,3% w grupie otrzymującej

tedyzolid i 92,0% w grupie porównawczej (różnica 1,3%; 95% CI: -10,7; 13,4).

W żadnym z badań nie zaplanowano ani nie przeprowadzono testowania hipotez. Skuteczność u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie uzyskania ekspozycji podobnej jak u dorosłych (patrz punkt 5.2).

Doustny i dożylny tedyzolidu fosforan jest prolekiem, który jest szybko przekształcany przez fosfatazy do tedyzolidu, substancji mikrobiologicznie czynnej. W niniejszym punkcie omówiono wyłącznie profil farmakokinetyczny tedyzolidu. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono

u zdrowych ochotników, a analizy farmakokinetyczne populacji przeprowadzono u uczestników badań

fazy 3. Wchłanianie

Średnie wartości (SD) Cmax tedyzolidu w stanie stacjonarnym wynoszące odpowiednio 2,2 (0,6)

i 3,0 (0,7) mcg/ml oraz wartości pola pod krzywą (AUC) wynoszące 25,6 (8,5) i 29,2 (6,2) mcg h/ml były podobne po doustnym i dożylnym podaniu tedyzolidu fosforanu. Bezwzględna biodostępność tedyzolidu wynosi ponad 90%. Maksymalne stężenia tedyzolidu w osoczu występują po około trzech godzinach po podaniu doustnym tedyzolidu fosforanu na czczo.

Maksymalne stężenia (Cmax) tedyzolidu są zmniejszone o około 26%, jeśli tedyzolidu fosforan został przyjęty po bardzo tłustym posiłku, i pojawiają się z 6-godzinnym opóźnieniem w porównaniu do pacjentów będących na czczo. Całkowite narażenie (AUC0-∞) natomiast pozostaje niezmienione zarówno u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy po posiłku, jak i będących na czczo.

Dystrybucja

Tedyzolid z białkami ludzkiego osocza wiąże się średnio w około 70-90%.

U zdrowych dorosłych ochotników (n=8) średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 200 mg tedyzolidu fosforanu wynoszącej wynosiła od 67 l do 80 l.

Metabolizm

Tedyzolidu fosforan jest przekształcany przez endogenne fosfatazy osoczowe i fosfatazy tkankowe do tedyzolidu – substancji mikrobiologicznie czynnej. Oprócz tedyzolidu, który stanowi około 95% całkowitego AUC w osoczu znakowanego izotopem węgla, nie ma innych istotnych krążących metabolitów. Tedyzolid podczas inkubacji z pulą mikrosomów ludzkiej wątroby pozostawał stabilny, co sugeruje, że nie jest substratem dla enzymów wątrobowych CYP450. W metabolizmie tedyzolidu uczestniczy kilka enzymów sulfotransferazy - SULT (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1), tworząc nieaktywny i niekrążący koniugat siarczanowy wykrywany w wydalinach.

Eliminacja

Tedyzolid jest usuwany z wydalinami, głównie w postaci niekrążącego koniugatu siarczanowego. Po pojedynczym podaniu na czczo tedyzolidu fosforanu znakowanego ¹⁴C, jest on w większości usuwany z organizmu przez wątrobę. W kale wykrywane jest 81,5%, a w moczu 18% dawki radioaktywnej.

Eliminacja w większości (> 85%) następuje w ciągu 96 godzin. Mniej niż 3% podanej dawki tedyzolidu fosforanu jest wydalane w postaci czynnego tedyzolidu. Okres półtrwania tedyzolidu wynosi około 12 godzin, a klirens całkowity wynosi 6-7 l/godzinę.

Liniowość lub nieliniowość

Tedyzolid wykazuje farmakokinetykę liniową w odniesieniu do dawki i czasu. Wartości Cmax i AUC tedyzolidu zwiększyły się, w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, po podaniu pojedynczej dawki doustnej od 200 mg do 1200 mg i po podaniu dawki dożylnej od 100 mg do 400 mg. Stężenia w stanie stacjonarnym występują w ciągu 3 dni i są zgodne z przewidywanymi, na podstawie okresu półtrwania wynoszącego około 12 godzin. Wskazują one na umiarkowaną kumulację substancji czynnej wynoszącą około 30% po kilku podaniach tedyzolidu raz na dobę doustnie lub dożylnie.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 200 mg tedyzolidu fosforanu ośmiu uczestnikom badania z ciężką niewydolnością nerek szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min,

wartość C^max pozostawała zasadniczo niezmieniona, a wartość AUC^0-∞ uległa zmianie o mniej niż 10% w porównaniu do tych wartości u 8 zdrowych uczestników z grupy kontrolnej. Hemodializa usuwa tedyzolidu fosforan z krążenia ogólnoustrojowego jedynie w niewielkim stopniu, co oceniono

u uczestników ze schyłkową chorobą nerek (eGFR < 15 ml/min). Współczynnik eGFR obliczono stosując równanie MDRD4.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg tedyzolidu fosforanu parametry farmakokinetyczne tedyzolidu nie ulegają zmianie u pacjentów z umiarkowanym (n=8) lub ciężkim (n=8) zaburzeniem czynności wątroby (grupa B i C w skali Childa-Pugha).

Pacjenci w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne tedyzolidu u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych, z co najmniej pięcioma uczestnikami w wieku co najmniej 75 lat; n=14) były porównywalne z parametrami u młodszych uczestników z grupy kontrolnej (w wieku od 25 do 45 lat; n=14) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg tedyzolidu fosforanu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tedyzolidu oceniano u młodzieży (12 do < 18 lat; n=91) otrzymującej tedyzolidu fosforan w dawce 200 mg dożylnie lub doustnie co 24 godziny przez 6 dni. Przybliżone

średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0-24godz. w stanie stacjonarnym tedyzolidu u młodzieży wynosiły

3,37 (42,2%) mcg/ml i 30,8 (50,2%) mcg·godz./ml, podobnie jak u dorosłych.

W Tabeli 3 przedstawiono średnie parametry farmakokinetyczne tedyzolidu po podaniu wielokrotnym

tedyzolidu fosforanu w postaci infuzji dożylnej i w postaci doustnej u dzieci i młodzieży w wieku

< 12 lat. W porównaniu z pacjentami dorosłymi otrzymującymi tedyzolidu fosforan w dawce 200 mg

raz na dobę, ekspozycje na tedyzolid w stanie stacjonarnym (AUC0-24godz. i Cmax) są wyższe u dzieci i młodzieży w wieku < 12 lat, które otrzymują zalecane dawki tedyzolidu fosforanu.

Tabela 3: Średnia geometryczna (%CV) przewidywanych, szacunkowych parametrów farmakokinetycznych populacji tedyzolidu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia^* do poniżej 12 lat

AUC, pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu; Cmax, stężenie maksymalne; %CV,

współczynnik zmienności.

* W tym noworodki (N=22) w wieku ciążowym wynoszącym co najmniej 26 tygodni.

^† AUC0–24godz.=2 AUC0–12godz. dla dawkowania dwa razy na dobę.

Płeć

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne tedyzolidu fosforanu oceniano u zdrowych mężczyzn

i kobiet podczas badań klinicznych oraz podczas analizy farmakokinetyki populacji. Farmakokinetyka

tedyzolidu była podobna u mężczyzn i u kobiet.

Badania interakcji produktów leczniczych

Wpływ innych produktów leczniczych na tedyzolidu fosforan

Badania in vitro wykazały, że nie należy się spodziewać interakcji między tedyzolidem a inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450 (CYP).

W badaniach in vitro zidentyfikowano kilka izoenzymów sulfotransferaz (ang. SULT,

Sulfotransferase - SULT1A1, SULT1A2 oraz SULT2A1), które mają zdolność do koniugacji

z tedyzolidem, co sugeruje że nie ma jednego izoenzymu, odgrywającego decydującą rolę dla klirensu

tedyzolidu.

Wpływ tedyzolidu fosforanu na inne produkty lecznicze

Enzymy metabolizujące produkty lecznicze

Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że tedyzolidu fosforan i tedyzolid nie

hamują w znacznym stopniu metabolizmu przebiegającego z udziałem któregokolwiek

z następujących izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4). Tedyzolid nie zmieniał aktywności wybranych izoenzymów CYP, ale w badaniach

in vitro obserwowano indukcję CYP3A4 mRNA w hepatocytach.

Transportery błonowe

Badano in vitro możliwości tedyzolidu lub tedyzolidu fosforanu w zakresie hamowania transportu substratów wzorcowych przez ważne transportery biorące udział w wychwycie (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2) i aktywnym usuwaniu leków (P-gp i BCRP). Nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z tymi transporterami, po podaniu leku w postaci pozajelitowej.

Hamowanie monoaminooksydazy

Tedyzolid jest odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) w warunkach in vitro, jednak ^{nie przewiduje się żadnych interakcji, porównując wartości IC}50 ^{i przewidywane narażenie organizmu} na tedyzolid znajdujący się w osoczu u ludzi.

Leki serotoninergiczne

Działanie serotoninergiczne tedyzolidu fosforanu w dawkach będących maksymalnie 30-krotnością odpowiedniej dawki stosowanej u ludzi, nie różniło się od działania serotoninergicznego podłoża produktu leczniczego w modelu mysim, który prognozuje działanie serotoninergiczne na mózg.

Mannitol

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produkt leczniczy Sivextro nie wykazuje zgodności z roztworami zawierającymi dwuwartościowe kationy (np. Ca²⁺, Mg²⁺), w tym z płynem Ringera z mleczanami do wstrzykiwań i roztworem Hartmanna.

3 lata.

Łączny czas przechowywania (od rekonstytucji do rozcieńczenia do podania) nie może przekroczyć

24 godzin, jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze pokojowej lub w lodówce

(2°C - 8°C).

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szklana fiolka z przezroczystego szkła borokrzemionkowego typu I (10 ml) z silikonowanym korkiem z szarego kauczuku chlorobutylowego. Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 i 6 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Fiolki z produktem leczniczym Sivextro są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Produkt leczniczy musi być podany wyłącznie w infuzji dożylnej. Produktu leczniczego nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym.

Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad techniki aseptycznej. Zawartość fiolki należy rozpuścić w 4 ml wody do wstrzykiwań i delikatnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Należy unikać wstrząsania lub szybkich ruchów, ponieważ mogą powodować powstawanie piany.

W celu podania produktu leczniczego, roztwór uzyskany po rozpuszczeniu proszku (rekonstytucji) trzeba dodatkowo rozcieńczyć w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań jak opisano poniżej. Nie wolno wstrząsać worka infuzyjnego. Powstały roztwór jest klarowny, bezbarwny lub jasnożółty i należy go podawać pacjentowi w przybliżeniu przez 1 godzinę.

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące zgodności produktu leczniczego Sivextro z innymi substancjami do podawania dożylnego, dlatego nie należy dodawać substancji dodatkowych lub innych produktów leczniczych do fiolek do jednorazowego użycia zawierających produkt leczniczy Sivextro ani nie podawać ich w tym samym czasie w infuzji. Jeśli ta sama linia dożylna jest używana do kolejnych infuzji kilku różnych produktów leczniczych, należy ją przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu przed infuzją i po niej.

Przed podaniem roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych. Roztwór zawierający

widoczne cząstki należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące aseptycznej rekonstytucji:

1. Używając jałowej strzykawki, wstrzyknąć 4 ml wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej

   proszek produktu leczniczego Sivextro.

2. Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Nie wstrząsać ani nie poruszać gwałtownie, aby uniknąć pienienia.

   Instrukcje dotyczące aseptycznego rozcieńczania roztworu po rekonstytucji i przygotowanie dawek

   W celu przygotowania dawki produktu leczniczego Sivextro 200 mg do wlewu raz na dobę (dorośli

   oraz młodzież i dzieci o masie ciała ≥ 35 kg):

   1. Pobrać 4 ml roztworu po rekonstytucji z fiolki za pomocą strzykawki i dodać do worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

   2. Cały worek podawać we wlewie trwającym 1 godzinę.

   Do przygotowywania dawek zależnych od masy ciała do wlewu dwa razy na dobę (dla młodzieży

   i dzieci o masie ciała < 35 kg):

   1. Przygotowanie roztworu podstawowego (100 ml 0,8 mg/ml tedyzolidu fosforanu):

      Pobrać 1,6 ml roztworu po rekonstytucji z fiolki za pomocą strzykawki i dodać do worka do infuzji zawierającego 98,4 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań. Należy pamiętać,

      że wstępnie napełnione worki do infuzyji są przepełnione; dlatego w celu uzyskania właściwego stężenia istotne jest upewnienie się, że na tym etapie użyto dokładnie 98,4 ml rozcieńczalnika.

   2. Przygotowanie dawek z roztworu podstawowego:

      1. Należy określić odpowiednią ilość produktu leczniczego Sivextro w mg, korzystając

         z poniższej tabeli dawkowania.

         Tabela 4. Przygotowanie produktu leczniczego Sivextro do infuzji dla dzieci i młodzieży o masie

         ciała < 35 kg ze 100 ml roztworu podstawowego tedyzolidu fosforanu o stężeniu 0,8 mg/ml

         Masa ciała (kg)	Ilość (mg) produktuleczniczego Sivextro na dawkę (podawana dwa razy na dobę)	Objętość (ml) roztworupodstawowego do podania pacjentowi
         od 1 do mniej niż 3	6	7,5
         od 3 do mniej niż 6	12	15
         od 6 do mniej niż 10	20	25
         od 10 do mniej niż 14	30	37,5
         od 14 do mniej niż 20	40	50
         od 20 do mniej niż 35	60	75

      2. Należy przenieść odpowiednią objętość roztworu podstawowego do worka do infuzji lub strzykawki infuzyjnej o odpowiedniej wielkości. W przypadku mniejszych objętości może być konieczne zaokrąglenie do najbliższego znaku podziałki na strzykawce o odpowiedniej wielkości.

      3. Podawać we wlewie trwającym 1 godzinę za pomocą pompy infuzyjnej lub

         strzykawkowej

      4. Ten proces powtarza się dla drugiej dawki danego dnia

Uwaga: Obie dawki należy zużyć w wymaganym okresie przechowywania (patrz punkt 6.3)