Sivextro 200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia użytkowania
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Sivextro 200 mg
Produkt leczniczy Sivextro w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji jest wskazany w leczeniu ostrych zakażeń bakteryjnych skóry i tkanek miękkich (ang. ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infections) od urodzenia (patrz punkty 5.1).
Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.
Dawkowanie
Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 35 kg
Zalecana dawka tedyzolidu fosforanu wynosi 200 mg raz na dobę przez 6 dni.
Tedyzolidu fosforan w postaci tabletek lub proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji można stosować w leczeniu początkowym. Jeśli jest to klinicznie wskazane, pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym w postaci pozajelitowej, mogą go zamienić na postać doustną.
Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 35 kg
Zalecane dawkowanie dożylne tedyzolidu fosforanu przedstawiono w Tabeli 1. U tych pacjentów tedyzolidu fosforan jest podawany dwa razy na dobę przez 6 dni we wlewie dożylnym (iv.) trwającym 1 godzinę.
Tabela 1: Dożylne dawkowanie tedyzolidu fosforanu u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg| Przedział wagowy (kg) | Dawka | Częstość |
| od 1 do mniej niż 3 | 6 mg | Dwa razy na dobę |
| od 3 do mniej niż 6 | 12 mg | Dwa razy na dobę |
| od 6 do mniej niż 10 | 20 mg | Dwa razy na dobę |
| od 10 do mniej niż 14 | 30 mg | Dwa razy na dobę |
| od 14 do mniej niż 20 | 40 mg | Dwa razy na dobę |
| od 20 do mniej niż 35 | 60 mg | Dwa razy na dobę |
Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, należy ją podać pacjentowi najszybciej jak to
możliwe w ciągu 8 godzin przed podaniem kolejnej planowanej dawki. Jeśli do podania kolejnej
dawki pozostało mniej niż 8 godzin, lekarz powinien poczekać do czasu podania kolejnej planowanej dawki. Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Nie jest konieczna zmiana dawki (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczna zmiana dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczna zmiana dawki (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Tedyzolidu fosforan jest dostępny w dawce 200 mg w postaci tabletek dla młodzieży i dzieci o masie
ciała co najmniej 35 kg. Sposób podawania
Produkt leczniczy Sivextro musi być podawany w infuzji dożylnej przez 60 minut.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji (rozpuszczania) i rozcieńczania produktu leczniczego przed
podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci z neutropenią
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tedyzolidu fosforanu u pacjentów
z neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1000 komórek/mm3). W modelu zwierzęcym zakażenia, w przypadku braku granulocytów, przeciwbakteryjne działanie tedyzolidu było zmniejszone. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. W leczeniu pacjentów z neutropenią oraz ostrymi zakażeniami bakteryjnymi skóry i tkanek miękkich należy rozważyć alternatywne
metody leczenia (patrz punkt 5.1).
Zaburzenia czynności mitochondriów
Tedyzolid hamuje syntezę białek w mitochondriach. W wyniku takiego hamowania mogą wystąpić działania niepożądane takie jak kwasica mleczanowa, niedokrwistość i neuropatia (nerwu
wzrokowego i obwodowa). Takie zdarzenia obserwowano w przypadku podawania innego produktu leczniczego z grupy oksazolidynonów przez okres czasu przekraczający czas leczenia, zalecany
w przypadku stosowania tedyzolidu fosforanu.
Zahamowanie czynności szpiku kostnego
Podczas leczenia tedyzolidu fosforanem obserwowano trombocytopenię, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. Zgłaszano niedokrwistość, leukopenię i pancytopenię u pacjentów leczonych innym produktem leczniczym z grupy oksazolidynonów i wydaje się, że ryzyko wystąpienia takich reakcji ma związek z czasem trwania
leczenia.
Większość przypadków trombocytopenii wystąpiła podczas leczenia trwającego dłużej niż zalecany czas. Może istnieć związek dotyczący występowania trombocytopenii u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy obserwować pacjentów, u których doszło do zahamowania czynności szpiku kostnego, a także należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy ściśle monitorować morfologię krwi oraz wdrożyć odpowiednie strategie postępowania.
Neuropatia obwodowa i zaburzenia nerwu wzrokowego
Neuropatię obwodową oraz neuropatię nerwu wzrokowego, czasami postępującą do utraty wzroku,
obserwowano u pacjentów leczonych innym produktem leczniczym z grupy oksazolidynonów przez okres czasu przekraczający zalecany czas leczenia tedyzolidu fosforanem. Neuropatii (nerwu wzrokowego i obwodowej) nie obserwowano u pacjentów leczonych tedyzolidu fosforanem przez
zalecany czas leczenia trwający 6 dni. Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń widzenia, takich jak zmiany ostrości widzenia, zmiany widzenia kolorów, niewyraźne widzenie lub zaburzenia pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się niezwłoczne badanie, w razie konieczności ze skierowaniem do okulisty.
Kwasica mleczanowa
W związku ze stosowaniem innego produktu leczniczego z grupy oksazolidynonów zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej. Kwasicy mleczanowej nie obserwowano u pacjentów leczonych
tedyzolidu fosforanem przez zalecany okres leczenia trwający 6 dni.
Reakcje nadwrażliwości
Tedyzolidu fosforan należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne oksazolidynony, ponieważ może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa.
Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile
Zgłaszano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridioides difficile (ang. CDAD, Clostridioides difficile associated diarrhoea) w przypadku stosowania fosforanu tedyzolidu (patrz punkt 4.8). CDAD
może mieć różne nasilenie - od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone zgonem.
Leczenie lekami przeciwbakteryjnymi zmienia prawidłową florę bakteryjną okrężnicy i może umożliwiać nadmierne namnażanie się C. difficile.
Należy rozważyć CDAD u wszystkich pacjentów, u których po zastosowaniu antybiotyków występuje ciężka biegunka. Niezbędne jest przeprowadzenie dokładnego wywiadu lekarskiego, ponieważ zgłaszano występowanie CDAD po ponad dwóch miesiącach po podaniu leków przeciwbakteryjnych.
W przypadku podejrzewania lub potwierdzenia CDAD należy zaprzestać stosowania tedyzolidu fosforanu i, jeśli to możliwe, innych leków przeciwbakteryjnych, nieskierowanych przeciwko
C. difficile, oraz natychmiast podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Należy rozważyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, antybiotykoterapię C. difficile oraz przeprowadzić ocenę chirurgiczną. W takiej sytuacji są przeciwwskazane produkty lecznicze hamujące perystaltykę.
Hamowanie oksydazy monoaminowej
Tedyzolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) w warunkach
in vitro (patrz punkt 4.5).
Zespół serotoninowy
Donoszono o spontanicznych zgłoszeniach zespołu serotoninowego, związanego z jednoczesnym
podawaniem oksazolidynonów, w tym tedyzolidu fosforanu, z lekami serotoninergicznymi (takimi jak leki przeciwdepresyjne i opioidy), (patrz punkt 4.5).
Należy zachować ostrożność podczas podawania tedyzolidu z tymi produktami leczniczymi.
Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych
i podmiotowych zespołu serotoninowego, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, hiperrefleksja i brak koordynacji. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych
lekarz powinien rozważyć odstawienie jednego lub obu produktów leczniczych. Drobnoustroje niewrażliwe
Przepisywanie tedyzolidu fosforanu w przypadku braku potwierdzonego lub zdecydowanie
podejrzewanego zakażenia bakteryjnego zwiększa ryzyko rozwoju lekooporności bakterii.
Zasadniczo tedyzolid nie działa na bakterie Gram-ujemne. Ograniczenia danych klinicznych
Rodzaje leczonych ABSSSI ograniczały się wyłącznie do zapalenia tkanki łącznej i (lub) róży, ciężkich ropni skórnych i zakażeń ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń skóry.
Doświadczenie w zakresie stosowania tedyzolidu fosforanu w leczeniu pacjentów z ostrymi zakażeniami bakteryjnymi skóry i tkanek miękkich ze współistniejącą wtórną bakteriemią jest ograniczone. Nie ma też doświadczenia w leczeniu pacjentów z ostrymi zakażeniami bakteryjnymi skóry i tkanek miękkich ze współistniejącą ciężką posocznicą lub wstrząsem septycznym.
Badania kliniczne z grupą kontrolną nie obejmowały pacjentów z neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1000 komórek/mm3) lub silnie obniżoną odpornością.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
Interakcje farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym porównującym farmakokinetykę pojedynczej dawki (10 mg) rosuwastatyny (substrat białka oporności raka piersi (ang. BCRP; Breast Cancer Resistance Protein)), podawanej jako jedyny lek lub w skojarzeniu z tedyzolidu fosforanem (dawka doustna 200 mg raz na dobę), podczas podawania w skojarzeniu z tedyzolidu fosforanem AUC i Cmax rosuwastatyny wzrosły odpowiednio o około 70% i 55%. W związku z tym tedyzolidu fosforan podawany doustnie może powodować zahamowanie BCRP na poziomie jelitowym. Jeśli jest to możliwe, należy rozważyć, przerwanie podawania jednocześnie stosowanego produktu leczniczego będącego substratem BCRP
(takiego jak imatynib, lapatynib, metotreksat, pitawastatyna, rosuwastatyna, sulfasalazyna i topotekan) podczas 6 dni leczenia tedyzolidu fosforanem podawanym doustnie.
Interakcje farmakodynamiczne
Hamowanie oksydazy monoaminowej
Tedyzolid jest odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) w warunkach in vitro. Nie
przewiduje się jednak interakcji w przypadku porównania wartości IC50 dla hamowania MAO-A
i przewidywanego narażenia na tedyzolid znajdujący się w osoczu u ludzi. U zdrowych ochotników przeprowadzono badania interakcji leków w celu określenia wpływu tedyzolidu fosforanu w stanie stacjonarnym, stosowanego w doustnej dawce 200 mg, na działanie pseudoefedryny i tyraminy
zwiększające ciśnienie krwi. Nie obserwowano żadnych istotnych zmian ciśnienia krwi ani częstości
akcji serca po podaniu pseudoefedryny u zdrowych ochotników oraz nie zaobserwowano klinicznie
istotnego zwiększenia wrażliwości na tyraminę.
Możliwe interakcje serotoninergiczne
Nie badano możliwości wystąpienia interakcji serotoninergicznych ani u pacjentów, ani u zdrowych ochotników (patrz punkty 5.2).
Zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu: zgłaszano występowanie u pacjentów zespołu
serotoninowego podczas stosowania tedyzolidu z lekami serotoninergicznymi (leki
przeciwdepresyjne, opioidy), który ustępował po odstawieniu jednego lub obu leków.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania tedyzolidu fosforanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na myszach i szczurach wykazały wpływ na rozwój (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zalecane jest unikanie stosowania tedyzolidu fosforanu w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tedyzolidu fosforan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Tedyzolid przenika do mleka szczurów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie tedyzolidu fosforanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Nie badano wpływu tedyzolidu fosforanu na płodność u ludzi. Badania tedyzolidu fosforanu na
zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Sivextro może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować zawroty głowy, zmęczenie lub niezbyt często senność (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dorośli
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące u pacjentów otrzymujących tedyzolidu
fosforan według zbiorczej analizy wyników badań klinicznych fazy III prowadzonych z grupą
kontrolną (tedyzolidu fosforan 200 mg raz na dobę przez 6 dni), obejmowały nudności (6,9%), ból
głowy (3,5%), biegunkę (3,2%) i wymioty (2,3%), a ich nasilenie było zazwyczaj łagodne lub
umiarkowane.
Jeśli porównać pacjentów otrzymujących tedyzolidu fosforan w monoterapii dożylnie lub z pacjentami, którzy otrzymywali go w monoterapii doustnie, profil bezpieczeństwa był podobny,
z wyjątkiem większego odsetka zgłoszeń zaburzeń żołądka i jelit związanych z podawaniem doustnym.
Bezpieczeństwo stosowania zostało dodatkowo ocenione w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w Chinach, na Filipinach, Tajwanie
i w Stanach Zjednoczonych w leczeniu ABSSSI z udziałem 292 dorosłych pacjentów leczonych tedyzolidu fosforanem w dawce 200 mg podawanym dożylnie i (lub) doustnie raz na dobę przez 6 dni, oraz z udziałem 297 pacjentów leczonych linezolidem w dawce 600 mg podawanym dożylnie i (lub) doustnie co 12 godzin przez 10 dni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był podobny do tego
z badań klinicznych fazy III, jednak reakcje w miejscu podania infuzji (zapalenie żyły) zgłaszano z większą częstością (2,7%) u pacjentów leczonych tedyzolidu fosforanem niż w grupie kontrolnej leczonej linezolidem (0%), szczególnie wśród Azjatów. Te wyniki wskazują na większą częstość występowania reakcji w miejscu podania infuzji (zapalenie żyły), niż obserwowane we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem tedyzolidu fosforanu.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Następujące działania niepożądane obserwowano podczas dwóch głównych badań
porównawczych fazy III i jednego badania po dopuszczeniu do obrotu u dorosłych przyjmujących produkt leczniczy Sivextro (Tabela 2). Zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT oraz nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były jedynymi działaniami niepożądanymi
zgłoszonymi w jednym badaniu porównawczym fazy III u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z preferowanym nazewnictwem oraz klasyfikacją układów i narządów, oraz częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych
danych).
Tabela 2: Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania zgłaszane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu
| Klasyfikacja układówi narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Niezbyt często: | Zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenie grzybicze, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy, ropień, zapalenie okrężnicy wywołane zakażeniem Clostridioides difficile, dermatofitoza, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zakażenie układuoddechowego |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: Częstośćnieznana*: | Limfadenopatia Trombocytopenia* |
| Zaburzenia układuimmunologicznego | Niezbyt często: | Nadwrażliwość na leki |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Niezbyt często: | Odwodnienie, niedostateczna kontrola glikemii, hiperkaliemia |
| Zaburzenia psychiczne | Niezbyt często: | Bezsenność, zaburzenia snu, lęk, koszmary senne |
| Klasyfikacja układówi narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często: Niezbyt często: | Bóle głowy, zawroty głowySenność, zaburzenia smaku, drżenie, parestezje,niedoczulica |
| Zaburzenia oka | Niezbyt często: | Niewyraźne widzenie, strąty ciała szklistego |
| Zaburzenia serca | Niezbyt często: | Bradykardia |
| Zaburzenia naczyniowe | Niezbyt często: | Nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca |
| Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Niezbyt często: | Kaszel, suchość błon śluzowych nosa, zastój w krążeniu płucnym |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często: Niezbyt często: | Nudności, biegunka, wymiotyBól brzucha, zaparcia, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, suchość w jamie ustnej, niestrawność, ból w nadbrzuszu, wzdęcie z oddawaniem gazów,choroba refluksowa przełyku, obecność świeżej krwiw kale, odruchy wymiotne |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: Niezbyt często: | Świąd uogólnionyNadmierne pocenie się, świąd, wysypka, pokrzywka, łysienie, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, trądzik, świąd na tle uczuleniowym,wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa,wysypka ze świądem |
| Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Niezbyt często: | Ból stawów, skurcze mięśni, ból pleców, uczuciedyskomfortu w kończynach, ból szyi |
| Zaburzenia nerek i drógmoczowych | Niezbyt często: | Nieprawidłowy zapach moczu |
| Zaburzenia układurozrodczego i piersi | Niezbyt często: | Świąd sromu i pochwy |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Często: Niezbyt często: | Zmęczenie, reakcje w miejscu podania infuzji(zapalenie żyły)Dreszcze, ból w miejscu podania infuzji, drażliwość, gorączka, reakcja związana z infuzją, obrzękobwodowy |
| Badania diagnostyczne | Niezbyt często: | Zmniejszenie siły chwytania, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie liczby białych krwinek |
* Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ działania te były zgłaszane dobrowolnie przez osoby z populacji o nieznanej liczebności, nie można w sposób wiarygodny oszacować częstości ich występowania, która w związku z tym sklasyfikowana jest jako nieznana.
Dzieci i młodzież
W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do < 18 lat profil bezpieczeństwa
stosowania tedyzolidu fosforanu był zasadniczo podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych.
W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ABSSSI najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat otrzymującymi tedyzolidu fosforan były nudności (1,1%), wymioty (1,1%) oraz zapalenie żył (1,1%).
Bezpieczeństwo stosowania tedyzolidu fosforanu u młodzieży oceniono w jednym badaniu klinicznym fazy 3, z udziałem 91 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat) z ABSSSI
leczonych dożylnie (iv.) i (lub) doustnie produktem leczniczym Sivextro w dawce 200 mg przez 6 dni oraz 29 pacjentów leczonych komparatorami przez 10 dni.
Bezpieczeństwo stosowania tedyzolidu fosforanu (dożylnie i/lub doustnie) oceniono także
w 2 badaniach klinicznych, w których podawano wielokrotne dawki 83 dzieciom w wieku < 12 lat.
Obejmowały one 44 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat otrzymujących medianę dawkowania wynoszącą
9 dni (zakres od 1. do 12 dni), 16 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat otrzymujących medianę dawkowania wynoszącą 9 dni (zakres od 2 do 14 dni), 15 dzieci w wieku od 28 dni do < 2 lat otrzymujących medianę dawkowania wynoszącą 10 dni (zakres od 6 do 11 dni) oraz 8 noworodków w wieku < 28 dni (4 urodzone o czasie i 4 wcześniaki) otrzymujących medianę dawkowania wynoszącą 3 dni (zakres
3 dni).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W przypadku przedawkowania, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Sivextro i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Hemodializa usuwa tedyzolid z krążenia
ogólnoustrojowego jedynie w niewielkim stopniu. Największa pojedyncza dawka podana w badaniach klinicznych wynosiła 1200 mg. Wszystkie działania niepożądane po podaniu takiej dawki miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.
Właściwości farmakologiczne - Sivextro 200 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne
kod ATC: J01XX11
Mechanizm działania
Tedyzolidu fosforan jest prolekiem oksazolidynonu fosforanu. Działanie przeciwbakteryjne tedyzolidu jest związane z wiązaniem się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego, co powoduje zahamowanie syntezy białek.
Tedyzolid działa przede wszystkim na bakterie Gram-dodatnie.
Tedyzolid działa bakteriostatycznie na enterokoki, gronkowce i paciorkowce w warunkach in vitro.
Oporność
Najczęściej obserwowane mutacje u gronkowców i enterokoków, będące przyczyną oporności na oksazolidynony, występują w jednej lub kilku kopiach genów 23S rRNA (G2576U i T2500A).
Drobnoustroje oporne na oksazolidynony w wyniku mutacji w genach chromosomowych kodujących
23S rRNA lub białkach rybosomowych (L3 i L4), zwykle wykazują oporność krzyżową na tedyzolid.
Drugi mechanizm oporności jest kodowany przez gen kodujący oporność na chloramfenikol- florfenikol (cfr) przenoszony przez plazmid i związany z transpozonem, kodujący oporność w gronkowcach i enterokokach na oksazolidynony, fenikole, linkozamidy, pleuromutyliny,
streptograminę A i makrolidy o 16-członowych pierścieniach. W związku z grupą hydroksymetylową w pozycji C5, tedyzolid zachowuje działanie przeciwko szczepom Staphylococcus aureus z ekspresją genu cfr, przy braku mutacji chromosomowych.
Mechanizm działania jest inny niż w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, nie należących do grupy oksazolidynonów, dlatego wystąpienie oporności krzyżowej pomiędzy tedyzolidem a lekami
przeciwbakteryjnymi należącymi do innych grup leków jest bardzo mało prawdopodobne.
Działanie przeciwbakteryjne w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwbakteryjnymi i przeciwgrzybiczymi
Badania in vitro dotyczące stosowania tedyzolidu w skojarzeniu z amfoterycyną B, aztreonamem, ceftazydymem, ceftriaksonem, cyprofloksacyną, klindamycyną, kolistyną, daptomycyną, gentamycyną, imipenemem, ketokonazolem, minocykliną, piperacyliną, ryfampicyną, terbinafiną, trymetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną wskazują, że nie potwierdzono ani synergii, ani
antagonizmu.
Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) dla tedyzolidu. Są one wymienione tutaj:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Stosunek AUC/MIC jest parametrem farmakodynamicznym, dla którego wykazano najlepszą korelację ze skutecznością w modelach zakażeń S. aureus uda i płuca u myszy.
W mysim modelu zakażenia uda S. aureus przeciwbakteryjne działanie tedyzolidu było zmniejszone
w przypadku braku granulocytów. Stosunek AUC/MIC do osiągnięcia bakteriostazy u myszy
z neutropenią był co najmniej szesnastokrotnie większy niż u zwierząt z prawidłowo działającym układem immunologicznym (patrz punkt 4.4).
Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym
W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym,
wymienionym pod każdym wskazaniem, które były wrażliwe na tedyzolid w warunkach in vitro.
Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich
-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
grupa Streptococcus anginosus (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym drobnoustrojom chorobotwórczym
Nie określono skuteczności klinicznej przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym,
jednak badania in vitro sugerują, że te drobnoustroje będą wrażliwe na tedyzolid przy braku nabytego
mechanizmu oporności:
-
Staphylococcus lugdunensis
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sivextro w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrych zakażeń skóry
i tkanek miękkich (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Doustny i dożylny tedyzolidu fosforan jest prolekiem, który jest szybko przekształcany przez fosfatazy do tedyzolidu, substancji mikrobiologicznie czynnej. W niniejszym punkcie omówiono wyłącznie profil farmakokinetyczny tedyzolidu. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono
u zdrowych ochotników, a analizy farmakokinetyczne populacji przeprowadzono u uczestników badań
fazy III.
Wchłanianie
Średnie wartości (SD) Cmax tedyzolidu w stanie stacjonarnym wynoszące odpowiednio 2,2 (0,6)
i 3,0 (0,7) µg/ml oraz wartości pola pod krzywą (AUC) wynoszące 25,6 (8,5) i 29,2 (6,2) µg h/ml były podobne po doustnym i dożylnym podaniu tedyzolidu fosforanu. Bezwzględna biodostępność tedyzolidu wynosi ponad 90%. Maksymalne stężenia tedyzolidu w osoczu występują po około
trzech godzinach po podaniu doustnym tedyzolidu fosforanu na czczo.
Maksymalne stężenia (Cmax) tedyzolidu są zmniejszone o około 26%, jeśli tedyzolidu fosforan został przyjęty po bardzo tłustym posiłku, i pojawiają się z 6-godzinnym opóźnieniem w porównaniu do
pacjentów będących na czczo. Całkowite narażenie (AUC0-∞) natomiast pozostaje niezmienione
zarówno u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy po posiłku, jak i będących na czczo. Dystrybucja
Tedyzolid z białkami ludzkiego osocza wiąże się średnio w około 70-90%.
U zdrowych dorosłych ochotników (n=8) średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 200 mg tedyzolidu fosforanu wynoszącej wynosiła od 67 l do 80 l.
Metabolizm
Tedyzolidu fosforan jest przekształcany przez endogenne fosfatazy osoczowe i fosfatazy tkankowe do tedyzolidu – substancji mikrobiologicznie czynnej. Oprócz tedyzolidu, który stanowi około 95% całkowitego AUC w osoczu znakowanego izotopem węgla, nie ma innych istotnych krążących metabolitów. Tedyzolid podczas inkubacji z pulą mikrosomów ludzkiej wątroby pozostawał stabilny, co sugeruje, że nie jest substratem dla enzymów wątrobowych CYP450. W metabolizmie tedyzolidu uczestniczy kilka enzymów sulfotransferazy - SULT (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1), tworząc nieaktywny i niekrążący koniugat siarczanowy wykrywany w wydalinach.
Eliminacja
Tedyzolid jest usuwany z wydalinami, głównie w postaci niekrążącego koniugatu siarczanowego. Po pojedynczym podaniu na czczo tedyzolidu fosforanu znakowanego 14C, jest on w większości usuwany z organizmu przez wątrobę. W kale wykrywane jest 81,5%, a w moczu 18% dawki radioaktywnej.
Eliminacja w większości (> 85%) następuje w ciągu 96 godzin. Mniej niż 3% podanej dawki tedyzolidu fosforanu jest wydalane w postaci czynnego tedyzolidu. Okres półtrwania tedyzolidu wynosi około 12 godzin, a klirens całkowity wynosi 6-7 l/godzinę.
Liniowość lub nieliniowość
Tedyzolid wykazuje farmakokinetykę liniową w odniesieniu do dawki i czasu. Wartości Cmax i AUC tedyzolidu zwiększyły się, w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, po podaniu pojedynczej dawki doustnej od 200 mg do 1200 mg i po podaniu dawki dożylnej od 100 mg do 400 mg. Stężenia w stanie stacjonarnym występują w ciągu 3 dni i są zgodne z przewidywanymi, na podstawie okresu półtrwania wynoszącego około 12 godzin. Wskazują one na umiarkowaną kumulację substancji czynnej wynoszącą około 30% po kilku podaniach tedyzolidu raz na dobę doustnie lub dożylnie.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 200 mg tedyzolidu fosforanu ośmiu uczestnikom badania z ciężką niewydolnością nerek szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min,
wartość Cmax pozostawała zasadniczo niezmieniona, a wartość AUC0-∞ uległa zmianie o mniej niż 10% w porównaniu do tych wartości u 8 zdrowych uczestników z grupy kontrolnej. Hemodializa usuwa tedyzolidu fosforan z krążenia ogólnoustrojowego jedynie w niewielkim stopniu, co oceniono u
uczestników ze schyłkową chorobą nerek (eGFR < 15 ml/min). Współczynnik eGFR obliczono stosując równanie MDRD4.
Zaburzenia czynności wątroby
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg tedyzolidu fosforanu parametry farmakokinetyczne tedyzolidu nie ulegają zmianie u pacjentów z umiarkowanym (n=8) lub ciężkim (n=8) zaburzeniem czynności wątroby (grupa B i C w skali Childa-Pugha).
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Parametry farmakokinetyczne tedyzolidu u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych, z co najmniej pięcioma uczestnikami w wieku co najmniej 75 lat; n=14) były porównywalne z parametrami u młodszych uczestników z grupy kontrolnej (w wieku od 25 do 45 lat;
n=14) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg tedyzolidu fosforanu.
Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę tedyzolidu oceniano u młodzieży (12 do 17 lat; n=20) po podaniu pojedynczej dawki 200 mg tedyzolidu fosforanu doustnie lub dożylnie oraz u młodzieży (12 do < 18 lat; n=91) otrzymujących tedyzolidu fosforan w dawce 200 mg dożylnie lub doustnie co 24 godziny przez 6 dni. Przybliżone średnie wartości Cmax i AUC0-24godz. w stanie stacjonarnym tedyzolidu umłodzieży wynosiły 3,37 µg/ml i 30,8 µg·godz./ml, podobnie jak u dorosłych.
W Tabeli 3 przedstawiono średnie parametry farmakokinetyczne tedyzolidu po podaniu wielokrotnym tedyzolidu fosforanu w postaci infuzji dożylnej i tabletki doustnej u dzieci i młodzieży w wieku
< 12 lat. W porównaniu z pacjentami dorosłymi otrzymującymi tedyzolidu fosforan w dawce 200 mg
raz na dobę, ekspozycje na tedyzolid w stanie stacjonarnym (AUC0-24godz. i Cmax) są wyższe u dzieci i młodzieży w wieku < 12 lat otrzymujących zalecane dawki tedyzolidu fosforanu.
Tabela 3: Średnia geometryczna (%CV) przewidywanych, szacunkowych parametrów farmakokinetycznych populacji tedyzolidu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzeniaa do poniżej 12 lat| Masa ciała(kg) | Schemat dawkowania | Całkowita dawka dobowa | Droga podania | AUC0-24godz. w stanie stacjonarnym(mcg·h/ml)b | Cmax w stanie stacjonarnym (mcg/ml) |
| od 1 do mniejniż 3(N = 14) | 6 mg Dwa razy nadobę | 12 mg | iv. | 28,41 (48,25) | 2,22 (34,36) |
| od 3 do mniejniż 6(N = 13) | 12 mg Dwa razy nadobę | 24 mg | iv. | 26,40 (34,38) | 2,40 (20,71) |
| od 6 do mniejniż 10(N = 13) | 20 mg Dwa razy nadobę | 40 mg | iv. | 22,54 (43,87) | 2,22 (20,37) |
| od 10 domniej niż 14(N = 17) | 30 mg Dwa razy nadobę | 60 mg | iv. | 27,61 (32,14) | 2,68 (19,57) |
| Masa ciała(kg) | Schemat dawkowania | Całkowita dawka dobowa | Droga podania | AUC0-24godz. w stanie stacjonarnym(mcg·h/ml)b | Cmax w stanie stacjonarnym (mcg/ml) |
| od 14 domniej niż 20(N = 25) | 40 mg Dwa razy nadobę | 80 mg | iv. | 28,44 (22,09) | 2,74 (12,95) |
| od 20 domniej niż 35(N = 42) | 60 mg Dwa razy nadobę | 120 mg | iv. | 31,84 (30,43) | 2,64 (22,06) |
| Co najmniej 35(N = 16) | 200 mg Raz na dobę | 200 mg | iv. | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| Doutna (tabletka) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) |
AUC, pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu; Cmax, stężenie maksymalne; %CV,
współczynnik zmienności.
a W tym noworodki w wieku ciążowym wynoszącym co najmniej 26 tygodni.
bAUC0–24godz.=2×AUC0–12godz. dla dawkowaniadwa razy na dobę.
Płeć
Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne tedyzolidu fosforanu oceniano u zdrowych kobiet i mężczyzn podczas badań klinicznych oraz podczas analizy farmakokinetyki populacji.
Farmakokinetyka tedyzolidu była podobna u mężczyzn i u kobiet.
Badania interakcji produktów leczniczych
Wpływ innych produktów leczniczych na Sivextro
Badania in vitro wykazały, że nie należy się spodziewać interakcji między tedyzolidem a inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450 (CYP).
W badaniach in vitro zidentyfikowano kilka izoenzymów sulfotransferaz (ang. SULT,
Sulfotransferase - SULT1A1, SULT1A2 oraz SULT2A1), które mają zdolność do koniugacji
z tedyzolidem, co sugeruje że nie ma jednego izoenzymu, odgrywającego decydującą rolę dla klirensu
tedyzolidu.
Wpływ Sivextro na inne produkty lecznicze
Enzymy metabolizujące produkty lecznicze
Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że tedyzolidu fosforan i tedyzolid nie
hamują w znacznym stopniu metabolizmu przebiegającego z udziałem któregokolwiek
z następujących izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4). Tedyzolid nie zmieniał aktywności wybranych izoenzymów CYP, ale w badaniach in vitro obserwowano indukcję CYP3A4 mRNA w hepatocytach.
W badaniu klinicznym porównującym farmakokinetykę pojedynczej dawki (2 mg) midazolamu (substratu CYP3A4) podawanego jako jedyny lek, lub w skojarzeniu z tedyzolidu fosforanem (200 mg
raz na dobę, doustnie, przez 10 dni), nie wykazano klinicznie istotnej różnicy w Cmax lub AUC midazolamu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych substratów CYP3A4
podczas leczenia produktem leczniczym Sivextro.
Transportery błonowe
Badano in vitro możliwości tedyzolidu lub tedyzolidu fosforanu w zakresie hamowania transportu substratów wzorcowych przez ważne transportery biorące udział w wychwycie (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2) i aktywnym usuwaniu leków (P-gp i BCRP). Nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z tymi transporterami, po podaniu leku w postaci
pozajelitowej.
W badaniu klinicznym porównującym farmakokinetykę pojedynczej dawki (10 mg) rosuwastatyny (substratu BCRP) podawanej jako jedyny lek, lub w skojarzeniu z 200 mg tedyzolidu fosforanu podawanym doustnie, zaobserwowano wzrost AUC i Cmax rosuwastatyny o odpowiednio 70% i 55%,
gdy podawano ją w skojarzeniu z produktem leczniczym Sivextro. W związku z tym, produkt
leczniczy Sivextro podawany doustnie może powodować zahamowanie BRCP na poziomie jelitowym.
Hamowanie monoaminooksydazy
Tedyzolid jest odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) w warunkach in vitro, jednak nie przewiduje się żadnych interakcji, porównując wartości IC50 i przewidywane narażenie organizmu na tedyzolid znajdujący się w osoczu u ludzi. Nie obserwowano hamowania MAO-A podczas
badań fazy I, zaprojektowanych specjalnie w celu zbadania możliwości występowania tej interakcji.
Leki o działaniu adrenergicznym
U zdrowych ochotników przeprowadzono dwa badania skrzyżowane (ang. cross-over) z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w celu oceny możliwości tedyzolidu fosforanu w stanie stacjonarnym, stosowanego w dawce doustnej 200 mg, do nasilenia odpowiedzi presyjnej (zwiększającej ciśnienie tętnicze) na pseudoefedrynę i tyraminę. W przypadku pseudoefedryny nie obserwowano istotnych zmian ciśnienia krwi i częstości akcji serca. Mediana dawki tyraminy mogącej spowodować zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi tętniczej o ≥30 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej
przed podaniem dawki, wynosiła 325 mg w przypadku podawania tyraminy w skojarzeniu z tedyzolidu fosforanem, w porównaniu do 425 mg w przypadku podawania tyraminy z placebo. Nie przewiduje się, aby odpowiedzią organizmu na podawanie produktu leczniczego Sivextro z pokarmem bogatym w tyraminę (tj. zawierającym tyraminę w stężeniu około 100 mg) było zwiększenie ciśnienia
tętniczego.
Leki serotoninergiczne
Działanie serotoninergiczne tedyzolidu fosforanu w dawkach będących maksymalnie 30-krotnością odpowiedniej dawki stosowanej u ludzi, nie różniło się od działania serotoninergicznego podłoża produktu leczniczego w modelu mysim, który prognozuje działanie serotoninergiczne na mózg.
Istnieją ograniczone dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami serotoninergicznymi a tedyzolidu fosforanem u pacjentów. Podczas badań fazy III uczestnicy przyjmujący leki serotoninergiczne takie jak leki przeciwdepresyjne (np. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI),
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i agoniści receptorów serotoninowych 5-hydroksytryptaminy (5-HT1) tryptany, meperydyna lub buspiron byli wykluczeni z udziału w badaniach.
