Pyrukynd 100 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Pyrukynd 100 mg
Pyrukynd jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu niedokrwistości związanej z alfa-lub beta-talasemią wymagającą lub niewymagającą przetoczeń krwi (patrz punkt 5.1).
Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 100 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.
Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Jeżeli u pacjenta nie wystąpi poprawa w zakresie niedokrwistości hemolitycznej po 6 miesiącach w przypadku pacjentów z talasemią niewymagającą przetoczeń lub po 1 roku u pacjentów z talasemią wymagającą przetoczeń, należy przerwać podawanie produktu Pyrukynd w oparciu o całość wyników badań laboratoryjnych i stan kliniczny pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie niepowodzenia odpowiedzi (np. krwawienie, operacja chirurgiczna, inne choroby współistniejące).
Modyfikacja dawki, tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia
Jeżeli pacjent musi przerwać lub zakończyć stosowanie produktu Pyrukynd z jakiegokolwiek powodu, można rozważyć zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę przed tymczasowym przerwaniem lub zakończeniem leczenia.
W przypadku zaobserwowania stężenia Hb powyżej górnej granicy normy (GGN) można rozważyć zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę do momentu, gdy stężenie Hb u pacjenta spadnie do GGN lub poniżej.
Wskazówki dotyczące przerwania lub odstawienia produktu Pyrukynd z powodu
„hipertransaminazemii”, patrz punkt 4.4.
Pominięcie dawki
Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęły 4 godziny lub mniej, dawkę należy podać jak najszybciej. Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęło więcej niż 4 godziny, nie należy podawać dawki uzupełniającej i pacjent powinien poczekać do czasu następnej planowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu dawkowania.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby
Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Sposób podawania
Podanie doustne
Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
Hipertransaminazemia
U pacjentów z talasemią leczonych mitapiwatem obserwowano uszkodzenie wątroby w ciągu pierwszych 6 miesięcy ekspozycji (patrz punkt 4.8). Testy wątrobowe należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania produktu Pyrukynd, a następnie co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać podawanie produktu Pyrukynd w przypadku stwierdzenia klinicznie istotnego wzrostu wyników badań wątroby lub jeśli poziom aminotransferazy alaninowej wynosi > 5-krotności GGN. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby spowodowanego przez mitapiwat należy przerwać podawanie produktu.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Hormonalne leki antykoncepcyjne
Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych
Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.
Laktoza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
Ograniczenia danych klinicznych
Badania kliniczne nie obejmowały pacjentów z czynną i/lub niekontrolowaną chorobą serca lub płuc.
Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4. Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).
Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat
Inhibitory CYP3A4
Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC0-t, AUC∞ i Cmax mitapiwatu odpowiednio
4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów
CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, dawka mitapiwatu powinna wynosić 100 mg raz na dobę i należy monitorować pacjentów pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku stosowania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A pacjenci nie powinni przekraczać dawki 100 mg raz na dobę.
Induktory CYP3A4
Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC0-t, AUC∞ i Cmax odpowiednio o 91%, 91% i 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać skuteczność mitapiwatu.
Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu. Pacjenci nie powinni przekraczać zalecanej dawki
100 mg dwa razy na dobę.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego
Jednoczesne stosowanie mitapiwatu z produktami leczniczymi, które podwyższają pH w żołądku, nie było oceniane w klinicznym badaniu interakcji między lekami; jednakże na podstawie analizy populacyjnej PK nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian AUC i Cmax w stanie stacjonarnym u pacjentów z talasemią w przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej .
Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze
Substraty CYP3A4
W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC0-t, AUC∞) i Cmax odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).
Hormonalne leki antykoncepcyjne
Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).
Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C
W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).
Substraty P-gp
W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwaten należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z
substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Pyrukynd.
U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pyrukynd i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć dodatkowe lub inne metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mitapiwatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt Pyrukynd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy mitapiwat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Pyrukynd, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu mitapiwatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały odwracalny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic (patrz punkt 5.3). Przyjmowanie mitapiwatu może wpływać na zdolność kobiety i mężczyzny do poczęcia dziecka.
Pyrukynd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia bezsenności podczas leczenia produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Pyrukynd opiera się na doświadczeniach z dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badań klinicznych: jednego u dorosłych pacjentów z alfa- lub beta-talasemią niewymagającą przetoczeń (ENERGIZE) i jednego u dorosłych pacjentów z alfa- lub beta-talasemią wymagającą przetoczeń (ENERGIZE-T). W obu badaniach 301 pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd w okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, a 292 pacjentów było narażonych na działanie produktu Pyrukynd przez ponad 12 miesięcy, z dalszą ekspozycją w okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby. Profil bezpieczeństwa produktu Pyrukynd scharakteryzowano
na podstawie danych uzyskanych w okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oraz okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w obu badaniach były ból głowy (24,9%) i bezsenność (24,3%), a najczęstszymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych były zmniejszona aktywność estronu (mężczyźni) (57,8%), zwiększona aktywność wolnego testosteronu (mężczyźni) (57,4%), zwiększona aktywność testosteronu we krwi (mężczyźni) (40,2%) i zmniejszona aktywność estradiolu (mężczyźni) (15,6%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Pyrukynd, jak stwierdzono w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z talasemią, przedstawiono w tabeli poniżej.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej z malejącą ciężkością.
Tabela 1: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często |
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Zawroty głowy | |
| Zaburzenia serca | Kołatanie serca | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Hipertransaminazem ia | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd Wysypka | ||
| Zaburzenia | Ból stawów | ||
| mięśniowo- | Ból kończyn | ||
| szkieletowe i tkanki | |||
| łącznej | |||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Białkomocz | ||
| Badania diagnostyczne | Zmniejszone stężenie estronu (mężczyźni)Zwiększone stężenie wolnego testosteronu (mężczyźni) | ||
| Zwiększone stężenie testosteronu we krwi (mężczyźni) Zmniejszone stężenieestradiolu (mężczyźni) |
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipertransaminazemia
W badaniach ENERGIZE i ENERGIZE-T u 2 z 301 pacjentów (0,66%) leczonych produktem Pyrukynd wystąpiły zdarzenia niepożądane sugerujące uszkodzenie komórek wątrobowych w okresie
prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. U trzech dodatkowych pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane sugerujące uszkodzenie komórek wątrobowych w okresach kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby po zmianie z placebo na produkt Pyrukynd. W przypadku 2 z
5 pacjentów zdarzenia były poważne (wymagające hospitalizacji), a w przypadku pozostałych 3 zdarzenia nie były poważne. Zdarzenia te charakteryzowały się czasem wystąpienia w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, przy maksymalnym wzroście aktywności aminotransferazy alaninowej >5 × GGN. Wszyscy pacjenci przerwali leczenie produktem Pyrukynd, a te zdarzenia uległy poprawie po przerwaniu leczenia. Żadne ze zdarzeń nie spowodowało niewydolności wątroby, przeszczepu wątroby ani zgonu.
Zmiany aktywności hormonów płciowych
Mitapiwat jest słabym inhibitorem aromatazy in vitro. W badaniu ENERGIZE u 15 z 46 (32,6%) mężczyzn wystąpiło zwiększenie aktywności testosteronu powyżej poziomu prawidłowego, a u 18 z 46 (39,1%) i u 2 z 46 (4,3%) mężczyzn wystąpiło zmniejszenie aktywności odpowiednio estronu i estradiolu poniżej dolnej granicy normy. W badaniu ENERGIZE-T u 25 z 79 mężczyzn (31,6%) wystąpiło zwiększenie aktywności testosteronu do wartości powyżej normy, a u 46 z 79 (58,2%) i u 15 z 79 (19,0%) mężczyzn wystąpiło zmniejszenie aktywności odpowiednio estronu i estradiolu poniżej dolnej granicy normy. Zmiany poziomów hormonów utrzymywały się podczas leczenia produktem Pyrukynd. U pacjentów, którzy przerwali stosowanie produktu Pyrukynd, zmiany hormonalne były odwracalne. Analiza hormonów płciowych u pacjentek była ograniczona ze względu na fizjologiczne różnice w aktywnościach hormonów spodziewanych w trakcie normalnego cyklu menstruacyjnego oraz różne rodzaje hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych przez pacjentki.
Bezsenność
W badaniu ENERGIZE bezsenność zgłoszono u 35 ze 129 (27,1%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Pyrukynd i u 5 z 63 (7,9%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W badaniu ENERGIZE-T bezsenność zgłoszono u 38 ze 172 (22,1%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Pyrukynd i 8 z
85 (9,4%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Pyrukynd 100 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, kod ACT: B06AX04 Mechanizm działania
Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej.
W przypadku talasemii zaburzenia równowagi w produkcji łańcucha globinowego podczas erytropoezy powodują zwiększenie stresu oksydacyjnego, co prowadzi do nieskutecznej erytropoezy i hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energetyczną, żywotność krwinek czerwonych, nieskuteczną erytropoezę i hemolizę poprzez zwiększenie aktywności kinazy pirogronianowej.
Działanie farmakodynamiczne
U zdrowych ochotników i pacjentów z talasemią zaobserwowano zmniejszenie stężenia 2,3-difosfoglicerynianu i zwiększenie stężenia ATP po podaniu mitapiwatu do stanu stacjonarnego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu Pyrukynd oceniano w 2 międzynarodowych badaniach klinicznych fazy III u
pacjentów z alfa- i beta-talasemią: ENERGIZE i ENERGIZE-T.
Pacjenci z talasemią niewymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE)
Skuteczność produktu Pyrukynd oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ENERGIZE) z udziałem 194 dorosłych pacjentów z alfa- lub beta-talasemią niewymagającą przetoczeń krwi, co oznacza przetoczenie nie więcej niż 5 jednostek RBC w ciągu 24 tygodni przed randomizacją i brak przetoczeń RBC w ciągu 8 tygodni przed wyrażeniem świadomej zgody i w trakcie okresu przesiewowego.
Pacjenci zostali włączeni do badania, jeśli zdiagnozowano u nich talasemię (beta-talasemię z mutacjami genu alfa-globiny lub bez nich, HbE/beta-talasemię lub alfa-talasemię/HbH) i wyjściowe stężenie Hb ≤100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l). Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli wystąpiła u nich czynna i/lub niekontrolowana choroba serca lub płuc. Randomizacja została przeprowadzona ze stratyfikacją według wyjściowych stężeń Hb (≤90 g/l w porównaniu z 91-100 g/l; ≤ 9 g/dl w porównaniu z 9,1-10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l w porównaniu z > 5,6-6,2 mmol/l) i genotypu talasemii (alfa-talasemia/choroba HbH w porównaniu z beta-talasemią).
Spośród 194 pacjentów z alfa- lub beta-talasemią niewymagającą przetoczeń krwi, 130 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej 100 mg produktu Pyrukynd dwa razy na dobę podczas 24-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Mediana czasu trwania leczenia lekiem Pyrukynd wynosiła 24,1 tygodnia (zakres od 1,1 do 28,1 tygodnia). Ogólnie 97 (75%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >24 tygodnie. Spośród 194 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 41,0 lat (zakres od 18 do 69 lat), a 36,6% stanowili mężczyźni; rasę określono u 99% pacjentów: 56,2% było rasy białej, 39,2% rasy azjatyckiej, 1,0% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 0,5% rasy mieszanej i 2,1% nieznanej.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z talasemią niewymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | PyrukyndN=130 | PlaceboN=64 | ŁącznieN=194 |
| Hemoglobina (g/l)2, nMediana (min., maks.) | 13083,88(53,0; 104,0) | 6484,17(58,5; 107,0) | 19484,00(53,0; 107,0) |
| Genotyp talasemii, n (%) alfa-talasemia/choroba HbHbeta-talasemia | 42 (32,3)88 (67,7) | 20 (31,3)44 (68,8) | 62 (32,0)132 (68,0) |
| Obciążenie przetoczeniami krwi (jednostki RBC)3, n (%)01-23-5 | 114 (87,7)10 (7,7)6 (4,6) | 54 (84,4)7 (10,9)3 (4,7) | 168 (86,6)17 (8,8)9 (4,6) |
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | PyrukyndN=130 | PlaceboN=64 | ŁącznieN=194 |
| Retikulocyty (frakcja 1), n Mediana(min., maks.) | 1220,05(0,003; 0,298) | 580,04(0,000; 0,219) | 1800,05(0,000; 0,298) |
| Bilirubina pośrednia (μmol/l), nMediana (min., maks.) | 13023,38(2,2; 155,8) | 6222,63(2,7; 81,6) | 19223,00(2,2; 155,8) |
| LDH (U/l), nMediana (min., maks.) | 130263,50(107,5; 1 207,5) | 64267,25(110,0; 1 009,0) | 194265,00(107,5; 1 207,5) |
| Stężenie żelaza w wątrobie (mg/g), nMediana (min., maks.) | 983,93(0,75; 27,19) | 522,76(0,75; 18,53) | 1503,64(0,75; 27,19) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 47 (36,2) | 25 (39,1) | 72 (37,1) |
| Cholecystektomia w wywiadzie, n (%) | 45 (34,6) | 16 (25,0) | 61 (31,4) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym żelazo, n (%) | 46 (35,4) | 22 (34,4) | 68 (35,1) |
Hb: hemoglobina, LDH: dehydrogenaza mleczanowa, RBC: krwinki czerwone
1 n to liczba pacjentów bez brakujących danych.
2 Hb w punkcie wyjściowym w g/dl: mediana 8,40 (zakres: od 5,3 do 10,7). Hb w punkcie wyjściowym w mmol/l: mediana 5,21 (zakres: 3,3 do 6,6).
3 Łączna liczba jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w okresie 24 tygodni przed randomizacją.
Wśród 62 losowo wybranych pacjentów z alfa-talasemią niewymagającą transfuzji średni wiek wynosił 39,0 lat (zakres od 18 do 67 lat), a 17,7% stanowili mężczyźni; pochodzenie etniczne podano u 98,4% pacjentów: 59,7% stanowili Azjaci, 35,5% osoby rasy białej, a 3,2% osoby nieznanego pochodzenia. W okresie 24 tygodni przed randomizacją 95,2% pacjentów nie otrzymało transfuzji krwinek czerwonych, 3,2% otrzymało 1–2 jednostki krwinek czerwonych, a 1,6% otrzymało 3–5 jednostek krwinek czerwonych. W momencie rozpoczęcia badania mediana stężenia Hb wynosiła 87,00 g/l (zakres od 53,0 do 103,0) lub 8,70 g/dl (zakres od 5,3 do 10,3) lub 5,39 mmol/l (zakres od
3,3 do 6,4), mediana stężenia retikulocytów (frakcja 1) wynosiła 0,04 (zakres od 0,010 do 0,221), mediana stężenia bilirubiny pośredniej wynosiła 17,74 µmol/l (zakres od 2,7 do 155,8), mediana stężenia LDH wynosiła 242,75 U/l (zakres od 110,0 do 886,0), a mediana stężenia żelaza w wątrobie wynosiła 2,57 mg/g (zakres od 0,75 do 14,14). U 16,1% pacjentów w wywiadzie odnotowano splenektomię, u 22,6% cholecystektomię, a u 19,4% chelatację żelaza.
Pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi Hb zdefiniowano jako wzrost średniego stężenia Hb o
≥10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l) od 12. tygodnia do 24. tygodnia w porównaniu z punktem wyjściowym. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z talasemią niewymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE)
| PyrukyndN=130 | PlaceboN=64 | Różnica | ||
| Główny punkt końcowy | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica (%)(95% CI) | wartość p1 |
| Odpowiedź Hb2 | 55 (42,3) | 1 (1,6) | 40,9(32,0; 49,8) | <0,0001 |
| Drugorzędowe punkty końcowe | Średnia LS (95% CI) | Średnia LS (95% CI) | Średnia LSróżnica LS (95% CI) | wartość p1 |
| PyrukyndN=130 | PlaceboN=64 | Różnica | ||
| Hemoglobina (g/l)3 | 8,57(7,26; 9,88) | -1,06(-2,77; 0,65) | 9,63(7,80; 11,46) | <0,0001 |
| FACIT-Zmęczenie4 | 4,85(3,41; 6,30) | 1,46(-0,43; 3,34) | 3,40(1,21; 5,59) | 0,0026 |
CI: przedział ufności, Hb: hemoglobina, LS: metoda najmniejszych kwadratów
1 Wszystkie wartości p są dwustronne, a wszystkie wyniki są statystycznie istotne.
2 W przypadku odpowiedzi Hb różnica jest korygowana pod kątem czynników stratyfikacji w randomizacji, które obejmowały stężenia Hb (≤9,0 g/dl w porównaniu z 9,1–10,0 g/dl) i genotyp talasemii (alfa-talasemia/choroba HbH w porównaniu z beta-talasemią). Dwustronna wartość p opiera się na metodzie stratyfikacyjnej Mantela-Haenszela skorygowanej o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
3 Zmiana średniego stężenia Hb od 12. tygodnia do 24. tygodnia w stosunku do punktu wyjściowego. Skorygowana różnica w g/dl wynosi 0,96 (95% CI: 0,78, 1,15). Skorygowana różnica w mmol/l wynosi 0,60
(95% CI: 0,48, 0,71).
4 Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w średniej punktacji funkcjonalnej oceny leczenia chorób przewlekłych (FACIT) dotyczącej zmęczenia od 12. do 24. tygodnia. Całkowity wynik punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia mieści się w zakresie od 0 do 52, a wyższy wynik wskazuje na lepszą jakość życia związaną ze zdrowiem.
Uwaga: w przypadku punktów końcowych zmiany średniego stężenia Hb od 12. do 24. tygodnia względem wartości w punkcie początkowym oraz zmiany średniego wyniku punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia od 12. do 24. tygodnia, 95% przedziały ufności i dwustronne wartości p są oparte na analizie modelu kowariancji (ANCOVA), który obejmował zmianę od punktu wyjściowego jako zmienną zależną, grupę leczenia jako zmienną niezależną, punkt wyjściowy oraz czynniki stratyfikacji w randomizacji jako zmienne towarzyszące.
U większości pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd wystąpił wzrost średniego stężenia Hb od punktu wyjściowego do 12. do 24. tygodnia (Rysunek 1). Dawkowanie produktu Pyrukynd doprowadziło do wczesnego i trwałego wzrostu stężenia Hb (Rysunek 2). Wraz z dalszym stosowaniem produktu Pyrukynd w okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby wzrost stężenia Hb utrzymywał się, a średnia zmiana w 48. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 9,3 g/l (95% CI: 7,67, 10,97) lub 0,9 g/dl (95% CI: 0,77, 1,10) lub 0,6 mmol/l
(95% CI: 0,48, 0,68).
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
α ααα α α α α α α α α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα α α αα α α αα α α ααααα α αRysunek 1: Średnia zmiana stężenia hemoglobiny od 12. do 24. tygodnia względem wartości w punkcie wyjściowym u poszczególnych pacjentów – wszyscy zrandomizowani pacjenci (ENERGIZE)
30
Average Change from Baseline in Hb Concentration from Week 12 Through Week 24 (g/L)
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
α
-15
Rysunek 2: Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w stężeniu hemoglobiny w czasie –
wszyscy zrandomizowani pacjenci (ENERGIZE)
Spośród 55 pacjentów z odpowiedzią Hb w grupie otrzymującej Pyrukynd, średni wzrost stężenia Hb wynosił 15,55 g/l (1,56 g/dl lub 0,96 mmol/l), a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła
19,6 tygodnia (zakres od 4,0 do 23,4+ tygodnia) w 24-tygodniowym okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku dalszego stosowania produktu Pyrukynd w okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby przez łącznie 126,1 tygodnia mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 32,9 tygodnia (zakres od 15,4 do 99,3+ tygodnia).
U pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd wystąpiła poprawa w porównaniu z placebo w zakresie zmiany od punktu wyjściowego do 24. tygodnia w zakresie 2 markerów hemolizy (pośrednia bilirubina [-10,62 µmol/l (95% CI: -13,74, -7,50)] i dehydrogenazy mleczanowej [-24,28 U/l (95% CI:
-45,40, -3,15)]) oraz 1 markera erytropoezy (stosunek retikulocytów do erytrocytów [-0,0135 (95% CI: -0,0217, -0,0053)]); nie zaobserwowano poprawy u pacjentów z grupy otrzymującej produkt Pyrukynd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do haptoglobiny lub erytropoetyny.
Podczas leczenia produktem Pyrukynd stężenie żelaza w wątrobie oceniano wyłącznie w okresie kontynuacji badania prowadzonym metodą otwartej próby. U pacjentów leczonych produktem Pyrukynd w 48. tygodniu okresu kontynuacji badania prowadzonego metodą otwartej próby odnotowano poprawę stężenia żelaza w wątrobie, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła −0,84 mg/g (95% CI: −1,33, −0,36).
W punkcie wyjściowym pacjenci wykazywali zmęczenie, co odzwierciedla średni wynik punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia wynoszący około 36 zarówno w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd, jak i w grupie otrzymującej placebo. Większy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo doświadczył istotnej wewnątrzosobniczej zmiany progu dla wyniku oceny według punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia, zdefiniowanego jako
≥4,5-punktowa poprawa średniego wyniku oceny według punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia od
12. do 24. tygodnia [14,2% (95% CI: 1,1; 27,2)] (Rysunek 3).
Rysunek 3: Średnia zmiana wyniku oceny według punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia od
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
αα α α α αα αα α α α αα α α α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α α α αα α αα αα ααααα α α α α α α α αα
12. do 24. tygodnia w stosunku do punktu wyjściowego – wszyscy zrandomizowani pacjenci (ENERGIZE)
40
Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue
Score from Week 12 Through Week 24
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
-15
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Uwaga: linia przerywana reprezentuje istotną wewnątrzosobniczą zmianę progu dla wyniku oceny według punktacji FACIT dotyczącej zmęczenia.
W punkcie wyjściowym średni wynik testu 6-minutowego marszu (6MWT) wynosił 422 metry w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd i 412 metrów w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd wystąpiła poprawa zdolności chodzenia w porównaniu
z pacjentami w grupie otrzymującej placebo, oceniana na podstawie zmiany od punktu wyjściowego do 24. tygodnia w zakresie dystansu pokonanego w teście 6MWT. Zmiana średniej LS (SE) wynosiła 30,48 metra (5,651) w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd i 7,11 metra (7,346) w grupie otrzymującej placebo. Średnia różnica LS (SE) wynosiła 23,36 metra (8,337) (95% CI: 6,90, 39,83).
Pacjenci z talasemią wymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE-T)
Skuteczność produktu Pyrukynd badano w międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ENERGIZE-T) z udziałem 258 dorosłych pacjentów z alfa- lub beta-talasemią wymagającą przetoczeń krwi, co oznacza przetoczenie 6 do 20 jednostek RBC i nie dłuższy niż 6-tygodniowy okres bez przetoczeń krwi w okresie 24 tygodni przed randomizacją. Pacjenci zostali włączeni do badania, jeśli potwierdzono u nich rozpoznanie talasemii (beta-talasemii z mutacjami genu alfa-globiny lub bez nich, HbE/beta-talasemii lub alfa-talasemii/HbH). Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli wystąpiła u nich czynna i/lub niekontrolowana choroba serca lub płuc. Randomizacja została przeprowadzona ze stratyfikacją według regionu geograficznego (Ameryka Północna i Europa lub region Azji-Pacyfiku lub reszta świata) i genotypu talasemii (β0/β0 lub inny niż β0/β0).
Spośród 258 pacjentów z alfa- lub beta-talasemią wymagającą przetoczeń krwi, 171 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Pyrukynd w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas 48-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Mediana czasu trwania leczenia lekiem Pyrukynd wynosiła 48,1 tygodnia (zakres od 0,3 do 59,9 tygodnia). Ogólnie 104 (60,5%) pacjentów otrzymywało produkt Pyrukynd przez >48 tygodni. Spośród
258 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wynosiła 33,5 roku (zakres od 18 do 67 lat), a 47,3% było mężczyznami; 62,0% pochodziło z Ameryki Północnej i Europy, 18,2% pochodziło z regionu Azji i Pacyfiku, a 19,8% z reszty świata; rasę określono u 95,7% pacjentów: 60,1% było rasy białej, 30,2% rasy azjatyckiej, 0,8% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 0,8% rasy mieszanej i 3,9% nieznanej.
Wyjściową charakterystykę choroby przedstawiono w Tabeli 4.
Tabela 4: Wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z talasemią wymagającą przetoczeń (ENERGIZE-T)
| Wyjściowa charakterystyka choroby1 | PyrukyndN=171 | PlaceboN=87 | ŁącznieN=258 |
| Hemoglobina (g/l), n1Mediana (min., maks.) | 17189,60(51,0; 118,4) | 8789,20(51,2; 109,1) | 25889,35(51,0; 118,4) |
| Genotyp talasemii, n (%) beta0/ beta0inny niż beta0/ beta0alfa-talasemia/choroba HbH beta-talasemia | 75 (43,9)96 (56,1)9 (5,3)162 (94,7) | 39 (44,8)48 (55,2)3 (3,4)84 (96,6) | 114 (44,2)144 (55,8)12 (4,7)246 (95,3) |
| Obciążenie przetoczeniami krwi (jednostkiRBC), n (%)2≤12>12 | 54 (31,6)117 (68,4) | 21 (24,1)66 (75,9) | 75 (29,1)183 (70,9) |
| Stężenie żelaza w wątrobie (mg/g), nMediana (min., maks.) | 1334,58(0,37; 28,21) | 744,43(0,37; 20,47) | 2074,55(0,37; 28,21) |
| Splenektomia w wywiadzie, n (%) | 92 (53,8) | 49 (56,3) | 141 (54,7) |
| Cholecystektomia w wywiadzie, n (%) | 42 (24,6) | 24 (27,6) | 66 (25,6) |
| Wcześniejsza terapia lekiem chelatującym żelazo, n (%) | 165 (96,5) | 87 (100) | 252 (97,7) |
Hb: hemoglobina, RBC: krwinki czerwone
1 n jest liczbą pacjentów bez brakujących danych.
2 Próg dla Hb przed przetoczeniem krwi jest średnią ze wszystkich stężeń Hb przed przetoczeniem w odniesieniu do przetoczeń RBC wykonywanych w okresie 24 tygodni przed randomizacją. Próg Hb przed transfuzją w g/dl: mediana 8,94 (zakres: od 5,1 do 11,8). Próg Hb przed transfuzją w mmol/l: mediana 5,54 (zakres: od 3,2 do 7,3).
3 Łączna liczba jednostek RBC przetoczonych w okresie 24 tygodni przed randomizacją.
Wśród 12 zrandomizowanych pacjentów z alfa-talasemią wymagającą transfuzji średni wiek wynosił 42,0 lata (zakres od 25 do 62 lat), a 41,7% stanowili mężczyźni; rasę podano u 100% pacjentów: 58,3% stanowili Azjaci, 25,0% osoby rasy białej, a 16,7% rasy nieznanej; 66,7% pochodziło z Ameryki Północnej i Europy, a 33,3% z regionu Azji i Pacyfiku. W okresie 24 tygodni przed randomizacją 75,0% pacjentów otrzymało ≤ 12 jednostek krwinek czerwonych, a 25,0% otrzymało
> 12 jednostek krwinek czerwonych. W momencie rozpoczęcia badania mediana progu Hb przed transfuzją wynosiła 79,90 g/l (zakres od 58,7 do 91,9) lub 7,99 g/dl (zakres od 5,9 do 9,2) lub
4,95 mmol/l (zakres od 3,6 do 5,7), a mediana stężenia żelaza w wątrobie wynosiła 6,3 mg/g (zakres od 1,22 do 16,11). U 25,0% pacjentów w wywiadzie odnotowano splenektomię, u 16,7% cholecystektomię, a u 100% chelatację żelaza.
Wyniki dotyczące skuteczności, w tym pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe, które charakteryzują trwałość wpływu produktu Pyrukynd w porównaniu z placebo na obciążenie przetoczeniami krwi, przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z talasemią wymagającą przetoczeń krwi (ENERGIZE-T)
| PyrukyndN=171 | PlaceboN=87 | Różnica | ||
| Główny punkt końcowy | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica2 (%)(95% CI) | wartośćp1 |
| TRR: zmniejszenie liczby przetoczonych jednostek RBC o ≥50% ze zmniejszeniem o≥2 przetoczone jednostki RBC w ciągu kolejnych 12 tygodni do 48. tygodnia w stosunku do wartościwyjściowej | 52 (30,4) | 11 (12,6) | 17,6(8,0; 27,2) | 0,0003 |
| Drugorzędowe punkty końcowe | n (%) | n (%) | Skorygowana różnica2 (%)(95% CI) | wartośćp1 |
| Zmniejszenie liczby przetoczonych jednostek RBC o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej wkolejnych 24 tygodniach | 23 (13,5) | 2 (2,3) | 11,1(5,1; 17,0) | 0,0003 |
| Zmniejszenie liczby jednostek RBC o ≥33% w stosunku do wartości wyjściowej w okresie od13. tygodnia do 48. tygodnia | 25 (14,6) | 1 (1,1) | 13,4(7,7; 19,1) | <0,0001 |
| Zmniejszenie liczby jednostek RBC o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej w okresie od13. tygodnia do 48. tygodnia | 13 (7,6) | 1 (1,1) | 6,4(1,9; 10,9) | 0,0056 |
CI: przedział ufności, RBC: krwinki czerwone, TRR: odpowiedź w postaci zmniejszenia liczby przetoczeń
1 Wszystkie wartości p są dwustronne, a wszystkie wyniki są statystycznie istotne.
2 Różnica jest korygowana pod kątem czynników stratyfikacji w randomizacji, które obejmowały region geograficzny (Ameryka Północna i Europa lub region Azji i Pacyfiku lub reszta świata) i genotyp talasemii (β0/β0 lub inny niż β0/β0). Dwustronna wartość p opiera się na metodzie stratyfikacyjnej Mantela-Haenszela skorygowanej o czynniki stratyfikacji w randomizacji.
W okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 17 (9,9%) pacjentów w grupie otrzymującej Pyrukynd i 1 (1,1%) pacjent w grupie otrzymującej placebo uzyskało niezależność od przetoczeń krwi, co definiuje się jako brak przetoczeń przez co najmniej 8 kolejnych tygodni do 48. tygodnia.
Trzech pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd nie otrzymało żadnych przetoczeń podczas 48-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pod koniec okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 4 pacjentów w grupie otrzymującej produkt Pyrukynd pozostawało bez przetoczeń krwi przez >40 tygodni, w tym 1 pacjent przez 59,9 tygodnia. W okresie kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby, trwającym łącznie 99,3 tygodnia, 3 pacjentów z grupy otrzymującej produkt Pyrukynd pozostawało bez transfuzji przez 64,3, 75,0 i 77,1 tygodnia.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pyrukynd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu alfa lub beta-talasemii niewymagającej i wymagającej przetoczeń krwi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne produktu leczniczego Pyrukynd nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy odpowiedź jest inna niż w przypadku pacjentów w młodszym wieku.
Farmakokinetykę mitapiwatu scharakteryzowano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z talasemią. Mitapiwat jest łatwo wchłaniany, ulega rozległej dystrybucji i wykazuje niski klirens po podaniu doustnym.
Autoindukcja klirensu mitapiwatu była widoczna po powtórnym podaniu.
Farmakokinetyka mitapiwatu wykazywała małą lub umiarkowaną zmienność u zdrowych osób dorosłych.
Wchłanianie
Mitapiwat był łatwo wchłaniany po jednorazowych i wielokrotnych dawkach zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z talasemią. Mediana wartości Tmax w stanie stacjonarnym wynosiła 0,5 do 1 godziny po podaniu dawki w badanym zakresie dawek (5 mg do 700 mg dwa razy na dobę).
Całkowita biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosiła około 73%.
Wpływ posiłków
Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym uczestnikom wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 900 do 1000 kalorii ogółem, 500 do 600 kalorii z tłuszczu, 250 kalorii z węglowodanów i 150 kalorii z białka) nie nastąpiła zmiana AUCinf, natomiast wartość Cmax mitapiwatu spadła o 42%. Podawanie mitapiwatu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu.
Dystrybucja
Mitapiwat w wysokim stopniu (97,7%) wiąże się z białkami osocza z małą dystrybucją erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 135 l.
Metabolizm
Badania in vitro wykazały, że mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu zdrowym uczestnikom 120 mg mitapiwatu znakowanego radioizotopem w pojedynczej dawce doustnej, niezmieniony mitapiwat był głównym składnikiem krążącym.
Badania interakcji leków in vitro Szlaki metaboliczne
Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT1A1. Mitapiwat może hamować CYP3A4.
Systemy transporterów leków
Mitapiwat jest substratem dla P-gp oraz może indukować i hamować P-gp. Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej mitapiwatu (5 do 2500 mg) na czczo zdrowym uczestnikom średni okres półtrwania (t1/2) mieścił się w zakresie od 16,2 do 79,3 godziny.
Po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem mitapiwatu zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk podanej dawki radioaktywnej wyniósł 89,1%, przy 49,6% w moczu (2,6% w postaci niezmienionej) i 39,6% w kale (mniej niż 1% w niezmienionej postaci).
Szczególne grupy pacjentów
Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę mitapiwatu w zależności od wieku, płci, rasy lub masy ciała.
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych ENERGIZE i ENERGIZE-T stosowano mitapiwat u 7 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.
Zaburzenie czynności wątroby
Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg mitapiwatu pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali o 36% większą ekspozycję (AUC∞) na mitapiwat w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Ta różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie istotną. Średnie geometryczne wartości Cmax były podobne w obu grupach. Nie stwierdzono istotnych zmian w wiązaniu z białkami osocza ani w okresie półtrwania u uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Mitapiwat nie był badany u uczestników z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
Zaburzenia czynności nerek
Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitapiwatu oceniano w ramach analiz populacyjnych farmakokinetyki. W badaniu uczestniczyło 12 pacjentów z łagodnym (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥60 do <90 ml/min/1,73 m2) i 5 z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥30 do <60 ml/min/1,73 m2). Wartość AUC w stanie stacjonarnym była podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Średnia geometryczna dla wartości AUC w stanie stacjonarnym u niewielkiej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale mieściła się w zakresie AUC w stanie stacjonarnym obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mitapiwatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Dane farmaceutyczne - Pyrukynd 100 mg
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Mannitol (E421)
Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki
Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Triacetyna
Lak aluminiowy indygokarminy (E 132) Makrogol (glikol polietylenowy) (E 1521)
Tusz
Szelak (E 904)
Błękit nr 1 FD&C/Błękit brylantowy FCF lak aluminiowy (E 133) Tytanu dwutlenek (E 171)
Amonu wodorotlenek (E 527)
Przechowywać w lodówce (od 2°C - 8°C).
Produkt Pyrukynd można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C) przez pojedynczy okres do 3 miesięcy, po czym produkt należy wyrzucić.
Tabletki powlekane Pyrukynd są dostarczane w składanych kartach blistrowych z PVC/PCTFE/Aluminium w pudełku tekturowym.
Pudełko tekturowe zawierające 56 tabletek powlekanych w 4 kartach blistrowych po 14 tabletek powlekanych.