Nerlynx 40 mg tabletki powlekane

Produkt leczniczy Nerlynx jest wskazany w przedłużonym leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z wczesną postacią raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych i nadmierną ekspresją/amplifikacją receptora HER2, którzy zakończyli leczenie uzupełniające oparte na trastuzumabie mniej niż rok temu.

Leczenie produktem leczniczym Nerlynx powinien rozpocząć i kontrolować lekarz mający doświadczenie w podawaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Nerlynx wynosi 240 mg (sześć tabletek po 40 mg), podawane doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez okres jednego roku. Produkt leczniczy Nerlynx należy przyjmować z jedzeniem, najlepiej rano. Pacjenci powinni rozpocząć leczenie w ciągu 1 roku od zakończenia terapii trastuzumabem.

Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zaleca się, aby dawkowanie produktu leczniczego Nerlynx modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania i poziom tolerancji indywidualnie dla każdego z pacjentów. Postępowanie w przypadku niektórych działań niepożądanych może obejmować przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki zgodnie z informacjami podanymi w Tabelach 1, 2, 3 i 4.

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx u pacjentów, u których:

• Brak powrotu toksyczności związanej z leczeniem do stopnia 0-1,

• W przypadku toksyczności, która skutkuje opóźnieniem leczenia o >3 tygodnie, lub

• U pacjentów nietolerujących dawki 120 mg na dobę.

W innych sytuacjach klinicznych może zachodzić konieczność dostosowania dawkowania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. nietolerowany poziom toksyczności, utrzymujące się działania niepożądane stopnia 2. itp.).

Tabela 1: Dostosowanie dawki produktu leczniczego Nerlynx w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Tabela 2: Dostosowanie dawki i leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Nerlynx -

ogólny poziom toksyczności^*

* Informacje dotyczące postępowania w przypadku biegunki i hepatotoksyczności, patrz Tabela 3 i Tabela 4.

† Według CTCAE wersja 4.0

Dostosowanie dawki w przypadku biegunki

Postępowanie w przypadku biegunki wymaga prawidłowego stosowania leków przeciwbiegunkowych, zmiany diety oraz właściwej modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Nerlynx. Wskazówki dotyczące dostosowania dawkowania produktu leczniczego Nerlynx

w przypadku wystąpienia biegunki podano w Tabeli 3.

Tabela 3: Dostosowanie dawki w przypadku biegunki

• Biegunka stopnia 1. [zwiększenie liczby stolców o <4 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową]

• Biegunka stopnia 2. [zwiększenie liczby stolców o 4-6 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową] utrzymująca się przez <5 dni

• Biegunka stopnia 3. [zwiększenie liczby stolców do ≥7 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową; nietrzymanie stolca; wskazana hospitalizacja; powodująca ograniczenia w codziennych czynnościach pielęgnacyjnych] utrzymująca się przez ≤2 dni

• Należy dostosować leczenie przeciwbiegunkowe

• Zmiany w diecie

• Należy przyjmować płyny w ilości ok. 2 litrów, aby nie dopuścić do odwodnienia organizmu.

• Po zmniejszeniu się nasilenia do stopnia 0-1. lub wartości wyjściowej można rozważyć wznowienie profilaktycznego leczenia przeciwbiegunkowego, w stosownych przypadkach, przy każdym podaniu produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkt 4.4).

• Dowolnego stopnia z cechami powikłania^†

• Biegunka stopnia 2., utrzymująca się przez 5 dni lub dłużej^‡

• Biegunka stopnia 3., utrzymująca się przez okres od 2 dni do 3 tygodni^‡

• Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx

• Zmiany w diecie

• Należy przyjmować płyny w ilości ok. 2 litrów, aby nie dopuścić do odwodnienia organizmu.

• Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu jednego tygodnia lub w krótszym czasie, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Nerlynx w tej samej dawce.

• Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia 0-1 w czasie dłuższym niż jeden tydzień, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Nerlynx w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1).

• Po zmniejszeniu się nasilenia do stopnia 0-1 lub wartości wyjściowej można rozważyć wznowienie profilaktycznego leczenia przeciwbiegunkowego, w stosownych przypadkach, przy każdym podaniu produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkt 4.4).

• Jeśli biegunka stopnia 3. utrzymuje się przez ponad 3 tygodnie, należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx.

• Biegunka stopnia 4. [zagrażająca życiu; wskazana pilna interwencja]

• Należy całkowicie przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx

• Poziom nasilenia biegunki powróci do stopnia 2. lub wyższego przy dawce 120 mg na dobę

• Należy całkowicie przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx

• Według CTCAE wersja 4.0

  † Cechy powikłania obejmują odwodnienie organizmu, gorączkę, niedociśnienie, niewydolność nerek lub neutropenię stopnia 3. lub 4.

  ‡ Pomimo leczenia z zastosowaniem optymalnej terapii.

  Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

  Wskazówki dotyczące dostosowania dawkowania produktu leczniczego Nerlynx w przypadku wystąpienia toksyczności wątrobowej podano w Tabeli 4. (patrz punkt 4.4).

  Tabela 4: Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

  Poziom nasilenia hepatotoksyczności*	Działanie
  LUB

  • Stopień 3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) (>5-20 x górna granica normy)

  • Stopień 3. bilirubina (>3-10 x GGN)

  • Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx do czasu powrotu do poziomu stopnia 0-1.

  • Ocena alternatywnych przyczyn

  • Leczenie produktem leczniczym Nerlynx należy wznowić z zastosowaniem kolejnej niższej dawki, jeżeli stopień nasilenia zmniejszy się do stopnia 0-1. w ciągu 3 tygodni. W przypadku wystąpienia wzrostu aktywności ALT lub stężenia bilirubiny stopnia 3. pomimo redukcji jednej dawki, należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx.

  Poziom nasilenia hepatotoksyczności*	Działanie
  LUB

  • Jeśli hepatotoksyczność stopnia 3. utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy przerwać stosowanie leku Nerlynx na stałe

  • Stopień 4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) (>20 x górna granica normy)

  • Stopień 4. bilirubina (>10 x GGN)

  • Należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx

  • Ocena alternatywnych przyczyn

  GGN = górna granica normy, ALT = aminotransferaza alaninowa

• Według CTCAE wersja 4.0

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Kolejną dawkę należy przyjąć zgodnie z przyjętym schematem dawkowania (patrz punkt 4.9).

Grejpfruty i granaty

W trakcie leczenia neratynibem nie zaleca się spożywania grejpfrutów, granatów ani soku grejpfrutowego lub granatowego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Stosowanie inhibitorów CYP3A4/Pgp

Jeśli nie można uniknąć stosowania inhibitora, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego

Nerlynx:

• do 40 mg (jedna tabletka 40 mg), podawanych raz na dobę razem z silnym inhibitorem CYP3A4/Pgp.

• do 40 mg (jedna tabletka) przyjmowanych raz na dobę z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/Pgp. Jeśli jest dobrze tolerowany, należy zwiększyć do 80 mg przez co najmniej 1 tydzień, następnie do 120 mg przez co najmniej 1 tydzień i do 160 mg, jako maksymalnej dawki dobowej. Pacjenta należy uważnie monitorować, zwłaszcza wpływ na przewód pokarmowy, w tym biegunka i hepatotoksyczność.

Po zakończeniu podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4/Pgp należy wznowić leczenie z zastosowaniem uprzednio stosowanej dawki 240 mg produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Antagoniści receptora H2 i produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy

W przypadku jednoczesnego leczenia antagonistami receptora H2 produkt leczniczy Nerlynx należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonisty receptora H2. Między przyjęciem dawki produktu leczniczego Nerlynx a przyjęciem dawki produktu leczniczego zobojętniającego kwas żołądkowy należy zachować odstęp czasowy co najmniej 3 godzin (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest wymagana modyfikacja dawki. Produkt leczniczy Nerlynx nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych. Nie zaleca się stosowania

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (Child- Pugh A lub B) nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie ma danych dotyczących pacjentów w wieku ≥85 lat.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Nerlynx u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu raka piersi.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Nerlynx jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Tabletek nie należy rozkruszać ani rozpuszczać. Należy je przyjmować z jedzeniem, najlepiej rano (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoformy CYP3A4/Pgp cytochromu P450, takimi jak (patrz punkty 4.5 i 5.2):

• karbamazepina, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe),

• ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (produkt ziołowy),

• ryfampicyna (lek przeciwprątkowy).

  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkt 5.2).

Biegunka

W trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx zgłaszano biegunkę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Biegunka może mieć ciężki przebieg i doprowadzić do odwodnienia organizmu.

Ogólnie biegunka występuje na wczesnym etapie leczenia, w ciągu pierwszego lub drugiego tygodnia przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx, i może nawracać.

Pacjentów należy poinformować o konieczności wdrożenia leczenia profilaktycznego

z zastosowaniem leków przeciwbiegunkowych w momencie przyjęcia pierwszej dawki produktu leczniczego Nerlynx oraz regularnego dawkowania leków przeciwbiegunkowych w okresie pierwszych 1-2 miesięcy leczenia produktem leczniczym Nerlynx, aby utrzymać wydalanie na poziomie 1-2 stolców na dobę.

Osoby w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) są w większym stopniu narażeni na niewydolność nerek

i odwodnienie organizmu, co może stanowić powikłanie biegunki. Należy uważnie monitorować stan pacjentów w tej grupie wiekowej.

Pacjenci z istotnymi przewlekłymi zaburzeniami układu pokarmowego

Pacjenci z istotnymi przewlekłymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, którym towarzyszy biegunka jako podstawowy objaw, nie zostali włączeni do badania głównego. Należy uważnie monitorować stan pacjentów z takimi zaburzeniami.

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są w większym stopniu narażeni na powikłania w postaci odwodnienia organizmu w przypadku wystąpienia biegunki. Należy uważnie monitorować stan pacjentów z takimi zaburzeniami (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx zaobserwowano występowanie hepatotoksyczności. Wyniki testów wątrobowych, z uwzględnieniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz stężenia bilirubiny całkowitej,

należy kontrolować w 1-tygodniowych odstępach, następnie raz w miesiącu w okresie pierwszych 3 miesięcy leczenia i co 6 tygodni w późniejszym okresie leczenia lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których wystąpi biegunka o nasileniu ≥ stopnia 3., wymagająca leczenia

z zastosowaniem dożylnego podawania płynów, lub jakiekolwiek objawy hepatotoksyczności, np. nasilenie uczucia zmęczenia, nudności, wymioty, żółtaczka, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha bądź tkliwość, gorączka, wysypka, eozynofilia, należy przeprowadzić ocenę pod kątem zmian w wynikach testów wątrobowych. W czasie oceny hepatotoksyczności należy również zebrać wyniki dotyczące stężenia poszczególnych frakcji bilirubiny i czasu protrombinowego.

Czynność lewej komory serca

Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem aktywności receptora HER2. Produkt leczniczy Nerlynx nie był badany u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory serca (LVEF) poniżej dolnej granicy normy lub z istotnymi chorobami serca. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka kardiologicznego należy monitorować czynności serca,

z uwzględnieniem oceny LVEF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 i produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy

Leczenie zwiększające pH soku żołądkowego może zmniejszać absorpcję neratynibu, w ten sposób zmniejszając narażenie ogólnoustrojowe. Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej (PPI) (patrz punkty 4.5 i 5.2).

W przypadku antagonistów receptora H2 i produktów leczniczych zobojętniających kwas żołądkowy należy odpowiednio zmodyfikować podawanie leku (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2).

Ciąża

Neratynib może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom w okresie ciąży (patrz punkt 4.6).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Leczenie produktem leczniczym Nerlynx wiąże się z występowaniem zaburzeń skóry i tkanek podskórnych. Należy uważnie monitorować pacjentów z objawowymi zaburzeniami skóry i tkanki podskórnej (patrz punkt 4.8).

Leczenie skojarzone z inhibitorami CYP3A4 oraz Pgp

Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i Pgp ze względu na ryzyko zwiększonego narażenia na neratynib. Jeśli nie można uniknąć stosowania inhibitora, należy dostosować dawkę produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2).

Grejpfruty i granaty

Sok grejpfrutowy lub granatowy może hamować aktywność CYP3A4 i (lub) Pgp, dlatego w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx należy unikać ich spożywania (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Leczenie skojarzone z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i Pgp

Leczenie skojarzone z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i Pgp nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do obniżenia skuteczności neratynibu (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Leczenie skojarzone z substratami Pgp

Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, których wchłanianie odbywa się przy udziale transporterów Pgp w układzie pokarmowym (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Wpływ innych substancji na neratynib

Neratynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem Pgp.

Induktory CYP3A4/Pgp

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/Pgp znacząco zmniejszały narażenie na neratynib. Dlatego jednoczesne stosowanie neratynibu z silnymi induktorami CYP3A4/Pgp jest przeciwwskazane (np. silne induktory: fenytoina,

karbamazepina, ryfampicyna lub produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie neratynibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A4/Pgp jest niezalecane, ponieważ może również prowadzić do obniżenia skuteczności leczenia (np. umiarkowane induktory: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon, deksametazon) (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Inhibitory CYP3A4/Pgp

Badania kliniczne i prognozy oparte na modelach wykazały, że jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/Pgp znacząco zwiększały narażenie na neratynib.

Dlatego jednoczesne stosowanie neratynibu z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4/Pgp jest niezalecane (np. silne inhibitory: atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, lopinawir, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, troleandomycyna, worykonazol i kobicystat; umiarkowane inhibitory: cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, flukonazol, erytromycyna, fluwoksamina i werapamil). Jeżeli uniknięcie podawania inhibitora jest niemożliwe, należy odpowiednio skorygować dawkę produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Grejpfruty, granaty oraz sok grejpfrutowy/granatowy mogą również wpływać na wzrost stężenia neratynibu w osoczu i należy unikać ich spożywania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H²i produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy

Poziom rozpuszczalności neratynibu in vitro zależy od odczynu pH. Jednoczesne leczenie produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego może zmniejszać absorpcję neratynibu, w ten sposób zmniejszając narażenie ogólnoustrojowe. Nie zaleca się stosowania jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej (PPI) (np. z omeprazolem lub lanzoprazolem) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Nerlynx należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonisty receptora H2 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Między przyjęciem dawki produktu leczniczego Nerlynx a przyjęciem dawki produktu leczniczego zobojętniającego kwas żołądkowy należy zachować odstęp czasowy co najmniej 3 godzin (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Loperamid podawany w leczeniu biegunki

W badaniu klinicznym wykazano, że nie ma istotnych klinicznie różnic w zakresie narażenia na neratynib między pacjentami przyjmującymi loperamid a nieprzyjmującymi go (patrz punkt 5.2).

Wpływ neratynibu na inne substancje

Antykoncepcja hormonalna

Obecnie nie jest wiadomo, czy produkt leczniczy Nerlynx powoduje zmniejszenie skuteczności ogólnoustrojowo działających hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące ogólnoustrojowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również metodę barierową (patrz punkt 4.6).

Białko nośnikowe - glikoproteina P

W badaniach in vitro wykazano, że neratynib jest inhibitorem transporterów glikoproteiny P (Pgp). Potwierdzono to w badaniu klinicznym z wykorzystaniem digoksyny jako substratu, która ^{doprowadziła do wzrostu C}max ^{o 54% i AUC o 32%. Fakt ten może być istotny klinicznie dla} pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym,

których wchłanianie odbywa się przy udziale transporterów Pgp w układzie pokarmowym (np. digoksyna, kolchicyna, dabigatran, fenytoina, statyny, cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus).Pacjentów tych należy uważnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Białko nośnikowe oporności raka piersi

Badania in vitro sugerują, że neratynib może hamować działanie białek oporności raka piersi (BCRP) w jelitach. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami białek oporności raka piersi (BCRP). Ponieważ jednoczesne przyjmowanie neratynibu z substratami BCRP może powodować zwiększenie narażenia na nie, stan pacjentów nimi leczonych (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną i irynotekanem) należy uważnie monitorować (patrz punkt 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym oraz antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Badania na zwierzętach wykazały, że neratynib może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom w okresie ciąży. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx oraz przez maksymalnie 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia.

Obecnie nie jest wiadomo, czy produkt leczniczy Nerlynx powoduje zmniejszenie skuteczności systemowo działających hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące systemowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również metodę barierową.

Mężczyźni powinni stosować metodę barierową antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez

3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Nerlynx u kobiet w okresie ciąży.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono letalne działanie na zarodek i płód oraz nieprawidłowości morfologiczne płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Nerlynx nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga zastosowania leczenia neratynibem.

Jeżeli neratynib jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy neratynib jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania produktu leczniczego dla matki oraz korzyści karmienia piersią dla dziecka.

Płodność

Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność kobiet lub mężczyzn. Nie stwierdzono żadnych istotnych zmian w parametrach płodności szczurów płci męskiej i żeńskiej przy dawkowaniu do 12 mg/kg/dobę (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Nerlynx wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane zgłaszane dla neratynibu obejmowały uczucie zmęczenia, zawroty głowy, odwodnienie organizmu i omdlenia. Przy ocenie zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających osądu, umiejętności motorycznych lub poznawczych (kognitywnych) należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały biegunkę (93,6%) o różnym stopniu nasilenia, nudności (42,5%), uczucie zmęczenia (27,3%), wymioty (26,8%), ból brzucha (22,7%), wysypkę (15,4%), zmniejszony apetyt (13,7%), ból w górnej części brzucha (13,2%), zapalenie jamy ustnej (11,2%) oraz skurcze mięśni (10,0%).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3-4 były biegunka (stopnia 3.: 36,9% i stopnia 4.: 0,2%) oraz wymioty (stopnia 3.: 3,4% i stopnia 4.: 0,1%).

Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie obejmowały biegunkę (1,9%), wymioty (1,3%), odwodnienie organizmu (1,1%), nudności (0,5%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (0,4%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (0,4%), ból brzucha (0,3%), uczucie zmęczenia (0,3%) oraz zmniejszenie apetytu (0,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej wyszczególniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących neratynib na podstawie oceny zsumowanych danych dla 1710 pacjentów.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Przyjęto następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 5: Działania niepożądane w wyniku przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx

w badaniach z zastosowaniem monoterapii u pacjentów z rakiem piersi

1 W tym zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej oraz zapalenie błony śluzowej.

2 W tym wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem i wysypka grudkowa.

3 W tym zaburzenia paznokci, zanokcica, onycholiza i odbarwienie paznokci.

Opis wybranych działań niepożądanych

Biegunka

Z grupy 1660 pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx w monoterapii bez profilaktyki loperamidowej, u 94,6% wystąpił co najmniej 1 epizod biegunki. Biegunka stopnia 3. została stwierdzona u 37,5% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Nerlynx. U 0,2% pacjentów wystąpiła biegunka stopnia 4. Z powodu biegunki 1,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx było hospitalizowanych.

Ogólnie biegunka występowała w pierwszym miesiącu, przy czym 83,6% pacjentów zgłosiło taki szkodliwy wpływ w pierwszym tygodniu, 46,9% w drugim tygodniu, 40,2% w trzecim tygodniu,

a 43,2% w czwartym tygodniu (mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów wynosiła 2 dni).

Mediana czasu trwania pojedynczego epizodu biegunki wynosiła 2 dni, niezależnie od stopnia nasilenia. Mediana skumulowanego czasu trwania biegunki wynosiła 59 dni, niezależnie od stopnia nasilenia, a mediana skumulowanego czasu trwania biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni.

Biegunka była również najczęściej występującym działaniem niepożądanym, które stanowiło przyczynę przerwania leczenia. W przypadku 14,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx bez profilaktyki loperamidowej przerwano leczenie w wyniku wystąpienia biegunki. Dawka została zmniejszona u 24,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx.

Wysypka

U 16,7% pacjentów leczonych tylko produktem leczniczym Nerlynx wystąpiła wysypka. Częstość występowania stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 13,3% i 2,9%; u 0,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx wystąpiła wysypka stopnia 3.

Zaburzenia paznokci

U 7,8% pacjentów leczonych tylko produktem leczniczym Nerlynx wystąpiły zaburzenia paznokci. Częstość występowania stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 6,2% i 1,4%. U 0,2% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Nerlynx stwierdzono zaburzenia paznokci stopnia 3.

U 0,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx przerwano leczenie w wyniku wystąpienia zarówno wysypki, jak i zaburzeń paznokci.

Hepatotoksyczność

Działania niepożądane związane z wątrobą w badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004) były zgłaszane częściej w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (12,4% wobec 6,6%), przede wszystkim ze względu na wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (8,5% wobec 3,2%), aminotransferazy asparaginianowej (AST) (7,4 wobec 3,3%) oraz wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,1% wobec 1,1%).

Działania niepożądane stopnia 3. były zgłaszane przez 1,6% wobec 0,5% pacjentów, a działania niepożądane stopnia 4. – przez 0,2% wobec 0,1% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Wzrost aktywności ALT stopnia 3. był

zgłaszany przez 1,1% wobec 0,2% pacjentów, a wzrost aktywności ALT stopnia 4. – przez 0,2% wobec 0,0% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Wzrost aktywności AST stopnia 3. był zgłaszany przez 0,5% wobec 0,3% pacjentów, a wzrost aktywności AST stopnia 4 – przez 0,2% wobec 0,0% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia 3. lub stopnia 4. związanych ze wzrostem stężenia bilirubiny we krwi.

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), średnia wieku wynosiła 52 lata w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx, 1236 pacjentów w wieku <65 lat, 172 pacjentów w wieku ≥65 lat, z których 25 było w wieku ≥75 lat.

Częstość przerywania leczenia wskutek wystąpienia działań niepożądanych była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu do grupy pacjentów w wieku <65 lat. W grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx wartości te wynosiły odpowiednio 44,8% i 25,2%.

Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła 7,0% wobec 5,7% pacjentów (w wieku

<65 lat) oraz 9,9% wobec 8,1% pacjentów (w wieku ≥65 lat). Ciężkie działania niepożądane, najczęściej zgłaszane w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat, obejmowały wymioty (2,3%), biegunkę (1,7%), odwodnienie organizmu (1,2%) oraz niewydolność nerek (1,2%).

Działania niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia były przyczyną hospitalizacji w grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu do grupy otrzymującej placebo u 6,3% wobec 4,9% pacjentów w wieku <65 lat oraz 8,7% wobec 8,1% pacjentów w wieku ≥65 lat.

Wpływ rasy

W badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaistniałych w trakcie leczenia (TEAE) w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”

wg klasyfikacji układów i narządów była wyższa u pacjentów rasy azjatyckiej leczonych produktem leczniczym Nerlynx niż u pacjentów rasy kaukaskiej (56,4% wobec 34,5%), lecz porównywalna

u pacjentów otrzymujących placebo (24,9% wobec 22,8%). Na podstawie zsumowanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dla 1710 pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx w monoterapii stwierdzono większą częstość występowania toksyczności dermatologicznej u pacjentów rasy azjatyckiej (57,1%) w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej (34,6%).

W analizie zsumowanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania większość zdarzeń TEAE w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów

u pacjentów rasy azjatyckiej była stopnia 1. (43,3%) i stopnia 2. (12,3%); u pacjentów rasy kaukaskiej częstość występowania zdarzeń stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 25,6% i 7,8%. Częstość występowania zdarzeń stopnia 3. była podobna u pacjentów rasy azjatyckiej i kaukaskiej

(1,6% wobec 1,0%). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów pomiędzy podgrupami pacjentów rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Najczęstszymi zdarzeniami TEAE w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów, które występowały częściej u pacjentów rasy azjatyckiej niż u pacjentów rasy kaukaskiej, były wysypka (29,4% wobec 13,5%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,9% wobec 1,0%) i

trądzikopodobne zapalenie skóry (6,0 wobec 1,0%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

Nie ma specyficznego antidotum, a korzyści ze stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania produktu leczniczego Nerlynx nie zostały zbadane. W przypadku przedawkowania należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie objawowe.

W warunkach badania klinicznego działania niepożądane związane z przedawkowaniem obejmowały najczęściej biegunkę z towarzyszącymi nudnościami lub bez nudności, wymioty i odwodnienie organizmu.

W badaniu z eskalacją dawki z udziałem zdrowych ochotników produkt leczniczy Nerlynx podawano doustnie w pojedynczych dawkach do 800 mg. Częstość występowania i poziom nasilenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (biegunka, ból brzucha, nudności i wymioty) wydawały się być zależne od dawki. W badaniach klinicznych nie stosowano produktu leczniczego Nerlynx w pojedynczych dawkach większych niż 800 mg.