Kuvan 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Kuvan 500 mg
Kuvan wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).
Kuvan jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).
Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie
produktem leczniczym Kuvan.
W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych.
HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Kuvan w terapii długoterminowej (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Fenyloketonuria (PKU)
Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy
ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się
w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.
Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4)
Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki dobowej 20 mg/kg masy ciała na dobę.
W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg należy zaokrąglić dawkę dobową wyliczoną na podstawie masy ciała do najbliższej wielokrotności 100 mg.
Dostosowanie dawki
Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki produktu leczniczego Kuvan lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie.
Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego.
W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania produktu Kuvan, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety.
Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym.
Ocena reakcji na leczenie
Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.
Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem produktu leczniczego Kuvan i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie.
Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie. Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kuvan i należy zaprzestać jego podawania.
Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie.
Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego.
Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).
Specjalne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów w wieku
ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami.
Dzieci i młodzież
Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania
Aby zwiększyć stopień wchłaniania, produkt Kuvan należy podawać razem z posiłkiem.
W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Kuvan powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych.
W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby.
Roztwór należy wypić w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rozpuszczania. Niezużyty roztwór należy wyrzucić po podaniu.
Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg
Zawartość saszetki należy wsypać do 120-240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia.
Dzieci o masie ciała do 20 kg (stosować tylko saszetkę/saszetki z proszkiem 100 mg)
Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj. miarka
z podziałką 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml; strzykawki doustne o pojemności 10 ml i 20 ml z podziałką co 1 ml) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Kuvan. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów.
Należy rozpuścić odpowiednią liczbę saszetek 100 mg w takiej ilości wody, jak przedstawiają
tabele 1-4, zależnie od całkowitej przepisanej dawki dobowej.
Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 ml należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 ml, a w celu podania ilości >10 ml – strzykawkę doustną o pojemności 20 ml.
Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciałado 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę
| Masa ciała (kg) | Dawka całkowita (mg/dobę) | Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) | Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) | Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)* |
| 2 | 4 | 1 | 80 | 3 |
| 3 | 6 | 1 | 80 | 5 |
| 4 | 8 | 1 | 80 | 6 |
| 5 | 10 | 1 | 80 | 8 |
| 6 | 12 | 1 | 80 | 10 |
| 7 | 14 | 1 | 80 | 11 |
| 8 | 16 | 1 | 80 | 13 |
| 9 | 18 | 1 | 80 | 14 |
| 10 | 20 | 1 | 80 | 16 |
| 11 | 22 | 1 | 80 | 18 |
| 12 | 24 | 1 | 80 | 19 |
| 13 | 26 | 1 | 80 | 21 |
| 14 | 28 | 1 | 80 | 22 |
| 15 | 30 | 1 | 80 | 24 |
| 16 | 32 | 1 | 80 | 26 |
| 17 | 34 | 1 | 80 | 27 |
| 18 | 36 | 1 | 80 | 29 |
| 19 | 38 | 1 | 80 | 30 |
| 20 | 40 | 1 | 80 | 32 |
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej.
Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki.
Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciałado 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę
| Masa ciała (kg) | Dawka całkowita (mg/dobę) | Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłączniemoc 100 mg) | Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) | Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)* |
| 2 | 10 | 1 | 40 | 4 |
| 3 | 15 | 1 | 40 | 6 |
| 4 | 20 | 1 | 40 | 8 |
| 5 | 25 | 1 | 40 | 10 |
| 6 | 30 | 1 | 40 | 12 |
| 7 | 35 | 1 | 40 | 14 |
| 8 | 40 | 1 | 40 | 16 |
| 9 | 45 | 1 | 40 | 18 |
| 10 | 50 | 1 | 40 | 20 |
| 11 | 55 | 1 | 40 | 22 |
| 12 | 60 | 1 | 40 | 24 |
| 13 | 65 | 1 | 40 | 26 |
| 14 | 70 | 1 | 40 | 28 |
| 15 | 75 | 1 | 40 | 30 |
| 16 | 80 | 1 | 40 | 32 |
| 17 | 85 | 1 | 40 | 34 |
| 18 | 90 | 1 | 40 | 36 |
| 19 | 95 | 1 | 40 | 38 |
| 20 | 100 | 1 | 40 | 40 |
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej.
Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki.
Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciałado 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę
| Masa ciała (kg) | Dawka całkowita (mg/dobę) | Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) | Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) | Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)* |
| 2 | 20 | 1 | 20 | 4 |
| 3 | 30 | 1 | 20 | 6 |
| 4 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 5 | 50 | 1 | 20 | 10 |
| 6 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 7 | 70 | 1 | 20 | 14 |
| 8 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 9 | 90 | 1 | 20 | 18 |
| 10 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 11 | 110 | 2 | 40 | 22 |
| 12 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 13 | 130 | 2 | 40 | 26 |
| 14 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 15 | 150 | 2 | 40 | 30 |
| 16 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 17 | 170 | 2 | 40 | 34 |
| 18 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 19 | 190 | 2 | 40 | 38 |
| 20 | 200 | 2 | 40 | 40 |
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej.
Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki.
Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciałado 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę
| Masa ciała (kg) | Dawka całkowita (mg/dobę) | Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłączniemoc 100 mg) | Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) | Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)* |
| 2 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 3 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 4 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 5 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 6 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 7 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 8 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 9 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 10 | 200 | 2 | 40 | 40 |
| 11 | 220 | 3 | 60 | 44 |
| 12 | 240 | 3 | 60 | 48 |
| 13 | 260 | 3 | 60 | 52 |
| 14 | 280 | 3 | 60 | 56 |
| 15 | 300 | 3 | 60 | 60 |
| 16 | 320 | 4 | 80 | 64 |
| 17 | 340 | 4 | 80 | 68 |
| 18 | 360 | 4 | 80 | 72 |
| 19 | 380 | 4 | 80 | 76 |
| 20 | 400 | 4 | 80 | 80 |
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej.
Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki.
W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Podaż w diecie
Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej
w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).
Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi
Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny - tyrozyny – dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia
syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci. Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest
bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan.
Zaburzenia zdrowia
W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi.
Napady drgawkowe
Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5).
Przerwanie leczenia
Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.
Zawartość potasu
Kuvan 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego
Produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (12,6 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.
Kuvan 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego
Produkt leczniczy zawiera 1,6 mmol (62,7 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.
Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4.
Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie
z produktem leczniczym Kuvan.
BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Kuvan z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE–5) i minoksydyl.
Należy zachować szczególną ostrożność zalecając produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny
u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.
Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sapropteryny u kobiet w okresie ciąży, w tym dane z badań rejestrowych KAMPER i PKUDOS. Dane te są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wyciągnąć wnioski dotyczące toksyczności powodującej wady rozwojowe lub toksycznego działania na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3).
Niekontrolowane stężenie fenyloalaniny u matki wiąże się z dużą częstością występowania upośledzenia umysłowego, mikrocefalii, nieprawidłowości kardiologicznych, zahamowania wzrostu oraz dysmorfii twarzy u potomstwa. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży.
Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Kuvan wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując sapropterynę ciężarnym kobietom.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy
Kuvan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność
W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn
i kobiet.
Kuvan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa.
W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
W głównych badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.
Częstości występowania zdefiniowano następująco:
bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: hipofenyloalaninemia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa
Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku
Dzieci i młodzież
Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).
Właściwości farmakologiczne - Kuvan 500 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07
Mechanizm działania
Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny
(w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.
W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi.
Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R-BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu.
Celem w jakim podawany jest produkt leczniczy Kuvan u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie. U pacjentów z niedoborem BH4 produkt leczniczy Kuvan stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny.
Skuteczność kliniczna
III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie produktu leczniczego Kuvan, obejmowała
2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność produktu leczniczego Kuvan w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety.
U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce
10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo. Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano Kuvan i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/l
i 888 ± 323 μmol/l, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/l w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/l w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/l, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31)
i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/l pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).
W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/l w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi
w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001). Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio
zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/l. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006). Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy
otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną produktu leczniczego Kuvan oceniano u dzieci w wieku <7 lat w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby.
Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane
badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU.
Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.
Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie
120-360 µmol/l (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/l), w wyniku monitorowania podaży
w diecie podczas 26-tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę produktu leczniczego Kuvan do 20 mg/kg masy ciała na dobę.
Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie produktu leczniczego Kuvan w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/l). Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku.
Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych produktu leczniczego Kuvan w dawce 20 mg/kg masy ciałą na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania. Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na produkt leczniczy Kuvan; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na produkt leczniczy Kuvan. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 włączono 65 pacjentów, spośród których
49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang. Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7.
Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/l i 375 μmol/l fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych. W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej.
Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. Nie zidentyfikowano dodatkowych reakcji niepożądanych związanych
z długoterminowym stosowaniem produktu leczniczego Kuvan przez okres średnio 6,5 roku u dzieci
w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.
Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.
Wchłanianie
Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów.
Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku.
Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja
W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej. U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg.
Metabolizm
Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4.
Eliminacja
Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.
Farmakokinetyka populacyjna
Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji.
Interakcje leków
Badania w warunkach in vitro
W warunkach in vitro, sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5.
Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie produktu leczniczego Kuvan w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).
Badania w warunkach in vivo
U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Kuvan w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań
w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie produktuy leczniczego Kuvan zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.
Dane farmaceutyczne - Kuvan 500 mg
Mannitol (E421)
Potasu cytrynian (E332) Sukraloza (E955)
Kwas askorbowy (E300)
Saszetka z laminatu z politereftalanu etylenu, aluminium i polietylenu, zgrzewana z czterech stron. Wewnętrzne nacięcie ułatwiające otwieranie znajduje się w rogu saszetki.
Każde pudełko zawiera 30 saszetek.
Usuwanie
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
Przygotowanie do stosowania
Po rozpuszczeniu proszku Kuvan do sporządzania roztworu doustnego roztwór powinien być
klarowny, bezbarwny do żółtego. Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.