Letybo 50 j. proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Letybo 50 j.
Produkt leczniczy Letybo jest wskazany do stosowania w celu uzyskania tymczasowej poprawy
wyglądu umiarkowanych lub głębokich pionowych zmarszczek pomiędzy brwiami u osób dorosłych poniżej 75 roku życia, widocznych podczas maksymalnego zmarszczenia brwi (zmarszczki gładzizny czoła), w przypadku, gdy nasilenie zmarszczek na twarzy wywiera istotny wpływ na psychikę pacjenta.
Produkt leczniczy Letybo mogą podawać wyłącznie lekarze posiadający odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w zakresie tej metody leczenia oraz w stosowaniu wymaganego sprzętu.
Dawkowanie
Zalecana dawka to łącznie 20 jednostek podzielonych na pięć wstrzyknięć, każde po 4 jednostki (0,1 mL): 2 wstrzyknięcia w każdy mięsień marszczący brwi oraz 1 wstrzyknięcie w mięsień
podłużny nosa.
Jednostki są swoiste dla produktu i nie mają zastosowania dla innych produktów zawierających toksynę botulinową typu A.
Zalecane dawki różnią się od dawek innych produktów zawierających toksynę botulinową.
Przerwa pomiędzy zabiegami powinna wynosić co najmniej trzy miesiące.
Jeśli w następstwie przeprowadzenia poprzedniej sesji leczniczej nie wystąpią żadne działania niepożądane, można przeprowadzić kolejną pod warunkiem zachowania między nimi odstępu wynoszącego co najmniej trzy miesiące.
Jeśli leczenie zakończy się niepowodzeniem po miesiącu od pierwszej serii zabiegów, tj. w przypadku
stwierdzenia braku znaczącej poprawy względem stanu wyjściowego, można rozważyć następujące postępowanie:
-
analiza przyczyn niepowodzenia, tj. wstrzyknięcie w niewłaściwe mięśnie, zastosowanie
nieodpowiedniej techniki wstrzykiwania, powstanie przeciwciał neutralizujących przeciwko toksynie botulinowej, niewystarczająca dawka;
-
ponowna ocena zasadności stosowania toksyny botulinowej typu A.
Nie przeprowadzono oceny skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania wielokrotnych wstrzyknięć w okresie przekraczającym 12 miesięcy.
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Letybo u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie trzeba dostosowywać dawki (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Stosowanie produktu leczniczego Letybo u dzieci i młodzieży nie jest właściwe (patrz punkt 5.1).
Sposób podawania
Podanie domięśniowe.
Po rekonstytucji produkt leczniczy Letybo można stosować tylko w ramach jednej serii wstrzyknięć
u jednego pacjenta.
Instrukcje rozcieńczania, stosowania, informacje dotyczące przygotowania i usuwania fiolek, patrz punkt 6.6.
Wstrzyknięcia domięśniowe należy wykonywać sterylną strzykawką insulinową lub tuberkulinową
o objętości 1 mL z podziałką co 0,01 mL oraz igłą w rozmiarze od 30 do 31 G.
Pobrać objętość 0,5 mL odpowiednio rekonstytuowanego roztworu do sterylnej strzykawki i usunąć wszelkie pęcherzyki powietrza z cylindra. Igłę użytą do rekonstytucji produktu leczniczego należy usunąć i zamienić na nową w celu podania produktu.
Uważać, aby nie wstrzyknąć produktu leczniczego Letybo do naczynia krwionośnego.
Aby zapobiec powikłaniom w postaci opadnięcia powieki (blefaroptozy), należy unikać wykonywania wstrzyknięć w pobliżu mięśnia dźwigacza powieki górnej, szczególnie u pacjentów z większą grupą mięśni obniżających brwi. W przypadku wstrzykiwania w każdy z mięśni marszczących brwi
pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać bezpośrednio nad przyśrodkową krawędzią brwi. Drugie
wstrzyknięcie należy wykonać mniej więcej 1 cm powyżej krawędzi nadoczodołowej (twarda krawędź
kostna wyczuwalna powyżej górnej części górnej powieki), gdzie łączą się linie środkowe obu brwi.
Miejsce wstrzyknięcia w mięsień podłużny nosa znajduje się tuż powyżej linii środkowej grzbietu kostnego nosa, gdzie tworzą się zmarszczki poziome pomiędzy przyśrodkowymi końcami brwi.
W przypadku wykonywania wstrzyknięć w przyśrodkowe zakończenia mięśnia marszczącego brwi oraz linie środkowe brwi miejsca wstrzyknięć powinny znajdować się w odległości co najmniej 1 cm od krawędzi nadoczodołowej (twarda krawędź kostna wyczuwalna powyżej górnej części górnej powieki).
mięsień podłużny nosa
mięsień marszczący brwi
Wstrzyknięcia należy wykonywać ostrożnie, aby uniknąć wstrzyknięcia produktu w naczynia krwionośne. Przed wstrzyknięciem można umieścić kciuk lub palec wskazujący poniżej brzegu oczodołu i mocno ucisnąć, aby zapobiec wysiękowi produktu leczniczego w tym obszarze. Igła powinna być skierowana do góry i przyśrodkowo.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Uogólnione zaburzenia czynności mięśni (np. miastenia rzekomoporaźna, zespół Lamberta-Eatona, stwardnienie zanikowe boczne).
Obecność ostrej postaci zakażenia lub stanu zapalnego w miejscach planowanych wstrzyknięć.
Ogólne
Budowa anatomiczna mięśni i otaczających struktur naczyniowych i nerwowych w okolicy gładzizny czołowej oraz wszelkie zmiany w anatomii spowodowane wcześniejszymi zabiegami chirurgicznymi muszą zostać dokładnie rozpoznane przed podaniem produktu leczniczego Letybo. Należy unikać
wstrzykiwania we wrażliwe na uszkodzenie struktury anatomiczne.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Letybo, jeśli docelowy mięsień wykazuje cechy wyraźnego osłabienia lub zaniku.
Istnieje ryzyko wystąpienia opadnięcia powieki po zabiegu – instrukcje podawania produktu
pozwalające na zminimalizowanie tego ryzyka znajdują się w punkcie 4.2.
Zdarzenia związane z zabiegiem
Po podaniu innych toksyn botulinowych zdarzało się, że ból lub lęk związane z wkłuciem igły powodowały reakcje wazowagalne, w tym przejściową objawową hipotensję i omdlenie.
Wcześniej istniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe
U pacjentów z nierozpoznanymi zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi może zwiększyć się ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie działań ogólnoustrojowych, w tym ciężkich zaburzeń połykania i upośledzenia oddychania po podaniu standardowych dawek toksyny botulinowej typu A.
Reakcje nadwrażliwości
Bardzo rzadko po wstrzyknięciu toksyny botulinowej może wystąpić reakcja anafilaktyczna. Z tego względu powinna być dostępna epinefryna (adrenalina) lub jakiekolwiek inne środki przeciwanafilaktyczne.
Miejscowe i ogólne efekty rozprzestrzeniania się toksyny
Bardzo rzadko po podaniu toksyny botulinowej zgłaszano działania niepożądane mogące mieć
związek z rozprzestrzenianiem się toksyny do miejsc odległych od miejsca wstrzyknięcia toksyny botulinowej (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi może wystąpić nadmierne osłabienie mięśni.
Zaburzenia przełykania i oddychania są ciężkie i mogą spowodować zgon. Nie zaleca się
wstrzykiwania produktu leczniczego Letybo u pacjentów z zaburzeniami połykania i zachłyśnięciem
w wywiadzie.
Notowano przypadki jatrogennego zatrucia jadem kiełbasianym po wstrzyknięciu produktów
zawierających toksynę botulinową. Pacjentom należy doradzić niezwłoczne zasięgnięcie porady medycznej w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na rozprzestrzenianie się działania toksyny botulinowej oraz w razie wystąpienia zaburzeń połykania, mowy lub oddychania (patrz punkt 4.9).
Powstawanie przeciwciał
Zbyt częste podawanie produktu lub podawanie go w zbyt dużych dawkach może zwiększać ryzyko powstania przeciwciał. Powstanie przeciwciał może być przyczyną niepowodzenia leczenia
z zastosowaniem toksyny botulinowej typu A, także w innych wskazaniach.
Zaburzenia krwawienia
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Letybo u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia, ponieważ wstrzyknięcia mogą powodować siniaki.
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dla tego wskazania nie zgłoszono żadnych innych
istotnych klinicznie interakcji.
Teoretycznie działanie toksyny botulinowej może zostać wzmocnione przez antybiotyki aminoglikozydowe, spektynomycynę oraz inne produkty lecznicze wpływające na przewodzenie nerwowo-mięśniowe (tj. produkty lecznicze blokujące przewodzenie nerwowo-mięśniowe).
Skutki podawania różnych serotypów neurotoksyny botulinowej w tym samym czasie lub w odstępie kilku miesięcy nie są znane. Podanie innej toksyny botulinowej przed ustąpieniem działania toksyny podanej wcześniej, może zaostrzyć nadmierne osłabienie nerwowo-mięśniowe.
Ciąża
Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania toksyny botulinowej typu A u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Produkt leczniczy Letybo nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie
stosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Letybo przenika do mleka kobiecego. Nie należy stosować produktu leczniczego Letybo w okresie karmienia piersią.
Płodność
Nie ma wystarczającej ilości danych dotyczących wpływu stosowania toksyny botulinowej typu A na płodność kobiet w wieku rozrodczym. Badania na samcach i samicach szczurów wykazały obniżenie płodności (patrz punkt 5.3).
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność do prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Jednak stosowanie toksyny botulinowej typu A wiązało się z astenią,
osłabieniem mięśni, zawrotami głowy i zaburzeniami widzenia, co może mieć wpływ na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Letybo oceniano w trzech kluczowych badaniach klinicznych fazy III, z których wszystkie składały się z części z grupą kontrolną otrzymującą placebo (cykl 1) oraz części stanowiącej długoterminowe badanie przedłużone (cykle 2–4) i były prowadzone przez okres do jednego roku z udziałem 1 162 pacjentów otrzymujących Letybo. Ponadto dostępne są dane uzupełniające pochodzące z badania fazy III dotyczącego zmarszczek gładzizny czołowej przeprowadzonego w Korei, a także dane zgromadzone po dopuszczeniu produktu do obrotu.
Działania niepożądane mogą być związane z badanym produktem leczniczym (Letybo), procedurą wstrzyknięcia lub jednym i drugim. Działania niepożądane obserwowane są zazwyczaj w ciągu kilku pierwszych dni po wstrzyknięciu i mają przemijający charakter. Większość zgłoszonych działań
niepożądanych miało nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. W trzech wyżej wymienionych
badaniach kluczowych dotyczących stosowania Letybo w celu redukcji zmarszczek gładzizny
czołowej najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (u co najmniej 2 pacjentów leczonych Letybo w cyklu 1) były: ból głowy (1,7% pacjentów), ból w miejscu wstrzyknięcia (0,3% pacjentów) oraz opadanie powiek, kurcz powiek, uczucie dyskomfortu związane z głową, a także siniaki (każda u 0,2% pacjentów).
Z procedurą wstrzyknięcia związane były miejscowy ból, stan zapalny, parestezje, niedoczulica, tkliwość, opuchlizna, obrzęk, rumień, miejscowe zakażenie, krwawienie lub zasinienie skóry. Po wstrzyknięciach toksyny botulinowej zgłaszano również występowanie gorączki i objawów grypopodobnych (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczny zestawienie działań niepożądanych
Poniżej podano dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych pochodzące z praktyki
klinicznej. Kategorie częstotliwości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często
(≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane po podaniu Letybo w badaniach klinicznych i badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu
| Klasyfikacja układówi narządów | Częstotliwość | Działanie niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | niezbyt często | zapalenie gardła i błon śluzowych nosa |
| rzadko | opryszczka jamy ustnej, zapalenie mieszkówwłosowych* | |
| Zaburzenia układunerwowego | często | ból głowy |
| niezbyt często | uczucie dyskomfortu związane z głową * | |
| rzadko | migrena, zawroty głowy, parestezje, ograniczenie polawidzenia, zaburzenia mowy | |
| Zaburzenia oka | niezbyt często | opadanie powiek, kurcz powiek, obrzęk okołooczodołowy |
| rzadko | wylew podspojówkowy*, suchość oka, niewyraźnewidzenie, ból oka*, zaburzenie czucia powiek** | |
| Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | rzadko | niedoczulica gardła |
| Zaburzenia żołądka ijelit | rzadko | zaparcia, nudności |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | rzadko | opadanie brwi, suchość skóry, pokrzywka |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej | niezbyt często | efekt Mefistofelesa (uniesienie bocznych części brwi) |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | często | reakcja w miejscu wstrzyknięcia |
| niezbyt często | ból w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscuwstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia*, świąd w miejscu wstrzyknięcia, guz w miejscuwstrzyknięcia, ucisk w miejscu wstrzyknięcia** | |
| rzadko | ból twarzy*, objawy grypopodobne, gorączka | |
| Badania diagnostyczne | rzadko | wzrost stężenia potasu we krwi |
| Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach | niezbyt często | siniaki, krwiak okołooczodołowy* |
Uwaga: spośród 1 162 pacjentów, którzy otrzymali Letybo, rzadkie działania niepożądane wystąpiły
tylko u jednego uczestnika.
W odniesieniu do przypisywania częstości występowania zdarzeń w badaniach klinicznych
i badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu zastosowano metodę „najgorszego możliwego scenariusza”.
* działania niepożądane związane z procedurą wstrzykiwania. Uwaga: dane te nie były gromadzone
w koreańskim badaniu po wprowadzeniu produktu do obrotu.
** tylko badanie po wprowadzeniu produktu do obrotu
Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego
Działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszane po podaniu Letybo występują pojedynczo niezbyt często, ale często gdy się je zsumuje. Niezbyt częste reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból, siniaki, opuchliznę, świąd, nacieki i uczucie ucisku. Rzadko występujące zdarzenia w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból i uczucie dyskomfortu.
Ryzyko związane z rozprzestrzenianiem się toksyny w do miejsc oddalonych od miejsca podania Bardzo rzadko zgłaszano występowanie działań niepożądanych związanych z rozprzestrzenianiem się toksyny do miejsc odległych od miejsca wstrzyknięcia toksyny botulinowej (np. osłabienie mięśni, zaburzenia połykania, zaparcia lub zachłystowe zapalenie płuc ze skutkiem śmiertelnym w niektórych przypadkach) (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy przedawkowania
Objawy przedawkowania produktem leczniczym Letybo zależą od dawki, miejsca wstrzyknięcia
i właściwości tkanek położonych niżej.
Nie odnotowano żadnych przypadków toksyczności ogólnoustrojowej w wyniku przypadkowego wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A. Zbyt duże dawki mogą powodować miejscowe, odległe lub uogólnione i głębokie porażenie nerwowo-mięśniowe. Nie zgłoszono przypadków połknięcia toksyny botulinowej typu A.
Objawy przedawkowania mogą nie uwidaczniać się bezpośrednio po wstrzyknięciu.
Postępowanie w przypadku przedawkowania
Po przypadkowym wstrzyknięciu lub połknięciu, lub podejrzewanym przedawkowaniu bądź rozprzestrzenieniu się toksyny, pacjent powinien pozostać pod nadzorem lekarza przez kilka dni w
celu obserwacji, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe uogólnionego osłabienia lub porażenia mięśni. U pacjentów z objawami zatrucia toksyną botulinową typu A (ogólne osłabienie,
opadanie powiek, podwójne widzenie, trudności w połykaniu i zaburzenia mowy lub niedowład mięśni oddechowych) należy rozważyć przyjęcie do szpitala.
Właściwości farmakologiczne - Letybo 50 j.
Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty zwiotczające mięśnie, inne produkty zwiotczające mięśnie działające obwodowo.
Kod ATC: M03AX01
Mechanizm działania
Neurotoksyna Clostridium botulinum typu A obwodowo hamuje uwalnianie neuroprzekaźnika,
acetylocholiny, na presynaptycznych cholinergicznych zakończeniach nerwowych w połączeniach nerwowo-mięśniowych poprzez rozszczepianie białka SNAP-25, tj. białka odgrywającego kluczową rolę w przyłączaniu i uwalnianiu acetylocholiny z pęcherzyków znajdujących się wewnątrz zakończeń nerwowych, co prowadzi do odnerwienia i porażenia wiotkiego mięśni.
Po wstrzyknięciu początkowo toksyna szybko wiąże się z wysokim powinowactwem ze swoistymi
receptorami na powierzchni komórki. Następnie toksyna przenika przez błonę plazmatyczną w
mechanizmie endocytozy zależnej od receptorów. Ostatecznie toksyna jest uwalniania do cytozolu, przy czym dochodzi do postępującego zahamowania uwalniania acetylocholiny. Objawy kliniczne występują w ciągu 2–3 dni, a efekt maksymalny jest widoczny w ciągu czterech tygodni od
wstrzyknięcia. Powrót pełnej funkcji mięśni następuję zwykle w ciągu 3–4 miesięcy od wstrzyknięcia, kiedy zakończenia nerwowe odrastają i ponownie łączą się z płytką nerwowo-mięśniową.
Dane kliniczne
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Letybo oceniano w trzech głównych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (BLESS I, BLESS II i BLESS III), w których łącznie 955 pacjentów poddano jednemu zabiegowi z zastosowaniem produktu leczniczego Letybo, a 317 pacjentów poddano jednemu zabiegowi z zastosowaniem placebo. Ponadto dostępne są dane dotyczące 854 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Letybo w niezaślepionej części
stanowiącej przedłużenie badań BLESS I i II w ramach kolejnych od jednego do trzech zabiegów. Dane uzupełniające dotyczące zmarszczek gładzizny czołowej pochodzą z klinicznego programu opracowywania produktu obejmującego badanie fazy III (HG-11-01) z udziałem 137 pacjentów oraz badanie po wprowadzaniu produktu do obrotu (HG-13-02) z udziałem 815 pacjentów.
Skuteczność
W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III u wszystkich pacjentów występowały w punkcie
wyjściowym zmarszczki gładzizny czołowej widoczne przy pełnym zmarszczeniu brwi o nasileniu umiarkowanym (27% pacjentów) lub głębokie (73% pacjentów). Zastosowanie produktu leczniczego Letybo w dawce 20 jednostek przyczyniło się do znaczącej redukcji głębokości zmarszczek gładzizny czołowej widocznych przy pełnym zmarszczeniu brwi zgodnie z oceną głębokości zmarszczek
przeprowadzoną przez badacza i pacjenta według czteropunktowej skali oceny stopnia nasilenia zmarszczek na twarzy (ang. facial wrinkle scale, FWS). Istotny statystycznie odsetek odpowiedzi świadczących o skuteczności produktu leczniczego Letybo stwierdzono przy zastosowaniu punktu
końcowego w postaci 2-punktowej poprawy w skali FWS. Wysoki odsetek odpowiedzi świadczący
o skuteczności produktu leczniczego Letybo stwierdzano również przy zastosowaniu definicji istotnej klinicznie odpowiedzi w postaci uzyskania wyniku w skali FWS wynoszącego 0 lub 1 (brak zmarszczek lub delikatne zmarszczki) w ocenie badacza w tygodniu 4 (patrz Tabela 2).
Tabela 2 Odsetek odpowiedzi w okresie od punktu wyjściowego do tygodnia 4 oceniany przy pełnym zmarszczeniu brwi według skali oceny stopnia nasilenia zmarszczek na twarzy (FWS) w badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III – Pełny zestaw danych
| BLESS I | BLESS II | BLESS III | ||||
| Oceniał: | Letybo (N = 529) | Placebo (N = 175) | Letybo (N = 160) | Placebo (N = 53) | Letybo (N = 266) | Placebo (N = 89) |
| Odsetek odpowiedzi (n [%]): Obniżenie wyniku w skali FWS z umiarkowanych lub głębokich nabrak lub delikatne (wymagana poprawa o ≥ 2 punkty)a | ||||||
| Badacz ORAZpacjent | 246 (46,5%)* | 0 (0 %) | 78 (48,8%)* | 1 (1,9%) | 172 (64,7%)* | 0 (0,0%) |
| Badacz | 348 (65,8%)* | 1 (0,6%) | 120 (75,0%)* | 1 (1,9%) | 209 (78,6%)* | 1 (1,1%) |
| Pacjent | 290 (54,8%)* | 0 (0 %) | 83 (51,9%)* | 1 (1,9%) | 183 (68,8%)* | 0 (0,0%) |
| BLESS I | BLESS II | BLESS III | ||||
| Oceniał: | Letybo (N = 529) | Placebo (N = 175) | Letybo (N = 160) | Placebo (N = 53) | Letybo (N = 266) | Placebo (N = 89) |
| Odsetek odpowiedzi (%): Obniżenie wyniku w skali FWS z umiarkowanych lub głębokich nabrak lub delikatneb | ||||||
| Badacz | 393 (74,3%)* | 3 (1,7%) | 136 (85,0%)* | 2 (3,8%) | 218 (82,0%)* | 1 (1,1%) |
*wartość p < 0,001 w teście Cochrana-Mantela-Haenszela mającym na celu ocenę różnic pomiędzy Letybo a placebo; N: liczba zrandomizowanych pacjentów, n: liczba pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź
a Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
b Analiza post-hoc
W ocenie badacza u łącznie 38,3% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Letybo, uzyskano trzypunktową poprawę redukcji głębokości zmarszczek, od głębokich zmarszczek (stopień 3 wg FWS) w punkcie wyjściowym do braku zmarszczek (stopień 0 wg FWS) w tygodniu 4.
BLESS I BLESS I BLESS II
Letybo Placebo Letybo
BLESS II Placebo BLESS III Letybo
BLESS III
Placebo
PUNKT
WYJŚCIOWY
TYDZIEŃ 2
TYDZIEŃ 4
TYDZIEŃ 8
TYDZIEŃ 12
TYDZIEŃ 16
Wizyta w trakcie Cyklu 1
Złożony punkt końcowy
Odsetek odpowiedzi na leczenie
Poprawa redukcji głębokości zmarszczek gładzizny czołowej (w postaci obniżenia wyniku w skali FWS ≥ 2 punkty przy pełnym zmarszczeniu brwi w ocenie zarówno badacza, jak i pacjenta) zaczęła być widoczna po tygodniu od wstrzyknięcia, a efekt maksymalny osiągnięto w drugim tygodniu po wstrzyknięciu. Uważa się, że efekt utrzymuje się od 12 do 16 tygodni (patrz Rysunek 1).
Rysunek 1 Rozkład odsetka pacjentów wykazujących odpowiedź (wymagana poprawa wyniku
w skali FWS wynosząca ≥ 2 punkty w ocenie zarówno pacjenta, jak i badacza)
w trakcie cyklu 1 dla zabiegów z zastosowaniem substancji czynnej w porównaniu z zabiegami z zastosowaniem placebo w badaniach głównych BLESS
Wykazano, że odsetek pacjentów wykazujących odpowiedź w postaci ≥ 1-punktowego obniżenia wyniku w skali FWS w spoczynku był znacząco statystycznie większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Letybo w porównaniu z grupą otrzymującą placebo: cztery tygodnie po wstrzyknięciu
badacze ocenili, że u 63,1%, 59,4% oraz 61,3% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Letybo, oraz u 15,4%, 5,7% i 9,0% pacjentów, którzy otrzymali placebo, nastąpiła poprawa
wynosząca w spoczynku ≥ 1 punktu w skali FWS odpowiednio w badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III (wartość p dotycząca różnic pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy a grupą otrzymującą placebo wynosiła < 0,001 we wszystkich badaniach).
Dane pochodzące z długoterminowych badań z zastosowaniem wielokrotnej dawki potwierdzają, że odsetek odpowiedzi po drugim, trzecim i czwartym zabiegu z zastosowaniem produktu leczniczego Letybo utrzymywał się na wysokim poziomie w okresie badania wynoszącym jeden rok, pomimo że
w zastosowanym schemacie badania kolejne cykle leczenia były obarczone pewnym błędem mogącym wpływać na wyniki w sposób zmniejszający liczbę odpowiedzi.
Według nowo opracowanej skali Modified Skindex-16 Glabellar Line Quality of Life Scale (Zmodyfikowana skala Skindex-16 dotycząca jakości życia ze zmarszczkami gładzizny czołowej) zmarszczki gładzizny czołowej obecne w punkcie wyjściowym miały umiarkowany lub silny
negatywny wpływ na psychikę ponad 85% pacjentów przystępujących do badania oraz łagodny negatywny wpływ na psychikę około 15% pacjentów przystępujących do badania.
W ocenie według skali Modified Skindex-16 Glabellar Line Quality of Life wyraźnie większą
poprawę samopoczucia psychicznego, zaobserwowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Letybo w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
Stwierdzono korzystny efekt kosmetyczny zgłaszany przez pacjentów oraz wysoki poziom
zadowolenia z uzyskanego efektu leczenia.
Bezpieczeństwo
W trakcie leczenia z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby w badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III u 33 (3,5%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia, które oceniono jako co najmniej możliwie związane ze stosowaniem produktu leczniczego Letybo, a u 8 (2,5%)
wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia, które oceniono jako co najmniej możliwie
związane z zastosowaniem placebo. W okresie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby u 46 (5,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia, które oceniono jako co najmniej możliwie związane ze stosowaniem produktu leczniczego Letybo (w trakcie maksymalnie trzech cykli leczenia). Żadne z tych działań niepożądanych nie zostało uznane za ciężkie. Wyniki okazały się spójne z wynikami badania uzupełniającego fazy III HG-11-01 dotyczącego zmarszczek gładzizny
czołowej.
W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III oceniano tworzenie się przeciwciał przed każdym zabiegiem, 4 tygodnie po każdym zabiegu oraz podczas ostatniej wizyty w ramach badania. Po podaniu Letybo u żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał neutralizujących.
Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu
Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym dane z badania dotyczącego zmarszczek gładzizny czołowej prowadzonego po wprowadzeniu produktu do obrotu z udziałem 815 pacjentów (HG-13-02), są spójne z tymi zgromadzonymi w badaniach klinicznych.
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III łącznie 152/1 272 pacjentów (11,91%) było w wieku 65 lat lub starszych w momencie badań przesiewowych. Żaden z pacjentów nie był w wieku powyżej 75 lat. W rozpatrywanych zbiorczo badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III łączny odsetek
pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w tygodniu 4 (główny punkt końcowy) wśród
pacjentów otrzymujących Letybo był niższy u osób w wieku 65 lat lub starszych, u których wynosił 46/118 (39,0%), niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u których wynosił 450/839 (53,6%).
W trzech badaniach rozpatrywanych zbiorczo nie stwierdzono dużych różnic w łącznym odsetku
pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia uznane za związane
z prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby leczeniem Letybo (odpowiednio 3,7% oraz 1,7% u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz w wieku 65 lat lub starszych, przy czym uwzględniano zarówno działania niepożądane w czasie leczenia związane z lekiem, jak i te związane z procedurą wstrzykiwania).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego
Letybo we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu zmarszczek indukowanych
przez ruch mięśni (patrz punkt 4.2 stosowanie u dzieci i młodzieży).
Dane farmaceutyczne - Letybo 50 j.
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Nieotwarta fiolka 3 lata.
Roztwór po rekonstrukcji
Wykazano, że gotowy do użycia produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2–8°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe użycie produktu, chyba że metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania eliminuje ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania gotowego do użycia roztworu odpowiedzialność ponosi użytkownik.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
Fiolka z przezroczystego szkła o pojemności 5 mL (szkło typu I) z korkiem z gumy chlorobutylowej, zabezpieczonym aluminiowym kapslem, w tekturowym pudełku.
Opakowania zawierające 1 lub 2 fiolki.
Opakowanie zbiorcze zawierające 2 fiolki (2 opakowania po 1 szt.)
Opakowanie zbiorcze zawierające 6 fiolek (6 opakowań po 1 szt.)
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących stosowania, przygotowania i usuwania produktu leczniczego. Rekonstytucję należy wykonać zgodnie z zasadami dobrej praktyki szczególnie w odniesieniu do techniki aseptycznej.
W celu rekonstytucji do produktu leczniczego Letybo dodaje się 1,25 mL rozpuszczalnika – roztworu
chlorku sodu do wstrzykiwań w stężeniu 9 mg/mL (0,9%).
Dobrą praktyką jest sporządzenie roztworu i przygotowanie strzykawki nad ręcznikiem papierowym powleczonym folią na wypadek rozlania produktu. 9 mg/mL (0,9%) roztwór chlorku sodu do
wstrzykiwań należy pobrać do strzykawki i delikatnie wstrzyknąć do fiolki, aby uniknąć tworzenia się piany/pęcherzyków powietrza oraz energicznego mieszania roztworu, które mogłoby spowodować
denaturację.
Należy wyrzucić fiolkę, jeżeli nie nastąpi wciągnięcie rozpuszczalnika do fiolki pod wpływem próżni.
Rekonstytuowany roztwór Letybo powinien być przezroczysty, bezbarwny i nie zawierać żadnych
cząstek stałych. Przed użyciem fiolkę należy obejrzeć, aby upewnić się, że produkt nie zawiera cząstek stałych.
Nie należy używać Letybo, jeśli rekonstytuowany roztwór nie jest przezroczysty lub zawiera cząstki stałe.
Roztwór do wstrzykiwań przechowywany dłużej niż 24 godziny powinien zostać wyrzucony. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Procedura bezpiecznego usuwania użytych fiolek, strzykawek i materiałów
W celu bezpiecznej utylizacji nierekonstytuowany produkt Letybo należy poddać rekonstytucji
w fiolce z użyciem niewielkiej ilości wody, a następnie należy poddać sterylizacji w autoklawie. Puste fiolki, fiolki zawierające resztki roztworu, strzykawki oraz przedmioty zabrudzone roztworem należy poddać sterylizacji w autoklawie. Alternatywą jest inaktywacja wszelkich pozostałości produktu Letybo poprzez dodanie rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu (0,1 N NaOH) lub
rozcieńczonego roztworu sodu podchlorynu (0,5% lub 1% NaOCl).
Po inaktywacji, wykorzystane fiolki, strzykawki oraz materiały nie powinny być opróżniane lecz muszą zostać włożone do odpowiednich pojemników i wyrzucone zgodnie z lokalnymi przepisami.
Zalecenia dotyczące procedur na wypadek nieprzewidzianych incydentów podczas podawania toksyny
botulinowej typu A
-
Jakiekolwiek wycieki produktu należy usunąć: używając chłonnego materiału nasączonego roztworem sodu podchlorynu (w przypadku proszku) lub suchego materiału absorbującego w przypadku produktu po rekonstytucji.
-
Zanieczyszczone powierzchnie należy wytrzeć chłonnym materiałem nasączonym roztworem sodu podchlorynu, a następnie osuszyć.
-
Jeśli fiolka jest rozbita należy postępować według powyższych instrukcji. Ostrożnie zebrać kawałki rozbitego szkła oraz wytrzeć resztki produktu unikając skaleczeń.
-
Jeśli dojdzie do kontaktu produktu leczniczego ze skórą, umyć ją roztworem sodu podchlorynu, a następnie obficie spłukać wodą.
-
W razie dostania się produktu do oczu, należy dokładnie przemyć oczy dużą ilością wody lub
roztworem do przemywania oczu.
-
Jeśli produkt dostanie się do rany, skaleczenia lub pęknięcia na skórze, należy dokładnie przemyć to miejsce dużą ilością wody, a następnie podjąć stosowne kroki medyczne w zależności od dawki, na której działanie była narażona osoba poszkodowana.