Orphacol 50 mg kapsułki twarde

Produkt leczniczy Orphacol jest wskazany do stosowania w leczeniu wrodzonych zaburzeń syntezy pierwotnych kwasów żółciowych wywołanych niedoborem oksydoreduktazy

3β-hydroksy-Δ⁵-C27-steroidowej lub 5β-reduktazy-Δ⁴-3-oksosteroidowej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do 18 lat i u osób dorosłych.

Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez doświadczonego gastroenterologa/hepatologa, a w przypadku dzieci – przez pediatrę gastroenterologa/hepatologa.

W przypadku stałego braku odpowiedzi na monoterapię kwasem cholowym należy rozważyć inne opcje leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjentów należy monitorować w następujący sposób: co trzy miesiące

w pierwszym roku leczenia, co sześć miesięcy przez kolejne trzy lata, a następnie raz w roku (patrz poniżej).

Dawkowanie

U każdego pacjenta dawkę należy dostosować w oddziale specjalistycznym na podstawie profilów chromatograficznych kwasu żółciowego we krwi i (lub) moczu.

Niedobór oksydoreduktazy 3β-hydroksy-Δ⁵-C27-steroidowej

Dawka dobowa wynosi od 5 do 15 mg/kg u niemowląt, dzieci, młodzieży i osób dorosłych.

We wszystkich grupach wiekowych minimalna dawka wynosi 50 mg i jest dostosowywana poprzez

stopniowe zwiększanie jej o 50 mg. U osób dorosłych dawka dobowa nie powinna przekraczać 500 mg.

Niedobór 5β-reduktazy-Δ⁴-3-oksosteroidowej

Dawka dobowa wynosi od 5 do 15 mg/kg u niemowląt, dzieci, młodzieży i osób dorosłych.

We wszystkich grupach wiekowych minimalna dawka wynosi 50 mg i jest dostosowywana poprzez

stopniowe zwiększanie jej o 50 mg. U osób dorosłych dawka dobowa nie powinna przekraczać 500 mg.

W przypadku, gdy dawkę dobową stanowi więcej niż jedna kapsułka, można tę dawkę podzielić w celu naśladowania ciągłego wytwarzania kwasu cholowego w organizmie i ograniczenia liczby jednorazowo połykanych kapsułek.

Podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki należy intensywnie monitorować stężenie kwasu żółciowego w surowicy i w moczu (co najmniej raz na trzy miesiące w pierwszym roku leczenia i co sześć miesięcy w drugim roku leczenia) za pomocą odpowiednich technik analitycznych. Należy określić stężenia nieprawidłowych metabolitów kwasu żółciowego syntetyzowanych w niedoborze oksydoreduktazy 3β-hydroksy-Δ⁵-C27-steroidowej (kwasy 3β, 7α-dwuhydroksy-

i 3β, 7α, 12α-trzyhydroksy-5-cholenowy) lub w niedoborze 5β-reduktazy Δ⁴-3-oksosteroidowej (kwasy

3-okso-7α-hydroksy- i 3-okso-7α, 12α-dwuhydroksy-4-cholenowy). Podczas każdego badania należy rozważyć konieczność dostosowania dawki. Należy wybrać najniższą dawkę kwasu cholowego, która skutecznie obniża stężenie metabolitów kwasu żółciowego do poziomu najbliższego zeru.

Pacjenci wcześniej leczeni innymi kwasami żółciowymi lub innymi preparatami kwasu cholowego powinni być dokładnie monitorowani w ten sam sposób podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Orphacol. Dawkę należy dostosować zgodnie z powyższym opisem.

Należy również monitorować parametry czynności wątroby, najlepiej częściej niż stężenie kwasów żółciowych w surowicy i/lub moczu. Równoczesne podwyższenie aktywności gamma glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy alaninowej (ALT) i (lub) stężenia kwasów żółciowych w surowicy powyżej wartości prawidłowych może świadczyć o przedawkowaniu. W początkowym okresie leczenia kwasem cholowym może dojść do przemijającego podwyższenia aktywności aminotransferaz, ale jeśli aktywność GGT nie jest podwyższona i jeśli stężenie kwasów żółciowych

w surowicy obniża się lub mieści w prawidłowym zakresie, nie wskazuje to na konieczność zmniejszenia

dawki.

Po okresie wdrażania leczenia należy oceniać parametry kwasów żółciowych w surowicy i (lub) moczu (za pomocą odpowiednich technik analitycznych) i parametry czynności wątroby przynajmniej raz w roku i odpowiednio dostosowywać dawkę leku. W okresie szybkiego wzrostu, w przypadku współistniejących chorób i podczas ciąży należy przeprowadzać dodatkowe lub częstsze badania w celu monitorowania leczenia (patrz punkt 4.6).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (od 65 lat)

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u osób w podeszłym wieku. Dawkę kwasu cholowego należy dostosować indywidualnie.

Zaburzenia czynności nerek

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę kwasu cholowego należy dostosować indywidualnie.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim do ciężkiego związanymi z niedoborem oksydoreduktazy

3β-hydroksy-Δ⁵-C27-steroidowej lub niedoborem 5β-reduktazy-Δ⁴-3-oksosteroidowej. W momencie rozpoznania u pacjentów występują zazwyczaj pewnego stopnia zaburzenia czynności wątroby, które ulegają poprawie pod wpływem leczenia kwasem cholowym. Dawkę kwasu cholowego należy dostosować indywidualnie.

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi przyczynami innymi niż niedobór oksydoreduktazy 3β-hydroksy-Δ⁵-C27-steroidowej lub niedobór 5β-reduktazy Δ⁴-3-oksosteroidowej, zatem nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania w tej populacji. Należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Hipertriglicerydemia rodzinna

Pacjenci z nowo rozpoznaną lub występującą rodzinnie hipertriglicerydemią mogą słabo wchłaniać kwas cholowy w jelicie. Dawkę kwasu cholowego u pacjentów z hipertriglicerydemią rodzinną należy ustalić i dostosować w sposób opisany powyżej, ale może okazać się, że u dorosłych pacjentów potrzebna

i bezpieczna będzie wyższa dawka, znacznie przekraczająca graniczną dawkę dobową 500 mg.

Dzieci i młodzież

Leczenie kwasem cholowym jest stosowane u niemowląt w wieku od 1 miesiąca oraz u dzieci

i młodzieży. Zalecenia dotyczące dawkowania odzwierciedlają kwestię stosowania produktu w tej populacji pacjentów. Dawka dobowa u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do 2 lat oraz u dzieci

i młodzieży wynosi od 5 do 15 mg/kg mc. i powinna być dostosowana indywidualnie u każdego pacjenta.

Sposób podawania

Kapsułki Orphacol należy przyjmować w trakcie posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, rano i (lub) wieczorem. Przyjmowanie podczas posiłku może zwiększyć dostępność biologiczną kwasu cholowego i poprawić tolerancję leczenia. Regularne przyjmowanie leku o stałych porach sprzyja zastosowaniu się do zaleceń dotyczących leczenia przez pacjenta lub jego opiekuna. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą – nie należy ich żuć.

W przypadku niemowląt i dzieci, które nie potrafią połknąć kapsułki, kapsułkę można otworzyć,

a zawartość dodać do mieszanki dla niemowląt lub soku. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz

punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w pukcie

6.1.

Jednoczesne stosowanie fenobarbitalu i prymidonu z kwasem cholowym (patrz punkt 4.5).

W trakcie stosowania kwasu cholowego zgłaszano przypadki ostrej hepatotoksyczności, w tym przypadki zgonów. Leczenie kwasem cholowym u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby należy stosować przy uważnym monitorowaniu, a w przypadku wszystkich pacjentów należy je przerwać, jeśli nieprawidłowa czynność komórek wątrobowych, określana za pomocą pomiaru czasu protrombinowego, nie ulega poprawie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia kwasem cholowym.

Powinno dojść do jednoczesnego obniżania się całkowitego stężenia kwasów żółciowych w moczu. Jeśli wystąpią wyraźne wskaźniki ciężkiej niewydolności wątroby, leczenie należy przerwać wcześniej.

Hipertriglicerydemia rodzinna

Pacjenci z nowo ustalonym rozpoznaniem lub rodzinnym występowaniem hipertriglicerydemii mogą słabo wchłaniać kwas cholowy w jelicie. Dawkę kwasu cholowego u takich pacjentów należy ustalić

i dostosować jak opisano, ale u dorosłych pacjentów może okazać się potrzebna wyższa dawka, znacznie przekraczająca graniczną dawkę dobową 500 mg.

Substancje pomocnicze

Kapsułki Orphacol zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, takimi jak całkowity niedobór laktazy lub z zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Fenobarbital i prymidon, który jest częściowo metabolizowany w fenobarbitalu, antagonizują wpływ kwasu cholowego. Stosowanie fenobarbitalu lub prymidonu u pacjentów z niedoborem oksydoreduktazy 3β-hydroksy-Δ⁵-C27-steroidowej lub niedoborem 5β-reduktazy Δ⁴-3-oksosteroidowej leczonych kwasem cholowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zastosować alternatywny sposób leczenia.

Cyklosporyna zmienia właściwości farmakokinetyczne kwasu żółciowego poprzez hamowanie wychwytu wątrobowego i wydzielania wątrobowo-żółciowego kwasów żółciowych oraz jego właściwości farmakodynamiczne poprzez hamowanie 7α-hydroksylazy cholesterolowej. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. W przypadku, gdy konieczne jest podawanie cyklosporyny, należy bardzo dokładnie monitorować stężenie kwasu żółciowego w surowicy i w moczu oraz odpowiednio dostosować dawkę kwasu cholowego.

Leki wiążące kwasy żółciowe (cholestyramina, kolestypol, kolesewelam) i niektóre leki zobojętniające kwas solny w żołądku (np. wodorotlenek glinu) wiążą kwasy żółciowe i prowadzą do ich eliminacji.

Podanie tych produktów leczniczych może zmniejszyć wpływ kwasu cholowego. Dawka leków wiążących kwasy żółciowe lub środków zobojętniających kwas solny w żołądku musi być podana w odstępie 5 godzin od podania dawki kwasu cholowego niezależnie od tego, który z produktów leczniczych zostanie zastosowany jako pierwszy.

Kwas ursodeoksycholowy konkurencyjnie hamuje wchłanianie pozostałych kwasów żółciowych, w tym kwasu cholowego, oraz zastępuje je w puli jelitowo-wątrobowej, ograniczając skuteczność hamowania syntezy kwasu żółciowego na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego pod wpływem przyjmowanego doustnie kwasu cholowego. W przypadku pacjentów, którym zalecono stosowanie skojarzenia kwasu ursodeoksycholowego i kwasu cholowego w pojedynczych dawkach, obydwa te produkty lecznicze należy podawać osobno: jeden produkt należy podawać rano, a drugi wieczorem niezależnie od tego, który z produktów leczniczych zostanie zastosowany jako pierwszy. W przypadku pacjentów, którym zalecono stosowanie skojarzenia kwasu ursodeoksycholowego i kwasu cholowego w dawkach dzielonych kwasu ursodeoksycholowego i (lub) kwasu cholowego podawanych w ciągu dnia, należy podawać te produkty lecznicze w odstępie kilku godzin.

Nie oceniono wpływu pokarmu na dostępność biologiczną kwasu cholowego. Teoretycznie możliwe jest, że podanie z posiłkiem może zwiększać dostępność biologiczną kwasu cholowego i poprawić jego tolerancję.

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie ma potrzeby stosowania środków antykoncepcyjnych przez kobiety w wieku rozrodczym leczone kwasem cholowym ani przez ich partnerów. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy, kiedy tylko zachodzi podejrzenie, że mogą być w ciąży.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 20 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania kwasu cholowego u kobiet w okresie ciąży. W narażonych ciążach nie wykazano działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwasu cholowego i zakończyły się one urodzeniem normalnych, zdrowych dzieci. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Bardzo ważne jest, aby ciężarna kobieta kontynuowała leczenie w czasie ciąży. Jako środek ostrożności zaleca się dokładne monitorowanie stanu ciężarnej i nienarodzonego dziecka.

Karmienie piersią

Kwas cholowy i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, ale nie przewiduje się wpływu produktu Orphacol stosowanego w dawkach leczniczych na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią.

Produkt Orphacol może być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu kwasu cholowego na płodność. W dawkach leczniczych produktu Nie przewiduje się wpływu produktu Orphacol stosowanego w dawkach leczniczych na płodność.

Kwas cholowy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ze względu na rzadkość występowania choroby informacje o najcięższych i (lub) naczęściej występujących reakcji niepożądanych są ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem i ustępujące po zmniejszeniu dawki to biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz świąd. U niewielkiej liczby pacjentów zgłoszono rozwój kamieni żółciowych związany z leczeniem długotrwałym.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W poniższej tabeli zestawiono działania niepożądane zgłaszane w piśmiennictwie w związku z leczeniem kwasem cholowym. Częstość występowania tych działań jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Podczas leczenia produktem Orphacol obserwowano nasilanie się świądu i (lub) biegunki. Reakcje te ustępowały po zmniejszeniu dawki i mogą świadczyć o przedawkowaniu. Pacjenci, u których występuje świąd i/lub przewlekła biegunka, powinni mieć wykonane badania pod kątem możliwego przedawkowania metodą testów na obecność kwasu żółciowego w surowicy i/lub moczu (patrz punkt 4.9).

Po leczeniu długotrwałym obserwowano kamicę pęcherzyka żółciowego. Dzieci i młodzież

Przedstawiona informacja dotycząca bezpieczeństwa dotyczy głównie populacji dzieci. Dostępne

piśmiennictwo jest niewystarczające do wykrycia różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania kwasu cholowego w grupach wiekowych dzieci i osób dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego Orphacol w szczególnych grupach pacjentów,

patrz punkt 4.2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Zgłaszano incydenty przedawkowania objawowego, w tym przedawkowania w sposób przypadkowy. Objawy kliniczne ograniczały się do świądu i biegunki. W badaniach laboratoryjnych wykazano wzrost aktywności gamma glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferaz oraz stężenia kwasu żółciowego

w surowicy. Zmniejszenie dawki doprowadziło do ustąpienia objawów klinicznych i normalizacji nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych.

W razie przypadkowego przedawkowania, po normalizacji objawów klinicznych i(lub) nieprawidłowości biologicznych, należy kontynuować leczenie w zaleconej dawce.