Eladynos 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich

analogi; kod ATC: H05AA04

Mechanizm działania

Abaloparatyd to peptyd składający się z 34 aminokwasów, który jest w 41% podobny do hormonu przytarczyc [PTH(1-34)] i w 76% podobny do peptydu PTH-podobnego [PTHrP(1-34)], i jest aktywatorem szlaku sygnałowego receptora PTH1. Abaloparatyd stymuluje tworzenie nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej poprzez stymulację aktywności osteoblastów.

Abaloparatyd powoduje przemijające i ograniczone zwiększenie resorpcji tkanki kostnej i zwiększa gęstość kości.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abaloparatydu podawanego raz na dobę oceniano

w wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z randomizacją oraz grupą kontrolną placebo i otwartą grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek porównawczy (teryparatyd) (badanie ACTIVE) przez 18 miesięcy leczenia i 1 miesiąc obserwacji

z udziałem 2 070 kobiet w okresie pomenopauzalnym w wieku od 50 do 86 lat (średnia wieku 69; 15% było w wieku < 65 lat; 65% było w wieku od 65 do <75 lat, a 20% było w wieku ≥ 75 lat), które włączono i zrandomizowano do otrzymywania 80 mikrogramów abaloparatydu (N = 696), placebo

(N = 688) lub 20 mikrogramów teryparatydu (N = 686). Około 76% pacjentek było rasy kaukaskiej, 19% rasy azjatyckiej, a 4% rasy czarnej. Spośród całej populacji badania, 28% było Latynosami. Kobiety przyjmowały codziennie suplementację wapnia (od 500 do 1 000 mg na dobę) i witaminy D (od 400 do 800 j.m. na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ACTIVE była częstość występowania incydentów nowych złamań kręgosłupa u pacjentek leczonych abaloparatydem

w porównaniu z placebo.

W punkcie początkowym średni T-score wynosił -2,9 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, -2,2 dla szyjki kości udowej oraz -1.9 dla całego stawu biodrowego. W punkcie początkowym 42% pacjentek nie doznało żadnych wcześniejszych złamań, 23% pacjentek przebyło co najmniej jedno wcześniejsze złamanie kręgów, a 43% pacjentek przebyło co najmniej jedno wcześniejsze złamanie inne niż złamanie kręgów.

Wpływ na występowanie nowych złamań kręgów

W badaniu ACTIVE po 18 miesiącach abaloparatyd i teryparatyd znacząco zmniejszyły ryzyko bezwzględne nowych złamań kręgów w porównaniu z placebo u pacjentek w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą (p < 0,0001; patrz tabela 2).

Tabela 2 – Badanie ACTIVE: wpływ* abaloparatydu na ryzyko nowego złamania kręgów po 18 miesiącach

*Na podstawie zmodyfikowanej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (pacjentki, u których w punkcie

początkowym i po rozpoczęciu leczenia wykonano radiogram kręgosłupa).

†Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO – ABL) i (PBO – TER). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, TER = teryparatyd, CI = przedział ufności

Wpływ na występowanie nowych złamań innych niż złamania kręgów

W badaniu ACTIVE po 19. miesiącach częstość występowania złamań innych niż złamania kręgów była podobna w grupie otrzymującej abaloparatyd (2,7%) i teryparatyd (2,0%), i nie różniła się statystycznie w porównaniu z placebo (3,6%) (patrz tabela 3).

Tabela 3 – Badanie ACTIVE: czas do wystąpienia złamania innego niż złamanie kręgów po 19 miesiącach

*Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO – ABL) i (PBO – TER). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, TER = teryparatyd, CI = przedział ufności

Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD)

W badaniu ACTIVE abaloparatyd znacząco zwiększał BMD we wszystkich mierzonych lokalizacjach anatomicznych w porównaniu z placebo po 6, 12 i 18 miesiącach. Średnia zmiana procentowa BMD w 18. miesiącu wynosiła 9,1% w porównaniu z 0,5% dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 3,3%

w porównaniu z 0% dla całego stawu biodrowego i 2,7% w porównaniu z -0,4% dla szyjki kości udowej odpowiednio w grupie otrzymującej abaloparatyd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (wszystkie p < 0,0001). Dla obszaru ultradystalnego kości promieniowej średnia zmiana procentowa BMD

w 18. miesiącu wynosiła 1,2% w porównaniu z -1,0% w grupie otrzymującej abaloparatyd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

W grupie otrzymującej abaloparatyd wykazano stałe zwiększenie w pomiarach BMD, niezależnie od wieku, lat od menopauzy, rasy, regionu geograficznego, obecności lub braku obecności wcześniejszych złamań (kręgów lub innych niż kręgów), nasilenia choroby i BMD w punkcie początkowym.

Markery obrotu kostnego

U kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą wykazano 90% zwiększenie stężenia markera kościotworzenia (s-PINP) po 1 miesiącu względem punktu początkowego i ten efekt utrzymywał się przez cały okres leczenia abaloparatydem. Nie wykazano zwiększenia stężenia markera resorpcji kostnej (s-CTX) po 1 miesiącu, ale wykazano przemijające 22% zwiększenie względem punktu początkowego po 3 miesiącach, po czym po zakończeniu leczenia wracało do wartości z punktu początkowego.

Postępowanie po leczeniu

Badanie przedłużone

Po zakończeniu badania ACTIVE, 963 pacjentki zostały włączone do badania przedłużonego ACTIVExtend prowadzonego metodą otwartej próby, w którym wszystkie pacjentki otrzymywały leczenie 70 mg alendronianu (ALN) tygodniowo oraz suplementację wapnia i witaminy D

do 24 miesięcy. Tym badaniem objęto 494 pacjentki, które wcześniej otrzymywały placebo,

i 469 pacjentek, które wcześniej otrzymywały abaloparatyd. Pacjentki, które w trakcie badania ACTIVE otrzymywały teryparatyd, nie kwalifikowały się do udziału w badaniu ACTIVExtend. Wyniki dotyczące zmniejszenia ryzyka złamania kręgów po 43 miesiącach od randomizacji przedstawiono w tabeli 4.

Wpływ na występowanie nowych złamań kręgów – badanie przedłużone

W badaniu ACTIVExtend po 43 miesiącach u pacjentek, które otrzymywały abaloparatyd/ALN, obserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego nowych złamań kręgów w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały placebo/ALN (p < 0,0001; patrz tabela 4). Nie badano leczenia alendronianem po stosowaniu teryparatydu.

Tabela 4 – Badanie ACTIVExtend: wpływ* abaloparatydu/ALN na ryzyko nowego złamania kręgów po 43 miesiącach†

*Na podstawie zmodyfikowanej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (pacjentki, u których w punkcie

początkowym i po rozpoczęciu leczenia wykonano radiogram kręgosłupa).

†Początek leczenia alendronianem w 19. miesiącu

‡Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO/ALN – ABL/ALN). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, ALN = alendronian, CI = przedział ufności

Wpływ na występowanie nowych złamań innych niż złamania kręgów – badanie przedłużone

W badaniu ACTIVExtend po 43 miesiącach u pacjentek, które otrzymywały abaloparatyd/ALN,

obserwowano liczbowe zmniejszenie ryzyka złamań innych niż złamania kręgów w porównaniu

z pacjentkami, które otrzymywały placebo/ALN. Częstość występowania złamań innych niż złamania kręgów w grupie otrzymującej abaloparatyd/ALN (4,2%) nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,7%) (patrz tabela 5).

Tabela 5 – Badanie ACTIVExtend: czas do wystąpienia złamania innego niż złamanie kręgów po 43 miesiącach*

* Początek leczenia alendronianem w 19. miesiącu

† Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO/ALN – ABL/ALN). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, ALN = alendronian, CI = przedział ufności

Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) – badanie przedłużone

Średnia zmiana procentowa BMD w 43. miesiącu wynosiła 14,7% w porównaniu z 6,8% dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 6,3% w porównaniu z 2,9% dla całego stawu biodrowego, 5,0% w porównaniu z 1,6% dla szyjki kości udowej oraz 1,1% w porównaniu z 1,1% dla obszaru ultradystalnego kości promieniowej odpowiednio w grupie otrzymującej abaloparatyd/ALN w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/ALN.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań abaloparatydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteoporozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym mediana (zakres) czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia abaloparatydu w dawce 80 mikrogramów wynosiła 0,5 h (0,25 do 0,52 h). Bezwzględna biodostępność abaloparatydu u zdrowych uczestniczek po podaniu podskórnym dawki 80 mikrogramów wynosiła około 39%.

Dystrybucja

Wiązanie abaloparatydu z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło około 70%. Objętość dystrybucji wynosiła około 45 l.

Metabolizm

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu lub wydalania abaloparatydu. Metabolizm abaloparatydu polega na niespecyficznej proteolitycznej degradacji do mniejszych fragmentów peptydowych, po czym następuje eliminacja przez nerki. Badania in vitro wykazały, że abaloparatyd, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450.

Eliminacja

Średni pozorny całkowity klirens w osoczu po podaniu podskórnym wynosi 168 l/h u zdrowych pacjentek, a średni okres półtrwania abaloparatydu wynosi około 1 h. Fragmenty peptydów są eliminowane głównie przez nerki. Nie można wykluczyć czynnego wydzielania abaloparatydu przez nerki.

Abaloparatyd nie jest substratem transporterów nerkowych P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 lub MATE2K. Ponadto abaloparatyd nie hamuje transporterów P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro w istotnych klinicznie stężeniach.

Liniowość

Ogólnie ekspozycja ogólnoustrojowa na abaloparatyd zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki podskórnej od 5 mikrogramów do maksymalnie 240 mikrogramów. Obserwowano ogólną tendencję do mniej niż proporcjonalnego do dawki wzrostu ekspozycji ogólnoustrojowej na abaloparatyd i nie obserwowano jej dalszego wzrostu po zwiększeniu dawki do 280 mikrogramów i 320 mikrogramów.

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na abaloparatyd zwiększała się wraz ze zmniejszającym się CrCl. U pacjentek z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występowało zwiększenie Cmax odpowiednio o 3%, 28% i 44% oraz zwiększenie AUC odpowiednio o 17%, 68% i 113% w porównaniu z pacjentkami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Nie przeprowadzono badań u pacjentek poddawanych dializie z powodu przewlekłej niewydolności

nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Abaloparatyd jest peptydem,

a nie inhibitorem bądź induktorem enzymów metabolizujących leki stosowane w chorobach wątroby. Eliminacja następuje poprzez proteolityczną degradację i wydalanie nerkowe, i jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały jakikolwiek istotny wpływ na ekspozycję na abaloparatyd.

U tych pacjentek nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie wykazano żadnych różnic w farmakokinetyce abaloparatydu zależnych od wieku, w tym u kobiet w okresie pomenopauzalnym w wieku od 49 do 86 lat.

Fenol

Woda do wstrzykiwań

Octan sodu trójwodny (do dostosowania pH) Kwas octowy (do dostosowania pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano

badań dotyczących zgodności.

3 lata

Po pierwszym zastosowaniu lub po wyjęciu z lodówki wstrzykiwacz należy przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Należy go użyć w ciągu 30 dni.

Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Nie zamrażać.

Warunki przechowywania po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, patrz punkt 6.3.

Wkład (szkło silikonowane typu I) z tłokiem (guma chlorobutylowa), karbowanym wieczkiem

(uszczelnienie z gumy chlorobutylowej)/aluminium umieszczony w jednorazowym wstrzykiwaczu.

Dostępne opakowania Eladynos zawierają po 1 lub 3 wstrzykiwacze.

Każdy wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu (30 dawek).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Każdy wstrzykiwacz powinien być używany wyłącznie przez jedną pacjentkę. Do każdego wstrzyknięcia musi być użyta nowa, jałowa igła. Wstrzykiwacz należy używać wyłącznie z igłami długości 8 mm

i grubości 31 G. Do produktu leczniczego nie dołączono igieł. Wstrzykiwacza nie należy przechowywać z

zamocowaną igłą.

Produktu leczniczego Eladynos nie stosować, jeśli roztwór jest mętny, zabarwiony lub zawiera cząstki stałe.

Przed rozpoczęciem stosowania wstrzykiwacza po raz pierwszy należy przeczytać i zrozumieć instrukcję dotyczącą używania wstrzykiwacza. Szczegółowa „Instrukcja użycia“ jest dołączona do pudełka

ze wstrzykiwaczem.

Wstrzykiwanie produktu leczniczego Eladynos

• Przed użyciem wstrzykiwacza należy sprawdzić etykietę, aby upewnić się, że to właściwy

• Należy zanotować datę Dnia 1 w przeznaczonym do tego miejscu na pudełku. Wstrzykiwacza nie należy używać dłużej niż przez 30 kolejnych dni. Po 30 dniach od pierwszego użycia wstrzykiwacz należy usunąć.

• Zdjąć nasadkę z wstrzykiwacza.

• Sprawdzić wkład z produktem leczniczym Eladynos. Płyn powinien być przejrzysty,

• Usunąć papier ochronny z nowej strzykawki.

• Trzymając igłę z umieszczoną na nią nasadką prosto, nałożyć ją na wstrzykiwacz i przykręcić do oporu. Upewnić się, że igła jest trzymana prosto, aby nie wygięła się

• Zdjąć zewnętrzną nasadkę igły i zachować w celu ponownego użycia po wykonaniu

• Delikatnie zdjąć wewnętrzną nasadkę igły i usunąć.

• Wstrzykiwacz zawiera lek na 30 dni oraz niewielką dodatkową ilość w celu

• Uwaga: W przypadku testowania wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem

• Od Dnia 2 do Dnia 30 nie należy ponownie testować wstrzykiwacza, należy przejść bezpośrednio do Kroku 4 w celu ustawienia dawki do wstrzyknięcia.

• Należy przekręcić pokrętło ustawiania dawki na wstrzykiwaczu w kierunku od siebie (w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara), aż do oporu. Okienko wskazania dawki wskaże „•80”.

• Trzymać wstrzykiwacz igłą skierowaną ku górze.

• Nacisnąć zielony przycisk wstrzykiwania, aż do oporu. Na końcu igły będzie widoczny

• Okienko wskazania dawki wskaże „●0”.

• Należy przekręcić białe pokrętło na wstrzykiwaczu w kierunku od siebie (w kierunku

• Wstrzyknięcia należy podawać w podbrzusze. Należy unikać wstrzykiwania w promieniu

• Należy codziennie zmieniać miejsce wstrzyknięcia na brzuchu. Wstrzykiwać wyłącznie w czystą skórę. Nie wstrzykiwać w obszary na brzuchu, w których skóra jest delikatna,

• Należy przetrzeć miejsce wstrzyknięcia za pomocą wacika nasączonego alkoholem

• Po oczyszczeniu nie dotykać ani nie wachlować miejsca wstrzyknięcia, ani nie dmuchać na

• Uwaga: może być zalecane uchwycenie fałdu skóry w miejscu, w którym ma zostać

• Wprowadzić igłę w skórę pod kątem prostym.

• Przycisnąć i PRZYTRZYMAĆ zielony przycisk do momentu wystąpienia

• Należy przytrzymać przez 10 sekund, aby podać pełną dawkę, wysunąć wstrzykiwacz ze skóry, a NASTĘPNIE zwolnić przycisk.

• Ostrożnie umieścić zewnętrzną nasadkę igły z powrotem na igłę. Następnie ostrożnie wcisnąć zewnętrzną nasadkę igły, aż zaskoczy na miejsce, do oporu.

• Odkręcić igłę z umieszczoną na niej nasadką (tak jak odkręca się nakrętkę z butelki). Aby odkręcić igłę z umieszczoną na niej nasadką, należy ścisnąć nasadkę u podstawy, następnie przekręcić ją 8 lub więcej razy, po czym delikatnie pociągnąć, aż igła

• Uwaga: Podczas odkręcania igły nie naciskać na zewnętrzną nasadkę igły.

• Uwaga: Podczas odkręcania igły powinien być widoczny coraz większy odstęp między zewnętrzną nasadką igły a wstrzykiwaczem.

• Umieścić mocno nasadkę wstrzykiwacza z powrotem na wstrzykiwaczu.

• Pomiędzy wstrzyknięciami nasadkę należy pozostawić na wstrzykiwaczu z produktem leczniczym Eladynos.

• Może wystąpić niewielkie krwawienie, jest to normalne. Nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia. W przypadku wystąpienia niewielkiego krwawienia należy w razie potrzeby

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.