Atazanavir Krka 150 mg kapsułki twarde
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Atazanavir 150 mg
Produkt leczniczy Atazanavir Krka kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)).
Wybór produktu Atazanavir Krka do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie
Dorośli
Zalecana dawka produktu Atazanavir Krka kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę podawana z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach).
Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)
U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych.
Kapsułki produktu Atazanavir Krka muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.
Tabela 1: Dawka produktu Atazanavir Krka kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)| Masa ciała (kg) | Dawka produktu Atazanavir Krka podawana raz na dobę | Dawka rytonawiru podawanaraz na dobęa |
| od 15 do mniej niż 35 | 200 mg | 100 mg |
| co najmniej 35 | 300 mg | 100 mg |
a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.
Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg):
Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg mogą być dotępne inne postaci farmaceutyczne tego produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Zmianę leczenia z innych postaci farmaceutycznych na postać kapsułek zaleca się jedynie gdy pacjenci są już w stanie stale połykać kapsułki.
Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych).
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Krka z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Krka z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Krka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Krka u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Ciąża i okres poporodowy
W drugim i trzecim trymestrze ciąży:
Atazanavir Krka w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu jest upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang.
Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.
Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H2).
-
Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H2, można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
-
Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H2.
(Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym:
Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na
atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.
-
W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy)
Produktu Atazanavir Krka nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu.
Sposób podawania
Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Atazanavir Krka jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby
(patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Krka z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5).
Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5.
Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5).
Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, apalutamid, enkorafenib, iwosydenib, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) (patrz punkt 4.5).
Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5).
Skojarzone stosowanie z glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5).
Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Pacjenci ze współistniejącymi chorobami
Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W razie nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Krka (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Krka powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt Atazanavir Krka w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany
te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy
we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki.
Hiperbilirubinemia
U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących atazanawir, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu Atazanavir Krka schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności.
Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach
Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu Atazanavir Krka wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej.
Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu Atazanavir Krka, ale można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących Atazanavir Krka w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:
-
brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego
-
niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia
-
szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.
Nie należy rozważać podawania produktu Atazanavir Krka bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych.
Nie należy stosować produktu Atazanavir Krka bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji.
Kamica żółciowa
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Przewlekła choroba nerek
U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8).
Kamica nerkowa
U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Chociaż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Wysypka i zespoły związane
W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.
U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Krka.
Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu Atazanavir Krka, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Atazanavir Krka.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną.
Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Krka z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt Atazanavir Krka. Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5).
Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu Atazanavir Krka z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu.
U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Atazanavir Krka/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu Atazanavir Krka może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu Atazanavir Krka nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Atazanavir Krka z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Krka z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu Atazanavir Krka do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu.
Nie badano jednoczesnego stosowania produktu Atazanavir Krka z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5).
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo
Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8).
Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR. U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Krka należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii).
Skuteczność
Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność.
Substancje pomocnicze
Laktoza
Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
W przypadku skojarzonego stosowania produktu Atazanavir Krka i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem Atazanavir Krka i rytonawirem.
Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Krka z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).
Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce jest przeciwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związane ze znacznym wzrostem stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3).
Inne interakcje
W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 2, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4).
Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w Tabeli 2 poniżej).
W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi, również takimi, z którymi skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane:
Tabela 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi| Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych | Interakcja | Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania |
| LEKI PRZECIW HCV | ||
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Atazanawir AUC: ↑43% (↑30%↑57%)Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1%↑24%)Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13%↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) | Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość wzrostu ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). |
| Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zatazanawirem i rytonawirem. | ||
| Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Atazanawir AUC: ↑7% (↓2%↑17%)Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4%↑8%)Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2%↑29%) | |
| Elbaswir AUC: ↑376% (↑307%↑456%)Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246%↑397%)Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451%↑654%) | ||
| Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zatazanawirem i rytonawirem. | ||
| Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce pojedynaczej*(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Sofosbuwir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%)Sofosbuwir cmax: ↑29% (↑9%↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Welpataswir cmax: ↑29% (↑7%↑56%)Woksylaprewir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%)Woksylaprewir cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir i rytonawir.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ RytonawirMechanizm interakcji pomiędzy | Oczekuje się, że równoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się skojarzonego stosowania atazanawiru ze schematami zawierającymi woksylaprewir. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem z welpataswirem i woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp iCYP3A. | ||
| Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*) | Glekaprewir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%)Glekaprewir cmax: ↑306% (↑215% ↑423%)Glekaprewir cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%)Pibrentaswir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%)Pibrentaswir cmax: ↑29% (↑15% ↑45%)Pibrentaswir cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru ipibrentaswiru | Skojarzone stosowanie atazanawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT spowodowane znacznym wzrostem stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3). |
| LEKI PRZECIWPŁYTKOWE | ||
| Tikagrelor | Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. | Skojarzone stosowanie atazanawiru i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanieaktywności przeciwpłytkowej tikagreloru. |
| Klopidogrel | Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. | Skojarzone stosowaniez klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanieaktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu. |
| Prasugrel | Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. | Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonegostosowania prasugrelu i atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru). |
| LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE | ||
| Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitoramiproteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. | ||
| Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. | Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)**W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. | Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Indynawir | Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powoduhamowania aktywności UGT. | Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z indynawirem (patrz punkt 4.4). |
| Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) | ||
| Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) | Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. | W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i atazanawiru nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produktylecznicze. |
| Abakawir | Skojarzone podawanie abakawiru i atazanawiru nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji naabakawir. | |
| Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce pojedynczej(atazanawir 400 mg w dawce pojedynczej) | Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC: ↓87% (↓92%↓79%)Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94%↓82%)Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90%↓73%)Atazanawir, podawany1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↔3% (↓36%↑67%)Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33%↑18%)Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39%↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną.Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. | Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo 2 godziny po atazanawirze przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę. |
| Dydanozyna (kapsułki | Dydanozyna (z pokarmem) | |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce pojedynczej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%)Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48%↓26%)Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8%↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarmzmniejszał stężenia dydanozyny. | |
| Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. | Atazanawir AUC: ↓22% (↓35%↓6%)*Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30%↔0%)*Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43%↑2%)**W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n=39) było porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n=33).Skuteczność atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranemtenofowiru dyzoproksylu jest nieznany. | Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem). |
| Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. | Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax: ↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin: ↑29% (↑21%↑36%) | Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek. |
| Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs) | ||
| Efawirenz 600 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z | Atazanawir (po południu):wszystkie leki podawano z | Skojarzone podawanie efawirenzu iatazanawiru nie jest zalecane (patrz |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| rytonawirem 100 mg raz na dobę) | pokarmemAtazanawir AUC: ↔0% (↓9%↑10%)*Atazanawir Cmax: ↑17% (↑8%↑27%)*Atazanawir Cmin: ↓42% (↓51%↓31%)* | punkt 4.4). |
| Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) | Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmemAtazanawir AUC: ↔6% (↓10%↑26%) */**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5%↑26%) */**Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16%↑49%) */***Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Mechanizm interakcji pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.**W oparciu o porównanie historyczne. | |
| Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV | Newirapina AUC: ↑26% (↑17%↑36%)Newirapina Cmax: ↑21% (↑11%↑32%)Newirapina Cmin: ↑35% (↑25%↑47%)Atazanawir AUC: ↓19% (↓35%↑2%)*Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15%↑24%)*Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73%↓40%)**Kiedy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny.Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Mechanizm interakcji pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcjiCYP3A4. | Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). |
| Inhibitory integrazy | ||
| Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę | Raltegrawir AUC: ↑41%Raltegrawir Cmax: ↑24% | Nie jest konieczna modyfikacjadawki raltegrawiru. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| (atazanawir/rytonawir) | Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. | |
| ANTYBIOTYKI | ||
| Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) | Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75% ↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32% ↑71%)Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135% ↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC:↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax:↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin:↓62% (↓66% ↓58%)Atazanawir AUC: ↑28% (↑16%↑43%)Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7%↑20%)Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66%↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14-hydroksyklarytromycyny.Mechanizm nterakcji klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4. | Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania atazanawiru z klarytromycyną. |
| LEKI PRZECIWGRZYBICZE | ||
| Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) | Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężeniaatazanawiru. | Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z atazanawirem i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę). |
| Itrakonazol | Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4. | |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Opierając się na danych uzyskanych dla innych wzmocnionych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężeniaketokonazolu lub itrakonazolu. | ||
| Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. | Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%)Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%)Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49%↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18%↓5%)Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20%↓4%)Atazanawir Cmin: ↓20 % (↓28 %↓10%) | Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii. |
| Rytonawir AUC: ↓12% (↓17%↓7%)Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17%↔0%)Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35%↓14%) | ||
| U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. | ||
| Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. | Worykonazol AUC: ↑561% (↑451% ↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355% ↑539%)Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571% ↑1020%) | |
| Atazanawir AUC: ↓20% (↓35%↓3%)Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34%↔0,2%)Atazanawir Cmin: ↓31 % (↓46 %↓13%) | ||
| Rytonawir AUC: ↓11% (↓20%↓1%)Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24%↑4%) |
-
u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna).
-
u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35%↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol. | ||
| Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru zflukonazolem. | Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i atazanawiru. |
| LEKI PRZECIWPRĄTKOWE | ||
| Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19%↑84%)**Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103% ↑206%)**Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5%↑87%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑990% (↑714%↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax:↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin:↑1045% (↑715% ↑1510%)****Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. | W czasie podawania atazanawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu wokreślone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru. |
| Ryfampicyna | Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą (AUC) atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działańniepożądanych ze strony | Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| wątroby. | ||
| LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE | ||
| Kwetiapina | Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez atazanawir, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. | Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z atazanawirem jest przeciwwskazane, gdyż atazanawir może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny. Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrzpunkt 4.3). |
| Lurazydon | Atazanawir może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. | Jednoczesne stosowanie lurazydonu z atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną zlurazydonem (patrz punkt 4.3). |
| LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE | ||
| Antagoniści receptora H2 | ||
| Bez tenofowiru dyzoproksylu | ||
| U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę | U pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru dyzoproksylu, jeśli atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg są podawane z antagonistami receptora H2, nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest użycie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg. | |
| Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę | Atazanawir AUC: ↓18% (↓25%↑1%)Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32%↓7%)Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16%↑18%) | |
| Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę | Atazanawir AUC: ↓23% (↓32%↓14%)Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33%↓12%)Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31%↓8%) | |
| U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę | ||
| Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę | Atazanawir AUC: ↔3% (↓14%↑22%)Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13%↑8%)Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32%↑8%) | |
| Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu) | ||
| U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkęatazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę | U pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. | |
| Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę | Atazanawir AUC: ↓21% (↓34%↓4%)*Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36%↓4%)*Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37%↑5%)* | |
| Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę | Atazanawir AUC: ↓24% (↓36%↓11%)*Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% | |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| ↓8%)*Atazanawir Cmin: ↓25% (↓47%↑7%)* | ||
| U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkęatazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę | ||
| Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę | Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5%↑30%)*Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7%↑31%)*Atazanawir Cmin: ↑24 % (↑10%↑39%)* | |
| Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę | Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)*Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17%↑8,4%)*Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10%↑15%)* | |
| *Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku popodaniu blokerów receptora H2. | ||
| Inhibitory pompy protonowej | ||
| Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓61% (↓65%↓55%)Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62%↓49%)Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71%↓59%) | Nie zaleca się równoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowejodpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4). |
| Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC ↓30% (↓43%↓14%)* | |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Atazanawir Cmax ↓31% (↓42%↓17%)*Atazanawir Cmin ↓31% (↓46%↓12%)**Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę.Nie ograniczono zmniejszania wartości AUC, Cmax i Cmin, gdy zwiększoną dawkę atazanawiru i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) podawano 12 godzin po podaniu omeprazolu. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atazanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej. | ||
| Leki zobojętniające sok żołądkowy | ||
| Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące | Stosowanie atazanawiru wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, może prowadzić do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego. | Atazanawir należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące. |
| ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH | ||
| Alfuzosyna | Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przezatazanawir i rytonawir. | Skojarzone stosowanie alfuzosyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE | ||
| Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs) | ||
| Apiksaban Rywaroksaban | Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. | Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i atazanawiru z rytonawirem. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez atazanawir i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale niemożna tego wykluczyć. | ||
| Dabigatran | Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tegowykluczyć. | Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i atazanawiru z rytonawirem. |
| Edoksaban | Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy atazanawir hamuje P-gp ale nie można tegowykluczyć. | Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z atazanawirem.Należy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania wprzypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp. |
| Antagoniści witaminy K | ||
| Warfaryna | Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. | Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczasstosowania z atazanawirem, zwłaszcza rozpoczynając leczenie. |
| LEKI PRZECIWPADACZKOWE | ||
| Karbamazepina | Atazanawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. | Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z atazanawirem(z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| na leczenie. | ||
| Fenytoina, fenobarbital | Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9i CYP2C19.Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. | Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z atazanawirem(z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjentana leczenie. |
| Lamotrygina | Skojarzone stosowanie lamotryginy z atazanawirem i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. | Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę. |
| LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE | ||
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| Apalutamid | Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. | Skojarzone stosowanie z atazanawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrzpunkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowaniaz atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadówdrgawek. |
| Enkorafenib | Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. | Skojarzone stosowanie enkorafenibu z atazanawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenieodstępu QT (patrz punkt 4.3). |
| Iwosydenib | Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. | Skojarzone stosowanie iwosydenibu z atazanawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwojuoporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| tym ryzyko poważnych działańniepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3). | ||
| Irynotekan | Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. | Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniaminiepożądanymi związanymi z irynotekanem. |
| Leki immunosupresyjne | ||
| Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus | Jednoczesne podawanie wraz z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia tych lekóww wyniku hamowania CYP3A4. | Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości. |
| LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY | ||
| Leki przeciwarytmiczne | ||
| Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna | Jednoczesne podawanie tych leków z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagina potencjalne hamowanie CYP3A przez atazanawir. | Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3). |
| Blokery kanału wapniowego | ||
| Beprydyl | Atazanawiru nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mająwąski indeks terapeutyczny. | Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) | Diltiazem AUC: ↑125% (↑109%↑141%)Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78%↑119%)Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114%↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC:↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax:↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin:↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnegoodstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie | Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiru z rytonawirem.Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanieCYP3A4. | ||
| Werapamil | Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez atazanawir na skutekhamowania CYP3A4. | Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z atazanawirem. |
| KORTYKOSTEROIDY | ||
| Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) | Skojarzone stosowaniez deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego atazanawiru i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawiri (lub) rytonawir. | Skojarzone stosowaniez kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianieogólnoustrojowe. |
| Propionian flutykazonu donosowo 50 µg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidy wziewne/donosowe | Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedziałufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynnośćnadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe, lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, którynie jest substratem dla CYP3A4 (np. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Wpływ dużej ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon na stężenia osoczowe rytonawiru nie jest jeszcze poznany. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie atazanawiru(z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowychwywoła takie same skutki. | beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać dawki przez dłuższy czas.Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowychi atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania. | ||
| LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI | |||
| Inhibitory PDE5 | |||
| Syldenafil, tadalafil, wardenafil | Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywnościCYP3A4. | Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tejtabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania atazanawireu z syldenafilem. | |
| ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH) | |||
| Elagoliks | Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. | Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i atazanawiru(z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i atazanawiru(z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy. | |
| INHIBITORY KINAZ | |||
| Fostamatynib | Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez | Jednoczesne stosowaniefostamatynibu z atazanawirem | |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| atazanawir i (lub) rytonawir. | (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu. Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawkifostamatynibu. | |
| PRODUKTY ZIOŁOWE | ||
| Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) | Jednoczesne stosowanie atazanawiru z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrzpunkt 4.3). | Jednoczesne stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane. |
| HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE | ||
| Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) | Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25% ↓13%)Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%)Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67%↑105%)Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51%↑88%)Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działańniepożądanych (np. | Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atazanawir/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu.Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy tego unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych. |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| insulinooporności, dyslipidemii,trądziku i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku. | ||
| Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę) | Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31% ↑68%)Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%)Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57% ↑133%) | |
| Noretyndron AUC: ↑110% (↑68% ↑162%)Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42%↑196%)Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%) | ||
| Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. insulinooporności, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceńterapeutycznych przez pacjentkę. | ||
| LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW | ||
| Inhibitory reduktazy HMG-CoA | ||
| Symwastatyna Lowastatyna | Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować zwiększenie ichstężenia. | Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrzpunkt 4.3). |
| Atorwastatyna | Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. | Skojarzone stosowanie atorwastatyny z atazanawirem nie jest zalecane.Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i ściśle kontrolować bezpieczeństwo (patrzpunkt 4.4). |
| Prawastatyna Fluwastatyna | Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowaniaz inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowometabolizowana przez CYP2C9. | Należy zachować ostrożność. |
| Inne leki zmieniające stężenie lipidów | ||
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Lomitapid | Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z atazanawirem w skojarzeniu zrytonawirem może zwiększać jego stężenie. | Jednoczesne stosowanie lomitapidu i atazanawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrzpunkt 4.3). |
| WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA | ||
| Salmeterol | Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. | Jednoczesne stosowanie salmeterolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). |
| OPIOIDY | ||
| Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) | Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69%Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru(podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione. | Równoczesne stosowanie z atazanawirem z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny. |
| Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) | Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się interakcji w czasie równoczesnegopodawania metadonu z atazanawirem. | Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i atazanawiru. |
| PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE | ||
| Inhibitory PDE5 | ||
| Syldenafil | Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. | Nie ustalono bezpiecznej ani skutecznej dawki syldenafilu podawanego z atazanawirem w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| LEKI USPOKAJAJĄCE | ||
| Benzodiazepiny | ||
| Midazolam Triazolam | Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie atazanawirem a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamuw osoczu. | Jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli atazanawir stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu. |
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4)
Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:
-
nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej
i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem.
-
nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg.
-
należy wziąć pod uwagę, że
-
jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu
-
jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru
-
jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii
-
w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 µg etynyloestradiolu,
-
nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.
-
Dzieci i młodzież
Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
Ciąża
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu Atazanavir Krka z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.
W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z
20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków.
Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację.
Karmienie piersią
Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.
Płodność
W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym
152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę
(655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni).
Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4).
U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| Zaburzenia układu immunologicznego: | niezbyt często: nadwrażliwość |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: | niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała,anoreksja, zwiększenie apetytu |
| Zaburzenia psychiczne: | niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, nietypowe sny |
| Zaburzenia układu nerwowego: | często: bóle głowy;niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku |
| Zaburzenia oka: | często: zażółcenie twardówki |
| Zaburzenia serca: | niezbyt często: torsade de pointesarzadko: wydłużenie odstępu QTca, obrzęki, kołatanie serca |
| Zaburzenia naczyniowe: | niezbyt często: nadciśnienie tętnicze |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia: | niezbyt często: duszność |
| Zaburzenia żołądka i jelit: | często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapaleniejamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: | często: żółtaczka;niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, zastój żółcia;rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowegoa |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: | często: wysypka;niezbyt często: rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b, obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie, świąd;rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i | niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| tkanki łącznej: | rzadko: miopatia |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych: | niezbyt często: kamica nerkowa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nereka;rzadko: ból nerek |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: | niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia) |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: | często: zmęczenie;niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia;rzadko: zaburzenia chodu |
a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).
b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych.
Opis wybranych działań niepożądanych
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Wysypka i zespoły związane
W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.
Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych
W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia
bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% pacjentów miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nie leczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).
Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%),
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej/ transaminazy glutaminowo-szczawianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).
U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4.
Dzieci i młodzież
W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.
W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych.
Inne szczególne populacje
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C
177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało wyjściowe zwiększenie
aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Postępowanie po przedawkowaniu produktu Atazanavir Krka powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Atazanavir Krka. Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
Właściwości farmakologiczne - Atazanavir 150 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE08
Mechanizm działania
Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek.
Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych.
OpornośćLeczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów
W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez objawów fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do fenotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.
Tabela 3. Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)| Częstość | substytucje de novo dla PI (n=26) a |
| >20% | żadna |
| 10-20% | żadna |
a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA
≥400 kopii/ml).
U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 osób leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem.
Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów
W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z
60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Tabela 4. Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)| Częstość | substytucje de novo dla PI (n=35)a,b |
| >20% | M36, M46, I54, A71, V82 |
| 10-20% | L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 |
a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA
≥400 kopii/ml).
b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.
Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.
Wyniki kliniczneDorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi
Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każde w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu (Tabela 5.).
Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.).
Tabela 5: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a| Atazanawir z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n=440 | Lopinawir z rytonawiremc(400 mg/100 mg dwa razy na dobę) n=443 | |||
| Tydzień 48. | Tydzień 96. | Tydzień 48. | Tydzień 96. | |
| HIV RNA <50 kopii/ml, % | ||||
| Wszyscy pacjenci d | 78 | 74 | 76 | 68 |
| Oszacowana różnica[95% CI]d | Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%] | |||
| Analiza per protocole | 86(n=392f) | 91(n=352) | 89(n=372) | 89(n=331) |
| Oszacowana różnica e[95% CI] | Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%] | |||
| HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd | ||||
| HIV RNA<100 000 kopii/ml | 82 (n=217) | 75 (n=217) | 81 (n=218) | 70 (n=218) |
| ≥100 000 kopii/ml | 74 (n=223) | 74 (n=223) | 72 (n=225) | 66 (n=225) |
| Liczba CD4<50 komórek/mm3 | 78 (n=58) | 78 (n=58) | 63 (n=48) | 58 (n=48) |
| 50 do <100 komórek/mm3 | 76 (n=45) | 71 (n=45) | 69 (n=29) | 69 (n=29) |
| 100 do <200 komórek/mm3 | 75 (n=106) | 71 (n=106) | 78 (n=134) | 70 (n=134) |
| ≥200 komórek /mm3 | 80 (n=222) | 76 (n=222) | 80 (n=228) | 69 (n=228) |
| HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml | ||||
| Wszyscy pacjenci | -3,09 (n=397) | -3,21 (n=360) | -3,13 (n=379) | -3,19 (n=340) |
| CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 | ||||
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Wszyscy pacjenci | 203 (n=370) | 268 (n=336) | 219 (n=363) | 290 (n=317) |
| CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej | ||||
| HIV RNA<100 000 kopii/ml | 179 (n=183) | 243 (n=163) | 194 (n=183) | 267 (n=152) |
| ≥100 000 kopii/ml | 227 (n=187) | 291 (n=173) | 245 (n=180) | 310 (n=165) |
a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm3), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml).
b Atazanawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę).
c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na
dobę).
d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia.
e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania.
f Liczba ocenianych pacjentów.
Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4)
Badanie 136 (INDUMA)
W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawir 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat
atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa. Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI.
U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u
1 pacjenta w grupie leczonej według schematu atazanawir + rytonawir.
W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir). W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów).
Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi
Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI i NNRTI, porównującym atazanawir podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i atazanawir podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdą z kombinacji podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI. U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.).
Tabela 6: Wyniki skuteczności w tygodniu 48.a i tygodniu 96 (Badanie 045)| Parametr | ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)(n=120) | LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg dwa razy na dobę)(n=123) | Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97,5% CId] | |||
| Tydzień 48. | Tydzień 96. | Tydzień 48. | Tydzień 96. | Tydzień 48. | Tydzień 96. | |
| HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml | ||||||
| Wszyscypacjenci | -1,93(n=90e) | -2,29 (n=64) | -1,87 (n=99) | -2,08 (n=65) | 0,13[-0,12; 0,39] | 0,14[-0,13; 0,41] |
| HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani) | ||||||
| Wszyscypacjenci | 36 (43/120) | 32 (38/120) | 42 (52/123) | 35 (41/118) | ND | ND |
| HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani) | ||||||
| 0-2 | 44 (28/63) | 41 (26/63) | 56 (32/57) | 48 (26/54) | ND | ND |
| 3 | 18 (2/11) | 9 (1/11) | 38 (6/16) | 33 (5/15) | ND | ND |
| ≥ 4 | 27 (12/45) | 24 (11/45) | 28 (14/50) | 20 (10/49) | ND | ND |
| CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 | ||||||
| Wszyscypacjenci | 110 (n=83) | 122 (n=60) | 121 (n=94) | 154 (n=60) | ND | ND |
aŚrednia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm3) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml).
b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę).
c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na
dobę).
d Przedział ufności.
e Liczba ocenianych pacjentów.
f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i
96. tygodniu leczenia.
g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej).
ND = nie dotyczy.
Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 56% (46%).
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA
<400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów.
Wykazano, że skojarzenie atazanawir i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.
Dzieci i młodzież
Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI.
Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru w postaci kapsułek (z rytonawirem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat.
W Tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały atazanawir kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm3 (w zakresie od 2 do
800 komórek/mm3), a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log10 kopii/ml). U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm3), a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log10 kopii/ml).
Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)| Parametr | Wcześniej nieleczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n=16 | Wcześniej leczeni atazanawir kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n=25 |
| HIV RNA <50 kopii/ml, %a | ||
| Wszyscy pacjenci | 81 (13/16) | 24 (6/25) |
| HIV RNA <400 kopii /ml, %a | ||
| Wszyscy pacjenci | 88 (14/16) | 32 (8/25) |
| CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 | ||
| Wszyscy pacjenci | 293 (n=14b) | 229 (n=14b) |
| HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid) | ||
| 0-2 | ND | 27 (4/15) |
| 3 | ND | - |
| ≥ 4 | ND | 0 (0/3) |
a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia.
b Liczba ocenianych pacjentów.
c Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.
Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV. Stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami.
Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy.
Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) Cmax dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla Cmin i AUC atazanawiru wynosiły, odpowiednio, 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml.
U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) Cmax atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do Cmax wynosił około
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
2,0 godzin. Średnia geometryczna (CV%) Cmin i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng•h/ml.
Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości Cmax i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość Cmax była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana Tmax zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin. Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być przyjmowany z pokarmem.
Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu.
Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów.
Eliminacja: po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi około 20% i 7% podanej dawki odpowiednio w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
Szczególne populacje
Zaburzenia czynności nerek: u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany (patrz punkty 4.2
i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby: atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3
i 4.4).
Płeć/wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym). Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć.
Rasa: populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.
Ciąża:
Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8.
Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne atazanawiru z rytonawirem podawanych po posiłku u kobiet w ciąży zakażonych HIV.| atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg | |||
| Parametr farmakokinetyczny | 2. trymestr(n=9) | 3. trymestr(n=20) | po porodziea(n=36) |
| Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) | 3729,09(39) | 3291,46(48) | 5649,10(31) |
| AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) | 34399,1(37) | 34251,5(43) | 60532,7(33) |
| Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) | 663,78(36) | 668,48(50) | 1420,64(47) |
a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-
12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży.
b Cmin to stężenie w 24 godziny po podaniu.
Dzieci i młodzież
Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
Dane farmaceutyczne - Atazanavir 150 mg
Zawartość kapsułki laktoza jednowodna krospowidon (typ A) magnezu stearynian
Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 150 mg kapsułki, twarde
Korpus:
tytanu dwutlenek (E 171) żelatyna
Wieczko:
tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna
tusz:
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
szelak
żelaza tlenek, czarny (E 172) potasu wodorotlenek
Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 200 mg kapsułki, twarde
Korpus:
tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna
Wieczko:
tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelatyna
tusz:
szelak
żelaza tlenek, czarny (E 172) potasu wodorotlenek
Otoczka kapsułki Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde
Korpus:
tytanu dwutlenek (E 171) żelatyna
Wieczko:
tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek, żółty (E 172) żelaza tlenek, czerwony (E 172) żelaza tlenek, czarny (E 172) żelatyna
tusz:
szelak
tytanu dwutlenek (E 171) potasu wodorotlenek
3 lata
Okres ważności po pierwszym otwarciu: 2 miesiące, jeśli produkt przechowywany jest w temperaturze poniżej 25°C.
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
Atazanavir Krka 150 mg i 200 mg kapsułki, twarde
Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającym
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
przed dostępem dzieci: 60 kapsułek, twardych, w pudełku tekturowym.
Atazanavir Krka 300 mg kapsułki, twarde
Pojemnik z HDPE z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającym przed dostępem dzieci: 30 kapsułek, twardych i 90 (3 x 30) kapsułek, twardych, w pudełku tekturowym.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.