Ketoconazole HRA 200 mg tabletki

Produkt leczniczy Ketoconazole Esteve jest wskazany do stosowania w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u dorosłych oraz młodzieży w wieku powyżej 12 lat.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem z zakresu endokrynologii lub chorób wewnętrznych i dysponujących odpowiednimi środkami do monitorowania odpowiedzi biochemicznej, ponieważ w celu spełnienia potrzeby leczniczej pacjenta, konieczne jest dostosowanie dawki na podstawie normalizacji stężeń kortyzolu.

Dawkowanie

Rozpoczynanie leczenia

Zalecana dawka podczas rozpoczynania leczenia u osób dorosłych i młodzieży to 400–600 mg na dobę przyjmowane doustnie w dwóch lub trzech podzielonych dawkach. Dawkę tę można szybko zwiększyć do 800 mg –1200 mg na dobę, podawanych w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.

Podczas rozpoczynania leczenia należy co kilka dni i (lub) tygodni kontrolować stężenie wolnego kortyzolu w 24-godzinnej (dobowej) zbiórce moczu.

Dostosowanie dawkowania

Dawkę dobową ketokonazolu należy okresowo dostosowywać na podstawie indywidualnej oceny w celu normalizacji stężeń wolnego kortyzolu w moczu i (lub) kortyzolu w osoczu.

• Jeśli stężenia wolnego kortyzolu w moczu i (lub) kortyzolu w osoczu są większe niż stężenia z zakresu wartości prawidłowych, można rozważyć zwiększanie dawki o 200 mg na dobę co 7–28 dni tak długo, jak pacjent będzie tolerował taką dawkę.

• W celu przywrócenia prawidłowych stężeń kortyzolu konieczne może być zastosowanie dawki podtrzymującej od 400 mg/dobę do maksymalnie 1200 mg/dobę, podawanej doustnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych. W większości publikacji dawka podtrzymująca wynosiła 600–

  800 mg/dobę.

• Po ustaleniu skutecznej dawki ketokonazolu, monitorowanie stężenia wolnego kortyzolu w moczu i (lub) kortyzolu w osoczu można prowadzić co 3–6 miesięcy (patrz punkt 4.4).

• W przypadku wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy, w zależności od ciężkości tego zdarzenia, dawkę ketokonazolu należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg/dobę lub tymczasowo przerwać leczenie i (lub) zastosować terapię kortykosteroidami, aż do ustąpienia niedoczynności kory nadnerczy. Następnie można wznowić leczenie ketokonazolem w mniejszej dawce (patrz punkt 4.4).

• Leczenie ketokonazolem można przerwać gwałtownie, bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki, jeśli jest to konieczne ze względu na zmianę strategii leczenia (np. z powodu zabiegu chirurgicznego).

  Monitorowanie czynności wątroby

  Przed rozpoczęciem leczenia należy obowiązkowo:

  • określić aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, gamma-glutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej) oraz stężenie bilirubiny;

  • poinformować pacjentów o ryzyku hepatotoksyczności, w tym o konieczności przerwania leczenia i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia złego samopoczucia lub objawów, takich jak jadłowstręt, nudności, wymioty, zmęczenie, żółtaczka, ból w jamie brzusznej oraz ciemne zabarwienie moczu. W takiej sytuacji należy natychmiast przerwać leczenie i wykonać badania czynnościowe wątroby.

    Ze względu na stwierdzone hepatotoksyczne działanie ketokonazolu, leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest ponad dwukrotnie większa od górnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 4.3).

    W trakcie leczenia:

  • należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną;

  • należy dokonywać pomiaru aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, gamma- glutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej) oraz stężenia bilirubiny w krótkich odstępach czasu:

    • cotygodniowo przez jeden miesiąc po rozpoczęciu leczenia;

    • następnie co miesiąc przez 6 miesięcy;

    • co tydzień przez okres jednego miesiąca po każdorazowym zwiększeniu dawki.

  W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych do wartości nie większych niż trzykrotne wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy częściej wykonywać badania czynnościowe wątroby, a dawkę dobową należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg.

  Jeśli aktywność enzymów wątrobowych osiągnie co najmniej trzykrotną wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy natychmiast przerwać stosowanie ketokonazolu i nie wznawiać leczenia z jego użyciem z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zapalenia wątroby, należy niezwłocznie przerwać podawanie ketokonazolu.

  W przypadku leczenia długotrwałego (trwającego ponad 6 miesięcy):

  Mimo że hepatotoksyczność obserwuje się zwykle podczas rozpoczynania leczenia i w okresie pierwszych sześciu miesięcy jego trwania, należy prowadzić monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych zgodnie z kryteriami medycznymi. W sytuacji zwiększenia dawki po pierwszych sześciu miesiącach leczenia należy

  w ramach środków ostrożności powtarzać monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych co tydzień przez jeden miesiąc.

  Schematy dawkowania w leczeniu podtrzymującym

  Leczenie podtrzymujące można prowadzić na jeden z dwóch następujących sposobów:

• schemat polegający jedynie na blokowaniu syntezy: można kontynuować podawanie dawki podtrzymującej ketokonazolu w sposób opisany powyżej;

• schemat polegający na blokowaniu syntezy i suplementacji: dawkę podtrzymującą ketokonazolu należy dalej zwiększyć o 200 mg i równocześnie zastosować leczenie uzupełniające niedobór kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania ketokonazolu u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, jednak nie ma dowodów sugerujących konieczność szczególnego dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne ketokonazolu nie różnią się istotnie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi, jednak dostępne dane są ograniczone. W przypadku tej grupy pacjentów nie ma zaleceń dotyczących szczególnego dostosowania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia u pacjentów z poziomem enzymów wątrobowych dwukrotnie przekraczającym górną granicę wartości prawidłowych.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ketoconazole Esteve u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. W punktach 4.8, 5.1 i 5.2 opisano aktualnie dostępne dane, ale nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

• Nadwrażliwość na substancję czynną bądź na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Nadwrażliwość na jakikolwiek lek przeciwgrzybiczy z grupy pochodnych imidazolu.

• Ostra lub przewlekła choroba wątroby i (lub) aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia większa niż dwukrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).

• Ciąża (patrz punkt 4.6).

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

• Wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QTc.

• Leczenie skojarzone z użyciem któregokolwiek z wymienionych poniżej produktów leczniczych, które mogą powodować interakcje i prowadzić do potencjalnie zagrażających życiu reakcji niepożądanych (patrz punkt 4.5):

  • inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności względem mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy;

  • eplerenon ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii i niedociśnienia;

  • substancje, w przypadku których jest możliwe zwiększenie ich stężenia w osoczu i które potencjalnie wydłużają odstęp QT: metadon, dyzopiramid, chinidyna, dronedaron, pimozyd, sertyndol, sakwinawir (sakwinawir/rytonawir 1000 mg/100 mg dwa razy na dobę), ranolazyna, mizolastyna, halofantryna;

  • dabigatran ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia;

  • triazolam, podawany doustnie midazolam oraz alprazolam ze względu na możliwość przedłużonej lub nasilonej sedacji oraz depresji układu oddechowego;

  • alkaloidy sporyszu [np. dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina oraz metyloergometryna (metyloergonowina)], ze względu na zwiększone ryzyko ergotyzmu oraz innych ciężkich naczynioskurczowych reakcji niepożądanych;

  • lurazydon;

  • kwetiapina, ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności;

  • telitromycyna i klarytromycyna w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ze względu na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności oraz wydłużenia odstępu QT;

  • felodypina, nisoldypina ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku oraz zastoinowej niewydolności serca;

  • kolchicyna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych;

  • irynotekan, ze względu na zmianę metabolizmu tego produktu leczniczego;

  • ewerolimus, syrolimus (występujący również pod nazwą rapamycyna), ze względu na zwiększenie ich stężenia w osoczu;

  • wardenafil w przypadku mężczyzn w wieku powyżej 75 lat, ze względu na zwiększone ryzyko reakcji niepożądanych;

  • parytaprewir/ombitaswir (rytonawir), ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych;

  • fezoterodyna oraz solifenacyna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek;

  • tolwaptan stosowany w przypadku określonej choroby zwanej „zespołem niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego”.

    Powyższy wykaz nie obejmuje wszystkich substancji, które mogą wchodzić w interakcje z ketokonazolem i skutkować reakcjami potencjalnie zagrażającymi życiu.

Monitorowanie czynności wątroby

W przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących ketokonazol należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów (patrz punkt 4.2).

Monitorowanie czynności kory nadnerczy

Czynność kory nadnerczy należy monitorować w regularnych odstępach czasu, gdyż może wystąpić w trakcie leczenia niedoczynność kory nadnerczy w razie względnego niedoboru kortyzolu na skutek zwiększonego zapotrzebowania na glikokortykoidy (np. w sytuacji stresowej, w przypadku zabiegu chirurgicznego lub zakażenia) i (lub) podczas nadmiernego stosowania ketokonazolu (w przypadku

pacjentów leczonych z użyciem schematu samego blokowania syntezy), lub jeśli uzupełnianie niedoborów glikokortykoidów jest niewystarczające (w przypadku pacjentów leczonych z użyciem schematu blokowania syntezy i stosowania suplementacji).

Należy monitorować co najmniej stężenie kortyzolu w surowicy lub osoczu i (lub) ślinie i (lub) wolnego kortyzolu w moczu w podczas jednego tygodnia po rozpoczęciu leczenia ketokonazolem, a następnie okresowo. Po uzyskaniu prawidłowych lub zbliżonych do docelowych stężeń kortyzolu w surowicy/osoczu/wolnego kortyzolu w moczu oraz ustaleniu skutecznej dawki ketokonazolu, monitorowanie można prowadzić co 3–6 miesięcy (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki w przypadku wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy).

Wszystkich pacjentów należy monitorować oraz poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedoborem kortyzolu [np. osłabienie, zmęczenie, jadłowstręt, nudności, wymioty, zmniejszenie masy ciała, niedociśnienie, hiponatremia, hiperkaliemia i (lub) hipoglikemia].

Jeśli objawy kliniczne sugerują niedoczynność kory nadnerczy, należy zmierzyć stężenie kortyzolu i tymczasowo przerwać podawanie ketokonazolu lub zmniejszyć jego dawkę, a także wprowadzić suplementację kortykosteroidami, o ile to konieczne. Następnie można wznowić leczenie ketokonazolem w mniejszej dawce (patrz punkt 4.2).

Schemat leczenia polegający na blokowaniu syntezy i stosowaniu suplementacji

Pacjentów leczonych według schematu blokowania syntezy i stosowania suplementacji należy poinstruować o konieczności dostosowania leczenia glikokortykoidami w sytuacjach stresowych (patrz punkt 4.2).

Dodatkowo powinni oni otrzymać kartę z informacjami ratunkowymi oraz ratunkowy zestaw glikokortykoidów.

Monitorowanie długości odstępu QTc

Zaleca się monitorowanie wpływu na długość odstępu QTc. Należy wykonać badanie EKG:

• przed rozpoczęciem stosowania ketokonazolu;

• w ciągu jednego tygodnia po rozpoczęciu leczenia;

• później na podstawie wskazań klinicznych.

W przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym o znanym wpływie na wydłużanie dostępu QTc (patrz punkt 4.5) zaleca się monitorowanie zapisu EKG.

Antykoncepcja

Kobiety muszą uzyskać wyczerpujące informacje na temat konieczności zapobiegania ciąży. Jako minimum, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną (patrz punkt 4.6).

Zmniejszona kwasowość soku żołądkowego

W przypadku zmniejszenia kwasowości soku żołądkowego wchłanianie jest zaburzone. W ciągu co najmniej 2 godzin po przyjęciu ketokonazolu nie należy podawać leków zobojętniających kwas żołądkowy (np. wodorotlenku glinu). W przypadku pacjentów z achlorhydrią, np. określonych pacjentów z AIDS oraz przyjmujących leki hamujące wytwarzanie kwasu żołądkowego (np. antagonistów receptora H2, inhibitory pompy protonowej), zaleca się podawanie ketokonazolu z kwaśnym napojem, np. colą, sokiem pomarańczowym.

W przypadku dodania lub usunięcia ze schematu leczenia stosowanych równocześnie produktów leczniczych hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku, dawkę ketokonazolu należy dostosować na podstawie stężeń kortyzolu.

Możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi

Ketokonazol wykazuje dużą możliwość istotnych klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Ketokonazol jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4. Równoczesne podawanie z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 może zmniejszać dostępność biologiczną ketokonazolu. Ketokonazol to silny inhibitor enzymu CYP3A4, dlatego podczas rozpoczynania leczenia należy przeanalizować stosowane równocześnie produkty lecznicze. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych równocześnie leków, w celu uzyskania zaleceń dotyczących ich podawania jednocześnie z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4.

Ketokonazol to silny inhibitor enzymu CYP3A4: hamowanie aktywności enzymu CYP3A4 przez ketokonazol może zwiększać narażenie pacjentów na wiele produktów leczniczych metabolizowanych przez ten układ enzymatyczny (patrz punkt 4.5).

Ketokonazol jest również silnym inhibitorem glikoproteiny P: hamowanie aktywności glikoproteiny P przez ketokonazol może zwiększać narażenie pacjentów na produkty lecznicze będące substratami glikoproteiny P (patrz punkt 4.5).

Podawanie wraz z ketokonazolem leków metabolizowanych przez enzym CYP3A4 i (lub) będących substratami glikoproteiny P, o których wiadomo, że powodują wydłużanie odstępu QT, może być przeciwwskazane lub niezalecane w zależności od obserwowanych lub oczekiwanych skutków (np. zwiększenie stężenia w osoczu, AUC, Cmax leków) oraz znanych marginesów terapeutycznych leków. Niektóre skojarzenia leków mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowych, w tym wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, potencjalnie kończących się zgonem (patrz tabela 1 Interakcje oraz zalecenia dotyczące równoczesnego podawania, punkt 4.5).

Stosowanie w skojarzeniu z produktami leczniczymi o działaniu hepatotoksycznym

Równoczesne podawanie ketokonazolu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są hepatotoksyczne (np. paracetamolem) nie jest zalecane, gdyż takie skojarzenie może prowadzić do zwiększenia ryzyka uszkodzenia wątroby.

Stosowanie wraz z pazyreotydem

Nie zaleca się równoczesnego podawania ketokonazolu z pazyreotydem, gdyż to skojarzenie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.5).

Występujące jednocześnie choroby zapalne/autoimmunologiczne

Opisywano przypadki zaostrzenia lub rozwoju chorób zapalnych/autoimmunologicznych po remisji zespołu Cushinga, w tym po leczeniu ketokonazolem. Po normalizacji stężeń kortyzolu uzyskanej w wyniku leczenia ketokonazolem, należy nadzorować stan pacjentów z zespołem Cushinga i współistniejącą chorobą zapalną i (lub) autoimmunologiczną.

Alkohol

Pacjentów należy poinformować o konieczności powstrzymania się od spożycia alkoholu w trakcie leczenia (patrz punkt 4.5).

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę.

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, galaktozemią lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Jednoczesne leczenie którymkolwiek z wymienionych poniżej produktów leczniczych, których stosowanie podczas leczenia ketokonazolem jest przeciwwskazane i skutkuje potencjalnie zagrażającymi życiu reakcjami niepożądanymi:

• inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko działania toksycznego na mięśnie szkieletowe, w tym rabdomiolizy;

• eplerenon ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii i niedociśnienia;

• substancje, w przypadku których jest możliwe zwiększenie ich stężenia w osoczu i które potencjalnie wydłużają odstęp QT: metadon, dyzopiramid, chinidyna, dronedaron, pimozyd, sertyndol, sakwinawir (sakwinawir/rytonawir 1000 mg/100 mg dwa razy na dobę), ranolazyna, mizolastyna, halofantryna;

• dabigatran ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia;

• triazolam, podawany doustnie midazolam oraz alprazolam ze względu na możliwość przedłużonej lub nasilonej sedacji oraz depresji oddechowej;

• alkaloidy sporyszu [np. dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina oraz metyloergometryna (metyloergonowina)], ze względu na zwiększone ryzyko ergotyzmu oraz innych ciężkich naczynioskurczowych działań niepożądanych;

• lurazydon;

• kwetiapina, ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności;

• telitromycyna i klarytromycyna w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ze względu na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności oraz wydłużenia odstępu QT;

• felodypina, nizoldypina ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku oraz zastoinowej niewydolności serca;

• kolchicyna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych;

• irynotekan, ze względu na zmianę metabolizmu tego produktu leczniczego;

• ewerolimus, syrolimus (występujący również pod nazwą rapamycyna), ze względu na zwiększenie ich stężenia w osoczu;

• wardenafil w przypadku mężczyzn w wieku powyżej 75 lat, ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych;

• parytaprewir/ombitaswir (rytonawir), ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych;

• fezoterodyna oraz solifenacyna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek;

• tolwaptan stosowany w przypadku określonej choroby zwanej „zespołem niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego”.

Powyższy wykaz nie obejmuje wszystkich substancji, które mogą wchodzić w interakcje z ketokonazolem i skutkować reakcjami potencjalnie zagrażającymi życiu.

Produkty lecznicze wpływające na wchłanianie ketokonazolu

Produkty lecznicze wpływające na kwasowość soku żołądkowego zaburzają wchłanianie ketokonazolu (patrz punkt 4.4).

Wpływ innych produktów leczniczych na metabolizm ketokonazolu

Ketokonazol jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4.

Produkty lecznicze indukujące aktywność enzymów, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, izoniazyd, newirapina, mitotan i fenytoina, mogą znacząco zmniejszać dostępność biologiczną ketokonazolu. Nie zaleca się równoczesnego stosowania ketokonazolu z silnymi induktorami enzymów.

Silne inhibitory enzymu CYP3A4 (np. leki przeciwwirusowe, takie jak rytonawir, darunawir wzmocniony rytonawirem oraz fosamprenawir wzmocniony rytonawirem) mogą zwiększać dostępność biologiczną ketokonazolu. Takie produkty lecznicze należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z ketokonazolem, a pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności kory nadnerczy. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie ketokonazolu.

Wpływ ketokonazolu na metabolizm innych produktów leczniczych

• Ketokonazol to silny inhibitor enzymu CYP3A4, który może hamować przemiany produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym. Może to skutkować nasileniem i (lub) przedłużeniem ich działania, w tym reakcji niepożądanych.

• Dane in vitro wskazują, że ketokonazol jest inhibitorem izoenzymu CYP1A2 i nie hamuje znacząco izoenzymów CYP 2A6 i 2E1. Przy istotnych klinicznie stężeniach nie można wykluczyć hamowania przez ketokonazol izoenzymów CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 i 2D6.

• Ketokonazol może hamować transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P i przez to zwiększać ich stężenie w osoczu.

• W badaniach in vitro wykazano, że ketokonazol hamuje aktywność białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP). Dane dotyczące inhibicji wskazują, że przy bardzo wysokich dawkach ketokonazolu nie można wykluczyć zagrożenia interakcjami z substratami BCRP na poziomie ogólnoustrojowym. W stężeniach istotnych klinicznie ketokonazol może jednak hamować aktywność BCRP na poziomie jelitowym. Mając na uwadze szybkie wchłanianie ketokonazolu, substraty BCRP należy podawać 2 godziny po przyjęciu ketokonazolu.

Tabela 1. Interakcje oraz zalecenia dotyczące równoczesnego podawania

W poniższej tabeli przedstawiono interakcje pomiędzy ketokonazolem i innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”,zmniejszenie wskazano symbolem „↓”, a brak zmian — symbolem

„↔”). Przedstawione poniżej nasilenie interakcji nie zostało wyrażone w wartościach bezwzględnych i może zależeć od podawanej dawki ketokonazolu, tj. wiele z podanych wyników uzyskano podczas stosowania ketokonazolu w dawce 200 mg, dlatego można oczekiwać wystąpienia silniejszych interakcji po większej dawce i (lub) krótszych odstępach pomiędzy dawkami. Poniższy wykaz nie zawiera wszystkich interakcji pomiędzy ketokonazolem i innymi produktami leczniczymi.

* Rozuwastatyna nie jest substratem enzymu CYP 3A4. Stosowanie ketokonazolu nie spowodowało zmian parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny i z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie ketokonazolu i rozuwastatyny zwiększało ryzyko toksycznego działania rozuwastatyny. Inne statyny niebędące substratami enzymu CYP3A4 (prawastatyna i fluwastatyna) można podawać równocześnie z ketokonazolem.

Inne interakcje

W wyjątkowych przypadkach podczas równoczesnego przyjmowania ketokonazolu i alkoholu zgłaszano występowanie reakcji disulfiramowej, charakteryzującej się zaczerwienieniem twarzy, wysypką, obrzękiem obwodowym, nudnościami i bólem głowy. Wszystkie objawy ustępowały całkowicie w ciągu kilku godzin.

Nie zaleca się równoczesnego podawania ketokonazolu z pazyreotydem, gdyż to skojarzenie leków może prowadzić do wydłużenia odstępu QT u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami rytmu serca.

Brak jest dowodów sugerujących występowanie interakcji pomiędzy ketokonazolem i innymi inhibitorami steroidogenezy (np. metyraponem).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ketokonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane z badań przedklinicznych wykazały, że ketokonazol przenika przez łożysko i ma działanie teratogenne. Stosowanie ketokonazolu w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Nie powinien on być przyjmowany przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Ketokonazol przenika do mleka matki, dlatego w trakcie leczenia produktem leczniczym Ketoconazole Esteve kobietom nie wolno karmić piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach u zwierząt wykazano wpływ na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

Ketokonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy oraz senności (patrz punkt 4.8) i zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia tych objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: niedoczynność kory nadnerczy, nudności, wymioty, ból w jamie brzusznej, biegunka, świąd, wysypka oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Najcięższym działaniem niepożądanym jest hepatotoksyczność, głównie ostra toksyczność wątrobowokomórkowa, ale może również przyjmować postać cholestatycznego uszkodzenia wątroby lub toksyczności mieszanej. W trakcie leczenia należy często monitorować aktywność AspAT, AlAT, gamma- glutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej oraz stężenie bilirubiny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo ketokonazolu oceniono na podstawie opublikowanego piśmiennictwa i doświadczenia w stosowaniu ketokonazolu jako leku przeciwgrzybiczego.

Działania niepożądane wymienione w tabeli 2 poniżej pogrupowano według klasyfikacji układów i narządów. Pogrupowano je według częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10), często

(≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem.

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych oraz znaczących nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych na podstawie danych dostępnych w piśmiennictwie, dotyczących pacjentów dorosłych oraz młodzieży

Opis wybranych działań niepożądanych

Hepatotoksyczność

Ciężkie działanie hepatotoksyczne ketokonazolu występuje rzadko (1/15 000). Głównie obserwowane jest ostre uszkodzenie komórek wątroby w postaci cholestatycznego uszkodzenia wątroby lub toksyczności o charakterze mieszanym. Zgłaszano występowanie przypadków zakończonych zgonem, w szczególności w razie kontynuacji leczenia, mimo zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (≤ 5x N oraz > 5x N) obserwowano odpowiednio w przypadku około 13,5% i około

2,5% pacjentów, które występował głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Aktywność enzymów wątrobowych powracała do wartości prawidłowych w ciągu 2–12 tygodni po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia ketokonazolem. Wydaje się, że występowanie hepatotoksyczności nie jest zależne od dawki. Przed wdrożeniem leczenia ketokonazolem należy wziąć pod uwagę wszystkie potencjalne czynniki hepatotoksyczności oraz nieprawidłową aktywność enzymów wątrobowych, stwierdzoną przed rozpoczęciem leczenia ketokonazolem. Ketokonazolu nie należy stosować, jeśli aktywność enzymów wątrobowych jest większa niż dwukrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych lub w przypadku równoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi o działaniu hepatotoksycznym.

Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych należy prowadzić raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc przez 6 miesięcy. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych do wartości nie większej niż trzykrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy ściśle monitorować czynność wątroby, a dawkę dobową należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych jest większa niż trzykrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy natychmiast przerwać stosowanie ketokonazolu i nie wznawiać nim leczenia, z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności.

Niedoczynność kory nadnerczy

Niedoczynność kory nadnerczy może wystąpić u pacjentów leczonych ketokonazolem bez uzupełniania niedoborów glikokortykosteroidów (schemat obejmujący wyłącznie blokowanie syntezy) lub jeśli suplementacja glikokortykoidami jest niewystarczająca (w przypadku pacjentów leczonych schematem blokowania syntezy i stosowania suplementacji). Pacjenci powinni być monitorowani oraz poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedoborem kortyzolu (np. osłabienie, zmęczenie, jadłowstręt, nudności, wymioty, niedociśnienie, hiperkaliemia, hiponatremia lub hipoglikemia).

Niedoczynność kory nadnerczy można wykryć w wyniku okresowej oceny klinicznej i monitorowania stężenia kortyzolu w osoczu i (lub) surowicy, lub ślinie. W razie wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy należy tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Ketoconazole Esteve lub zmniejszyć jego dawkę, a także wprowadzić suplementację kortykosteroidami, o ile to konieczne.

Dzieci i młodzież

Częstość występowania hepatotoksyczności może być większa w przypadku młodzieży niż u osób dorosłych. W przypadku opisanych w piśmiennictwie 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych ketokonazolem u 2 doszło do ciężkiej hepatotoksyczności. U czternastoletniej dziewczynki leczonej ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę z powodu zespołu Cushinga po miesiącu wystąpiła żółtaczka, gorączka, jadłowstręt, nudności i wymioty. Stosowanie ketokonazolu przerwano, jednak stan dziewczynki szybko się pogarszał i ostatecznie zmarła. W przypadku siedemnastoletniej dziewczynki leczonej ketokonazolem w dawce 1200 mg na dobę z powodu raka nadnerczy z przerzutami do wątroby stwierdzono zmiany w wynikach badań czynnościowych wątroby po 22 dniach. Po odstawieniu ketokonazolu aktywność enzymów wątrobowych powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 tygodni (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania ketokonazolu. Maksymalna dawka stosowana w leczeniu zespołu Cushinga wynosiła 1600 mg na dobę.

W razie przypadkowego przedawkowania leczenie ma charakter podtrzymujący. W ciągu pierwszej godziny po zażyciu produktu leczniczego można wykonać płukanie żołądka. Jeśli zostanie to uznane za właściwe, można podać węgiel aktywowany.

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących niedoczynność kory nadnerczy oprócz działań mających na celu eliminację produktu leczniczego oraz zmniejszenie jego wchłaniania, należy natychmiast podać jednorazową dawkę 100 mg hydrokortyzonu wraz z wlewem roztworu soli fizjologicznej i glukozy.

Konieczna będzie ścisła obserwacja: należy monitorować przez kilka dni ciśnienie tętnicze, a także równowagę płynową i elektrolitową.