Ontruzant 150 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FD01

Ontruzant jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2, ang. human epidermal growth factor receptor 2). Nadekspresja receptora HER2 występuje w 20–30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania nadekspresji receptora HER2 w raku żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH, ang. fluorescence in situ hybridisation) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH, ang. chromogenic in situ hybridisation) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami od 6,8% do 34,0% dla IHC oraz 7,1% do 42,6% w przypadku FISH. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem

piersi, u których w guzach występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu z pacjentami z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2.

Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.

Mechanizm działania

Trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i specyficznością z subdomeną IV związaną z błoną w regionie zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2. Związanie trastuzumabu

z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu zewnątrzkomórkowej domeny jako mechanizmowi aktywacji receptora HER2. W rezultacie trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak

i u zwierząt. Dodatkowo trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC, ang. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).

W warunkach in vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję receptora HER2

w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji receptora HER2. Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku piersi Trastuzumab należy podawać wyłącznie pacjentom z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczoną za pomocą dokładnych i walidowanych testów.

Nadekspresję receptora HER2 należy diagnozować za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) - analizy tkanki guza utrwalonej w bloczkach parafinowych (patrz punkt 4.4). Amplifikacja genu HER2 powinna być badana przy użyciu metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Do leczenia trastuzumabem kwalifikują się pacjenci, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2, oceniana jako wynik 3+ w skali stosowanej metody immunohistochemicznej (IHC) lub dodatni wynik FISH lub CISH.

W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników testy muszą być przeprowadzane w specjalistycznych laboratoriach zapewniających wiarygodność metod diagnostycznych.

Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 2: Tabela 2. Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku piersi.

Generalnie, wynik badania FISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby chromosomu 17 jest większy lub równy 2,

a w przypadku gdy nie oznaczano liczby chromosomu 17, gdy w komórce nowotworowej występują więcej niż 4 kopie genu HER2.

Generalnie, wynik badania CISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy liczba kopii genu HER2 w ponad 50% komórek nowotworowych jest większa niż 5 kopii na jądro komórkowe.

W celu uzyskania szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników badań metodami FISH lub CISH należy zapoznać się z informacjami zawartymi w opakowaniach odpowiednich walidowanych zestawów testów. Należy również uwzględnić obowiązujące zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego w oznaczaniu HER2.

W przypadku stosowania innych metod oznaczania ekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu, oznaczenia takie powinny być wykonywane tylko w laboratoriach zdolnych do zapewnienia odpowiedniej, najwyższej jakości oznaczeń z zastosowaniem walidowanych metod. Oznaczenia takie muszą być wystarczająco precyzyjne i dokładne, aby wykazać nadekspresję receptora HER2 i muszą umożliwiać rozróżnienie pomiędzy umiarkowaną (2+) a silną (3+) nadekspresją receptora HER2.

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku żołądka

Do wykrywania nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu powinny być używane tylko dokładne i walidowane testy. IHC jest metodą rekomendowaną jako badanie przesiewowe

i w przypadku, kiedy ocena statusu amplifikacji genu HER2 jest także wymagana, powinna być używana zarówno metoda hybrydyzacji in situ z użyciem srebra (SISH, ang. silver-enhanced in situ hybridisation), jak i technika FISH. Technika SISH jest zalecana do jednoczesnej oceny histologii guza i morfologii. W celu zapewnienia walidacji procedur i dokładności oraz powtarzalności wyników badania ocena HER2 musi być wykonywana w pracowniach, gdzie personel był przeszkolony. Pełna instrukcja dotycząca wykonywania analizy i interpretacji wyników powinna być zaczerpnięta z informacji dołączonej do stosowanych testów do oznaczenia HER2.

W badaniu ToGA (BO18255) pacjenci z nadekspresją receptora HER2 wyrażoną przez wynik IHC3+ lub pozytywny wynik FISH byli definiowani jako HER2-dodatni i włączani do badania. W oparciu o wyniki tego badania należy stwierdzić, że korzystne efekty były ograniczone do pacjentów z najwyższym poziomem nadekspresji białka HER2, zdefiniowanym jako wynik IHC3+ lub wynik IHC2+ z pozytywnym wynikiem oceny FISH.

W badaniu porównującym metody (badanie D008548) zaobserwowano wysoki stopień zgodności (>95%) dla badań technikami SISH i FISH stosowanymi do wykrywania amplifikacji genu HER2 u chorych na raka żołądka.

Nadekspresja receptora HER2 powinna być wykrywana przy użyciu metod immunohistochemicznych (IHC) — analizy tkanki guza utrwalonej w bloczkach parafinowych; amplifikacja genu HER2 powinna być wykazywana metodami hybrydyzacji in situ z zastosowaniem SISH albo FISH w utrwalonych bloczkach parafinowych guza.

Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 3: Tabela 3. Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku żołądka.

Zasadniczo wynik badania SISH lub FISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi z przerzutami

Trastuzumab był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 oraz u pacjentów niereagujących na leczenie rozsianej choroby nowotworowej jednym lub więcej niż jednym schematem chemioterapii (tylko trastuzumab).

Trastuzumab stosowano również w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię uzupełniającą adiuwantową zawierającą antracykliny, byli leczeni paklitakselem (175 mg/m² w ponad 3-godzinnym wlewie

dożylnym) w monoterapii lub w skojarzeniu z trastuzumabem. W kluczowym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii (podawany w dawce 100 mg/m² w postaci 1-godzinnego wlewu) z terapią skojarzoną z trastuzumabem 60% pacjentów otrzymywało uprzednio chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny. Pacjenci byli leczeni trastuzumabem do czasu wystąpienia progresji choroby.

Skuteczność trastuzumabu stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia adiuwantowego antracyklinami, nie była badana. Jednakże terapia trastuzumabem w skojarzeniu z docetakselem była równie skuteczna niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej antracykliny w leczeniu adiuwantowym czy nie.

Metodą diagnostyczną oceniającą nadekspresję receptora HER2 stosowaną w celu określenia kwalifikacji pacjentów do kluczowych badań monoterapii trastuzumabem i w skojarzeniu

z paklitakselem była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 z komórek guza piersi (produktów utrwalonych) z użyciem mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5.

Tkanki guzów były utrwalane w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Test wykorzystywany w badaniach klinicznych był wykonany w centralnym laboratorium

z wykorzystaniem skali barwienia od 0 do 3+. Pacjenci klasyfikowani w zalecanej skali oceny barwienia na 2+ i 3+ byli włączani do badania, natomiast ci, którzy wykazali 0 lub 1+, nie byli kwalifikowani do badania. Powyżej 70% zakwalifikowanych pacjentów wykazywało nadekspresję 3+. Wyniki badania sugerują, iż większe korzyści z leczenia odnieśli pacjenci z większą nadekspresją HER2 (3+).

Główną metodą diagnostyczną służącą do określenia, czy pacjent jest HER2-dodatni, w kluczowym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii z leczeniem trastuzumabem

w skojarzeniu z docetakselem była metoda immunohistochemiczna. Mała część pacjentów diagnozowana przy pomocy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W badaniu tym 87% włączonych pacjentów wykazywało nadekspresję na IHC3+, a 95% pacjentów miało nadekspresję na IHC3+ i /lub było FISH-dodatnich.

Tygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami

Wyniki badań dotyczące skuteczności monoterapii i terapii skojarzonej przedstawiono w tabeli 4: Tabela 4. Wyniki badań dotyczące skuteczności monoterapii i terapii skojarzonej.

TTP = czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression); „no” oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty.

1. Badanie H0649g: grupa pacjentów IHC3+

2. Badanie H0648g: grupa pacjentów IHC3+

3. Badanie M77001: wszyscy pacjenci poddani analizie (intent-to-treat), wyniki po 24 miesiącach

Terapia skojarzona trastuzumabem i anastrozolem

Trastuzumab był badany w leczeniu skojarzonym z anastrozolem, stosowanym w pierwszej linii terapii raka piersi z przerzutami, u pacjentów z potwierdzoną nadekspresją receptora HER2

i obecnością receptorów hormonalnych (tj. receptorów dla estrogenów [ER, ang. estrogen receptors] i (lub) receptorów dla progestagenów [PgR, ang. progesterone receptors]). Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival) był dwukrotnie wydłużony w grupie badania obejmującego trastuzumab plus anastrozol w stosunku do anastrozolu

w monoterapii (4,8 miesiąca versus 2,4 miesiąca). Inne parametry opisujące poprawę terapii skojarzonej to: ogólna odpowiedź (16,5% versus 6,7%); poziom korzyści klinicznej (42,7% versus 27,9%); czas do progresji (4,8 miesiąca versus 2,4 miesiąca). Nie zanotowano różnic między grupami badania w ocenie czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana całkowitego czasu przeżycia była wydłużona o 4,6 miesiąca u pacjentów stosujących terapię skojarzoną.

Różnica nie była istotna statystycznie, jakkolwiek u ponad połowy pacjentów stosujących anastrozol w monoterapii została włączona terapia trastuzumabem po progresji choroby.

Trzytygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami

Wyniki nieporównawczych badań oceniających skuteczność monoterapii i terapii skojarzonej przedstawiono w tabeli 5:

Tabela 5. Wyniki nieporównawczych badań oceniających skuteczność monoterapii i terapii skojarzonej.

TTP = czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression); „no” oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty.

1. Badanie WO16229: dawka nasycająca 8 mg/kg mc., następowo 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie

2. Badanie MO16982: dawka nasycająca 6 mg/kg mc. tygodniowo × 3; następowo 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie

3. Badanie BO15935

4. Badanie MO16419

Lokalizacja przerzutów

Częstość występowania przerzutów w wątrobie była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych trastuzumabem w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu z monoterapią paklitakselem (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Większa liczba pacjentów leczonych trastuzumabem w skojarzeniu

z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z leczonymi tylko paklitakselem (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).

Wczesne stadium raka piersi (terapia adiuwantowa)

Wczesne stadium raka piersi jest definiowane jako pierwotny, inwazyjny rak piersi bez przerzutów. Trastuzumab w leczeniu adjuwantowym badano w 4 dużych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach:

• W badaniu BO16348 porównywano leczenie trastuzumabem przez jeden rok i dwa lata co trzy tygodnie z grupą obserwacji pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium po zabiegu operacyjnym, zakończeniu chemioterapii i radioterapii (jeżeli były stosowane). Przeprowadzono również porównanie terapii trastuzumabem trwającej dwa lata z terapią trastuzumabem trwającą rok. Pacjenci przypisani do grupy leczenia trastuzumabem przyjmowali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg mc.,

  a następnie co trzy tygodnie dawkę 6 mg/kg mc. przez dwa lata lub jeden rok.

• W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 objętych połączoną analizą badano kliniczną użyteczność połączenia terapii trastuzumabem i paklitakselem po chemioterapii AC. Dodatkowo przedmiotem badania NCCTG N9831 było sekwencyjne dodawanie trastuzumabu do chemioterapii AC→P u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium po zabiegu operacyjnym.

• W badaniu BCIRG 006 porównywano połączenie leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z docetakselem po chemioterapii AC lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną

u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium po zabiegu operacyjnym.

W badaniu HERA przypadki raka piersi we wczesnym stadium były ograniczone do przypadków operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z występującymi lub niewystępującymi przerzutami w pachowych węzłach chłonnych, jeśli średnica guza wynosiła przynajmniej 1 cm.

W połączonej analizie wyników badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 przypadki raka piersi we wczesnym stadium były ograniczone do przypadków kobiet z grupy wysokiego ryzyka

z operacyjnym rakiem piersi, zdefiniowanym jako HER2-dodatni rak z ogniskami w pachowych węzłach chłonnych lub rak HER2-dodatni bez ognisk w węzłach chłonnych z cechami wysokiego ryzyka (guz wielkości > 1 cm i ER-negatywny lub guz wielkości > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).

W badaniu BCIRG 006 HER2-dodatni rak piersi we wczesnym stadium był rozpoznawany albo u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi, albo u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0) oraz z przynajmniej 1 z następujących czynników: wielkość guza powyżej 2 cm, brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, stopień histologiczny i (lub) jądrowy 2–3 lub wiek < 35 lat.

Wyniki skuteczności z badania BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy* i 8 lat** podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności z badania BO16348.

*Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. czas bez objawów choroby (DFS), wynoszący 1 rok względem obserwacji mieścił się we wcześniej określonym zakresie statystycznym.

**Analiza końcowa (uwzględniająca przeniesienie 52% pacjentów z grupy obserwacji do grupy przyjmującej trastuzumab).

***Istnieje rozbieżność w zakresie całkowitej wielkości próby z powodu małej liczby pacjentów, których zrandomizowano po terminie zakończenia gromadzenia danych do analizy okresu obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy.

Dane skuteczności z pośredniej analizy skuteczności przekroczyły wcześniej określony

w protokole zakres statystyczny dla porównania rocznej terapii trastuzumabem z obserwacją. Po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy hazard względny (HR, ang. hazard ratio) dla czasu bez objawów choroby (DFS, ang. disease-free survival) wynosił 0,54 (95% CI: 0,44; 0,67), co przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka przeżywających 2 lata bez objawów choroby w wysokości 7,6 punktu procentowego (85,8% versus 78,2%) na korzyść grupy otrzymującej trastuzumab.

Analizę końcową przeprowadzono po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat. Wykazała ona, że roczne leczenie trastuzumabem jest związane ze zmniejszeniem ryzyka o 24% w porównaniu

z obserwacją (HR = 0,76; 95% CI: 0,67; 0,86). Przekłada się to na korzyść bezwzględną w zakresie 8-letniego wskaźnika czasu przeżycia bez objawów choroby wynoszącego 6,4 punktu procentowego na korzyść rocznej terapii trastuzumabem.

Analiza ta wykazała również, że wydłużona terapia trastuzumabem wynosząca dwa lata nie zapewnia dodatkowych korzyści w porównaniu z leczeniem prowadzonym przez 1 rok [HR dla DFS w

populacji ITT (intent-to-treat) leczonej przez 2 lata w porównaniu z 1 rokiem = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), wartość p = 0,90 oraz HR dla OS = 0,98 (0,83; 1,15), wartość p = 0,78]. W grupie leczonej

2 lata obserwowano zwiększony wskaźnik bezobjawowych zaburzeń czynności serca (8,1% względem 4,6% w grupie leczonej rok). Przynajmniej jedno działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia wystąpiło u większej liczby pacjentów w grupie leczonej 2 lata (20,4%) niż w grupie leczonej rok (16,3%).

W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 trastuzumab był podawany w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC.

Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano w następujący sposób:

• doksorubicyna dożylnie – 60 mg/m², co 3 tygodnie przez 4 cykle;

• cyklofosfamid dożylnie – 600 mg/m² przez 30 minut, co 3 tygodnie przez 4 cykle. Paklitaksel w skojarzeniu z trastuzumabem, podawano w następujący sposób:

lub

• paklitaksel dożylnie – 80 mg/m² w postaci ciągłego wlewu dożylnego co tydzień przez 12 tygodni;

• paklitaksel dożylnie – 175 mg/m² w postaci ciągłego wlewu dożylnego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu).

Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B 31 i NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy DFS* podsumowano w tabeli 7. Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w grupie AC→P oraz 2,0 roku u pacjentów w grupie AC→PH.

Tabela 7. Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 w chwili ostatecznej analizy DFS*.

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

*Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w grupie AC→P oraz 2,0 roku u pacjentów w grupie AC→PH.

**Wartość p dla OS nie przekroczyła wstępnie określonej granicy statystycznej dla porównania AC→PH wobec AC→P.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, czasu przeżycia bez objawów choroby, dodanie trastuzumabu do chemioterapii paklitakselem spowodowało 52% spadek ryzyka nawrotu choroby. Hazard względny przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka

3-letniego czasu przeżycia bez objawów choroby w wysokości 11,8 punktu procentowego (87,2%

versus 75,4%) na korzyść grupy AC→PH (trastuzumab).

W chwili aktualizacji danych o bezpieczeństwie stosowania po upływie średnio 3,5–3,8 roku obserwacji analiza DFS ponownie potwierdziła zakres korzyści wykazanych w ostatecznej analizie DFS. Pomimo przechodzenia na trastuzumab w grupie kontrolnej (cross-over) dołączenie trastuzumabu do chemioterapii z paklitakselem zapewniło 52% spadek ryzyka nawrotu choroby.

Dołączenie trastuzumabu do chemioterapii z paklitakselem wiązało się również z 37% spadkiem ryzyka zgonu.

Zaplanowana wcześniej ostateczna analiza OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 została przeprowadzona, gdy wystąpiło 707 zgonów (mediana czasu obserwacji 8,3 roku

w grupie AC→PH). Leczenie AC→PH spowodowało statystycznie istotną poprawę OS wobec AC→P (stratyfikowany HR = 0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; wartość p w logarytmicznym teście rang

< 0,0001). W ciągu 8 lat wskaźnik przeżycia oszacowano na 86,9% w grupie AC→PH i 79,4% w grupie AC→P, przy korzyści bezwzględnej 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%).

Ostateczne wyniki OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 przedstawiono poniżej w tabeli 8:

Tabela 8. Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831.

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Przeprowadzono również analizę czasu przeżycia bez objawów choroby (DFS) w ramach ostatecznej analizy całkowitego czasu przeżycia dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR = 0,61, 95% CI [0,54, 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS wobec DFS w ostatecznej pierwotnej analizie, pomimo że 24,8% pacjentów w grupie AC→P przeszło (cross-over) na leczenie trastuzumabem. W 8-letniej obserwacji wskaźnik przeżycia wolnego od choroby oszacowano na 77,2% (95%CI: 75,4, 79,1) w grupie AC→PH — bezwzględna korzyść na poziomie 11,8% w porównaniu z grupą AC→P.

W badaniu BCIRG 006 trastuzumab był podawany w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC→DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).

Docetaksel był podawany w następujący sposób:

- docetaksel dożylnie – 100 mg/m² w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2. pierwszego cyklu docetakselu,

a następnie dzień 1. każdego kolejnego cyklu)

lub

- docetaksel dożylnie – 75 mg/m² w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2. cyklu 1., a następnie dzień 1. każdego cyklu);

następnie podawano:

- karboplatynę – w docelowym AUC = 6 mg/ml/min we wlewie dożylnym trwającym 30–60 minut podawanym co 3 tygodnie przez sześć cykli.

Trastuzumab był podawany co tydzień wraz z chemioterapią, a następnie co 3 tygodnie przez łączny okres 52 tygodni.

Wyniki analizy skuteczności z badania BCIRG 006 podsumowano w tabeli 9. i 10. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 2,9 roku w grupie AC→D oraz 3,0 roku w grupach AC→DH

i DCarbH.

Tabela 9. Przegląd analiz skuteczności z badania BCIRG 006 AC→D względem AC→DH.

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; AC→DH = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel plus trastuzumab; CI = przedział ufności (ang. confidence interval)

Tabela 10. Przegląd analiz skuteczności z badania BCIRG 006 AC→D względem DCarbH.

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności (ang. confidence interval)

W badaniu BCIRG 006 w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, czasu przeżycia bez objawów choroby, hazard względny przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do

3-letniego czasu przeżycia bez objawów choroby w wysokości 5,8 punktu procentowego (86,7% versus 80,9%) na korzyść grupy AC→DH (trastuzumab) i 4,6 punktu procentowego (85,5% versus 80,9%) na korzyść grupy DCarbH (trastuzumab) w porównaniu z grupą AC→D

W badaniu BCIRG 006 213/1075 pacjentów w grupie DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w grupie AC→DH (AC→TH) oraz 217/1073 pacjentów w grupie AC→D (AC→T) charakteryzowało się

stanem ogólnym wg Karnofsky’ego ≤ 90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie stwierdzono korzyści pod względem czasu przeżycia bez objawów choroby (DFS) (hazard względny = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] dla DCarbH (TCH) w porównaniu z AC→D (AC→T); hazard względny = 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] dla AC→DH (AC→TH) w porównaniu z AC→D).

Dodatkowo retrospektywna analiza eksploracyjna została przeprowadzona na danych z analizy łączonej (ang. JA, joint analysis) badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG 006 zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (DFS) i objawowych zdarzeń sercowych, wyniki podsumowano w tabeli 11:

Tabela 11. Wyniki retrospektywnej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej na danych z połączonej analizy badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG 006

obejmującej czas przeżycia bez objawów choroby (DFS) i objawowe zdarzenia sercowe.

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatyna; H: trastuzumab; CI = przedział ufności (ang. confidence interval)

* W chwili ostatecznej analizy DFS. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 1,8 roku w grupie AC→P i 2,0 roku w grupie AC→PH.

** Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji dla połączonej analizy badań klinicznych wyniosła 8,3 roku (zakres: 0,1–12,1 roku) dla grupy AC→PH oraz 7,9 roku (zakres: 0,0–12,2 roku) dla grupy AC→P; mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji w badaniu BCIRG 006 wyniosła 10,3 roku zarówno

w grupie AC→D (zakres: 0,0–12,6 roku), jak i w grupie DCarbH (zakres: 0,0–13,1 roku) oraz 10,4 roku w grupie AC→DH (zakres: 0,0-12,7 roku).

Rak piersi we wczesnym stadium (leczenie neoadiuwantowe-adiuwantowe)

Dotychczas nie są dostępne wyniki, które porównywałyby skuteczność trastuzumabu podawanego w skojarzeniu z chemioterapią w terapii adiuwantowej ze skutecznością w terapii neoadiuwantowej/adiuwantowej.

W terapii neoadiuwantowej-adiuwantowej wieloośrodkowe randomizowane badanie MO16432 zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego stosowania trastuzumabu z chemioterapią neoadiuwantową z zastosowaniem antracyklin i taksanów

i następnie uzupełniającego zastosowania trastuzumabu, do łącznej długości leczenia wynoszącej 1 rok. Do badania włączano pacjentów z nowo rozpoznaną miejscowo zaawansowaną chorobą (stopień III) lub zapalnym rakiem piersi we wczesnym stadium. Pacjenci z guzami HER2+ byli

randomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię neoadiuwantową podawaną równocześnie z neoadiuwantowo-adiuwantowo stosowanym trastuzumabem lub samą chemioterapię neoadiuwantową.

W badaniu MO16432 trastuzumab (dawka nasycająca 8 mg/kg mc., następnie dawka podtrzymująca 6 mg/kg mc. co trzy tygodnie) podawany był równocześnie z 10 cyklami chemioterapii neoadiuwantowej w następującej kolejności:

• doksorubicyna 60 mg/m² i paklitaksel 150 mg/m² podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle, następnie:

  • paklitaksel 175 mg/m² podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle,

    następnie:

• CMF w dniu 1. i 8. co 4 tygodnie przez 3 cykle,

  a następnie, po zabiegu operacyjnym:

• dodatkowe cykle adiuwantowe trastuzumabu (do ukończenia 1 roku terapii).

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432 podsumowano w tabeli 12. Mediana czasu obserwacji w grupie z trastuzumabem wyniosła 3,8 roku.

Tabela 12. Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432.

* Definiuje się jako brak jakiegokolwiek raka inwazyjnego zarówno w piersi, jak i węzłach pachowych.

Bezwzględna korzyść w postaci 3-letniego czasu przeżycia bez zdarzeń została oszacowana na 13 punktów procentowych (65% versus 52%) na korzyść grupy z leczeniem trastuzumabem.

Rak żołądka z przerzutami

Trastuzumab był oceniany w jednym randomizowanym, otwartym badaniu fazy III ToGA (BO18255) w połączeniu z chemioterapią vs. wyłącznie chemioterapia.

Chemioterapia była podawana w następujący sposób:

lub

• kapecytabina – 1000 mg/m² doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni co 3 tygodnie przez 6 cykli (od wieczoru dnia 1. do rana dnia 15. każdego cyklu)

• dożylnie 5-fluorouracyl – 800 mg/m²/dobę w postaci ciągłego dożylnego wlewu przez 5 dni, podawana co 3 tygodnie przez 6 cykli (od dnia 1. do 5. każdego cyklu).

Każdy z nich był podawany z:

- cisplatyną – 80 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli, dnia 1. każdego cyklu.

Wyniki skuteczności z badania BO18225 podsumowano w tabeli 13:

Tabela 13. Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu BO18225.

FP + H: fluoropirymidyna/cisplatyna + trastuzumab FP: fluoropirymidyna/cisplatyna

a Iloraz szans

Pacjenci rekrutowani do badania nie byli wcześniej leczeni z powodu HER2-dodatniego nieoperacyjnego lokalnie zaawansowanego lub po wznowie i (lub) z przerzutami raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego o typie gruczolakoraka, niekwalifikującego się do leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite definiowane jako czas od randomizacji do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. W czasie analizy w sumie

349 zrandomizowanych pacjentów zmarło: 182 (62,8%) w ramieniu kontrolnym i 167 pacjentów (56,8%) w ramieniu aktywnie leczonym. Większość zgonów była związana z podstawową choroba nowotworową.

Analizy retrospektywne w podgrupach wykazały, że uzyskane korzyści są ograniczone do guzów

z wyższym poziomem białka receptorowego HER2 (IHC2+/FISH+ lub IHC3+). Mediana całkowitego czasu przeżycia dla grupy z wysokim poziomem ekspresji HER2 wynosiła 11,8 miesiąca versus

16 miesięcy, HR: 0,65 (95% CI: 0,51–0,83), a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła odpowiednio 5,5 miesiąca vs 7,6 miesiąca, HR: 0,64 (95% CI: 0,51–0,79) dla FP versus FP+H. Dla całkowitego czasu przeżycia HR wynosił 0,75 (95% CI: 0,51–1,11) w grupie IHC2+/FISH+ i 0,58 (95% CI: 0,41–0,81) w grupie IHC3+/FISH+.

Eksploracyjna analiza podgrup wykonana w badaniu ToGA (BO18255) wykazała brak widocznych korzyści w zakresie całkowitego czasu przeżycia z dodania trastuzumabu u pacjentów z ECOG PS 2 w momencie wejścia do badania [HR: 0,96 (95% CI: 0,51–1,79)], o niemierzalnej [HR: 1,78 (95%

CI: 0,87–3,66)] i lokalnie zaawansowanej chorobie [HR: 1,20 (95% CI: 0,29–4,97)]. Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego trastuzumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu do stosowania w raku piersi i żołądka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka trastuzumabu była oceniana w modelu populacyjnej analizy farmakokinetycznej przy wykorzystaniu danych zbiorczych pochodzących z 1582 badanych, wśród których byli pacjenci z HER2-dodatnim MBC, EBC, AGC (zaawansowany rak żołądka, ang. advanced gastric cancer) lub innymi typami nowotworów oraz zdrowi ochotnicy w 18 badaniach fazy I, II i III otrzymujący trastuzumab w formie dożylnej. Model dwukompartmentowy z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego opisywał profil stężenia trastuzumabu zależnego od czasu.

Z powodu nieliniowej eliminacji całkowity klirens wzrósł wraz ze spadkiem stężenia. Dlatego nie można przewidzieć stałej wartości dla okresu półtrwania trastuzumabu. Wartość t1/2 spada wraz ze

spadkiem stężenia pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz tabela 16). Pacjenci z MBC i EBC mieli podobne parametry PK (np. klirens [CL], objętość kompartmentu centralnego [Vc]) i populacyjnie oczekiwaną ekspozycję w stanie stacjonarnym (Cmin, Cmax i AUC). Klirens liniowy wynosił

0,136 l/dobę dla MBC, 0,112 l/dobę dla EBC i 0,176 l/dobę dla AGC. Wartości nieliniowego parametru eliminacji wynosiły 8,81 mg/dobę dla maksymalnego poziomu eliminacji (Vmax)

i 8,92 μg/ml dla stałej Michaelisa-Menten (Km) u pacjentów z MBC, EBC i AGC. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentów z MBC i EBC oraz 3,63 l u pacjentów z AGC. W ostatecznym farmakokinetycznym modelu populacyjnym masa ciała, poziom

aminotransferazy asparaginianowej i albumin w surowicy były określone, w dodatku rodzaju guza pierwotnego, jako istotnie statystycznie zmienne wpływające na ekspozycję na trastuzumab.

Jednakże wielkość wpływu tych zmiennych na ekspozycję na trastuzumab nie wskazuje, aby miały one klinicznie istotny wpływ na stężenia trastuzumabu.

Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5. do 95. percentyla) i wartości parametrów farmakokinetycznych przy stężeniach klinicznie istotnych (Cmax i Cmin) u pacjentów z MBC, EBC i AGC leczonych w zatwierdzonych 1-

i 3 tygodniowych schematach dawkowania przedstawiono w tabeli 14 (cykl 1), tabeli 15 (stan stacjonarny) i tabeli 16 (parametry farmakokinetyczne).

Tabela 14. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w cyklu 1 (mediana od 5. do 95. percentyla) dla schematów dawkowania trastuzumabu we wlewie dożylnym u pacjentów

z MBC, EBC i AGC.

Tabela 15. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w stanie stacjonarnym (mediana od 5. do 95. percentyla) dla schematów dawkowania trastuzumabu we wlewie dożylnym

u pacjentów z MBC, EBC i AGC.

*Cmin,ss – Cmin w stanie stacjonarnym

**Cmax,ss – Cmax w stanie stacjonarnym

***Czas do osiągnięcia 90% stanu stacjonarnego

Tabela 16. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości parametrów w stanie stacjonarnym dla schematów dawkowania trastuzumabu we wlewie dożylnym u pacjentów z MBC, EBC i AGC.

Eliminacja trastuzumabu

Okres eliminacji trastuzumabu był oceniany po wlewach dożylnych wykonywanych raz w tygodniu lub co trzy tygodnie przy użyciu farmakokinetycznego modelu populacyjnego. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiąga stężenia o wartości < 1 μg/ml (około 3% przewidywanej populacji osiągnie Cmin,ss, a 97% wyeliminuje lek) w ciągu 7 miesięcy.

Krążąca odszczepiona domena zewnątrzkomórkowa HER2-ECD

Analizy badawcze zmiennych towarzyszących z informacji dotyczących jedynie podgrupy pacjentów sugerują, że pacjenci z większym poziomem odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej

HER2-ECD mieli szybszy nieliniowy klirens (niższą wartość Km) (p < 0,001). Zaobserwowano korelację pomiędzy złuszczonym antygenem a poziomem SGOT/AST; częściowo wpływ odszczepionej domeny na klirens może być wyjaśniony przez poziomy SGOT/AST.

Poziomy wyjściowe odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD obserwowane u pacjentów z MGC były porównywalne z poziomami u pacjentów z MBC oraz EBC i nie zaobserwowano widocznego wpływu na klirens trastuzumabu.

Histydyny chlorowodorek jednowodny Histydyna

α,α-trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E432)

Nie mieszać, ani nie rozcieńczać, tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Do rozcieńczania produktu leczniczego nie należy stosować roztworów glukozy, ponieważ powodują one agregację białek.

Nieotwarte fiolki

4 lata.

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu produktu

Wykazano, że po dokonaniu aseptycznego rozpuszczenia w jałowej wodzie do iniekcji roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 7 dni w temperaturze 2°C–8°C.

Wykazano, że po dokonaniu aseptycznego rozcieńczenia w pojemnikach z chlorku poliwinylu, polietylenu lub polipropylenu zawierających chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań, produkt Ontruzant zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C–8°C, i przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 30°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozpuszczony roztwór, jak również sporządzony, rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Ontruzant do wlewu dożylnego, powinien być zużyty natychmiast. W przypadku, gdy roztwór nie został zużyty natychmiast za okres i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba przygotowująca i podająca produkt. Okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie produktu miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać rozpuszczonego roztworu.

Warunki przechowywania rozpuszczonego i rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkty 6.3 i 6.6.

Ontruzant 150 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Jedna fiolka 15 ml, wykonana ze szkła typu I, przezroczysta, z butylowym gumowym korkiem powlekanym warstwą fluorożywicy zawiera 150 mg trastuzumabu.

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Ontruzant 420 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Jedna fiolka 40 ml, wykonana ze szkła typu I, przezroczysta, z butylowym gumowym korkiem powlekanym warstwą fluorożywicy zawiera 420 mg trastuzumabu.

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Produkt Ontruzant jest dostępny w sterylnych, niepirogennych, jednorazowych fiolkach bez zawartości substancji konserwujących.

Należy przestrzegać właściwych technik aseptyki podczas procedury rozpuszczania i rozcieńczania.

Należy zachować ostrożność, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów. Ponieważ ten produkt leczniczy nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych substancji konserwujących ani substancji bakteriostatycznych, należy stosować techniki aseptyczne.

Aseptyczne przygotowanie, postępowanie i przechowywanie produktu

Podczas przygotowania infuzji należy postępować z produktem zachowując zasady aseptyki. Przygotowanie powinno:

• Być wykonywane w warunkach aseptycznych przez przeszkolony personel zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.

• Być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.

• Po przygotowaniu przygotowany roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić utrzymanie warunków aseptycznych.

  Zaleca się ostrożność podczas rozpuszczania produktu leczniczego Ontruzant. Nadmierne spienienie podczas rozcieńczania lub wstrząsanie rozcieńczonego roztworu może spowodować trudności w pobraniu odpowiedniej ilości produktu leczniczego Ontruzant z fiolki.

  Przygotowanego roztworu nie należy zamrażać.

  Ontruzant 150 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

  Każdą fiolkę zawierającą 150 mg produktu leczniczego Ontruzant rozpuszcza się w 7,2 ml jałowej wody do iniekcji (niezałączonej w opakowaniu). Należy unikać stosowania innych rozpuszczalników.

  W wyniku tego powstaje 7,4 ml roztworu do pojedynczego użycia o pH około 6,0 zawierającego 21 mg/ml trastuzumabu. Nadmiar objętości wynoszący 4% zapewnia uzyskanie deklarowanej dawki 150 mg z każdej fiolki.

  Ontruzant 420 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

  Każdą fiolkę zawierającą 420 mg produktu leczniczego Ontruzant rozpuszcza się w 20 ml jałowej wody do iniekcji (niezałączonej w opakowaniu). Należy unikać stosowania innych rozpuszczalników.

  W wyniku tego powstaje 21 ml roztworu do pojedynczego użycia o pH około 6,0 zawierającego 21 mg/ml trastuzumabu. Nadmiar objętości wynoszący 5% zapewnia uzyskanie deklarowanej dawki 420 mg z każdej fiolki.

  Fiolka Ontruzant		Objętość wody do wstrzykiwań		Końcowe stężenie
  Fiolka 150 mg	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
  Fiolka 420 mg	+	20 ml	=	21 mg/ml

  Instrukcja aseptycznego przygotowywania roztworu

• Z użyciem jałowej igły powoli wprowadzić prawidłową objętość (jak wskazano powyżej) jałowej wody do iniekcji do fiolki zawierającej liofilizat produktu leczniczego Ontruzant, kierując strumień bezpośrednio na liofilizowany krążek.

• W celu rozpuszczenia delikatnie poruszać fiolką. NIE WSTRZĄSAĆ!

  Czasami może wystąpić lekkie spienienie roztworu podczas rozpuszczania. Fiolkę należy odstawić na około 5 minut. Rozpuszczony produkt leczniczy Ontruzant jest roztworem bezbarwnym do bladożółtego i nie powinien zawierać widocznych cząsteczek.

  Instrukcja aseptycznego rozcieńczania przygotowanego roztworu Ustalenie właściwej objętości roztworu:

  • odpowiednio dla dawki nasycającej 4 mg trastuzumabu/kg masy ciała lub dla kolejnych podawanych co tydzień dawek 2 mg trastuzumabu/kg masy ciała:

    Objętość (ml) =

    Masa ciała (kg) × dawka (4 mg/kg dla nasycającej lub 2 mg/kg dla podtrzymującej)

    21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu)

  • odpowiednio dla dawki nasycającej 8 mg trastuzumabu/kg masy ciała lub kolejnych, podawanych co 3 tygodnie dawek 6 mg trastuzumabu/kg masy ciała:

  Objętość (ml) =

  Masa ciała (kg) × dawka (8 mg/kg dla nasycającej lub 6 mg/kg dla podtrzymującej)

  21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu)

  Właściwa ilość przygotowanego roztworu powinna być pobrana z fiolki z użyciem jałowej igły oraz strzykawki i dodana do worka do wlewu zawierającego 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Nie należy stosować roztworów zawierających glukozę (patrz punkt 6.2). W celu wymieszania roztworu opakowanie powinno być delikatnie odwracane, tak aby uniknąć spienienia.

  Przed podaniem produktów leczniczych podawanych pozajelitowo należy je sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień.

  Nie obserwowano niezgodności między produktem leczniczym Ontruzant a chlorkiem poliwinylu, polietylenem ani polipropylenem używanymi w workach do wlewów.

  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.