Fylrevy 18,9 mg tabletki powlekane

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, u których przeprowadzono histerektomię.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w przypadku objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, z zachowaną macicą i po upływie co najmniej 12 miesięcy od ostatniej miesiączki.

FYLREVY jest produktem leczniczym zawierającym wyłącznie estrogen. Dawkowanie

Jedną tabletkę należy przyjmować doustnie raz na dobę, mniej więcej o tej samej porze, niezależnie od posiłków, w razie potrzeby popijając niewielką ilością wody.

Zaleca się ciągłe stosowanie produktu leczniczego.

Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów menopauzy należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4).

Kobiety z zachowaną macicą

Leczenie należy rozpocząć od produktu leczniczego FYLREVY w dawce 14,2 mg. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi w postaci złagodzenia objawów dawkę można zwiększyć do 18,9 mg produktu leczniczego FYLREVY.

Progestagen zalecany do stosowania w skojarzeniu z estrogenem należy stosować w sposób ciągły.

Kobiety poddane histerektomii

Zalecana dawka powinna wynosić 18,9 mg produktu leczniczego FYLREVY.

O ile nie stwierdzono wcześniej endometriozy, nie zaleca się podawania progestagenu u kobiet poddanych histerektomii.

Rozpoczęcie lub zmiana leczenia

U kobiet, które nie stosują HTZ, lub u kobiet, które zmieniają leczenie z HTZ zawierającej wyłącznie estrogen lub złożonej HTZ o ciągłym działaniu, leczenie można rozpocząć w dowolnym dogodnym dniu. U kobiet przechodzących z cyklicznego lub sekwencyjnego schematu HTZ leczenie należy rozpocząć następnego dnia po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia.

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletki

W przypadku pominięcia tabletki należy ją przyjąć jak najszybciej. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, należy kontynuować leczenie, przyjmując kolejną tabletkę, bez przyjmowania pominiętej tabletki.

Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia śródcyklicznego lub plamienia u kobiet z zachowaną macicą.

Zaburzenia czynności wątroby

Estetrol jest przeciwwskazany u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do normy (patrz punkt 4.3).

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania estetrolu u kobiet z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie jest właściwe stosowanie estetrolu u dzieci i młodzieży we wskazaniu HTZ w przypadku objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie.

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności estetrolu u kobiet

rozpoczynających leczenie w wieku powyżej 65 lat.

Brak zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentek. Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium).

• Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych.

• Nieleczona hiperplazja endometrium.

• Przebyta lub występująca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

• Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4).

• Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).

• Ciężka choroba wątroby w wywiadzie, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby nie wróciły do wartości prawidłowych.

• Porfiria.

W kluczowym badaniu klinicznym III fazy przeprowadzonym wśród kobiet, których nie poddano histerektomii, a od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 12 miesięcy, i które były leczone w sposób ciągły estetrolem w dawce 18,9 mg w skojarzeniu z progesteronem (P4) w dawce 100 mg, odsetek krwawień z pochwy wyniósł 66,8%, a odsetek zaburzeń proliferacji endometrium wyniósł 5,4% (patrz również punkt 4.8). Można stosować większe dawki P4 lub inny progestagen wskazany do stosowania w połączeniu z leczeniem estrogenem, jednak dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji w skojarzeniu z estetrolem nie są dostępne.

W leczeniu objawów menopauzy estetrol należy stosować wyłącznie, gdy mają one negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HZT można kontynuować, dopóki korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na mniejsze ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i kontrola

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski z uwzględnieniem wywiadu rodzinnego. Badanie przedmiotowe (w tym badanie narządów miednicy i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować do indywidualnych potrzeb każdej pacjentki. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej „Rak piersi”). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, dostosowując je do indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki.

Stany wymagające nadzoru

Jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje u pacjentki obecnie, występował w przeszłości i (lub) nasilił się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna być pod ścisłą obserwacją. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia estetrolem, w szczególności:

• mięśniaki gładkokomórkowe (mięśniaki macicy) lub endometrioza;

• czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);

• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa;

• nadciśnienie tętnicze;

• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby);

• cukrzyca z powikłaniami naczyniowych lub bez powikłań naczyniowych;

• kamica żółciowa;

• migrena lub (silne) bóle głowy;

• toczeń rumieniowaty układowy;

• rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej);

• padaczka;

• astma oskrzelowa;

• otoskleroza.

  Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

  Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania lub w przypadku wystąpienia:

• żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby;

• znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi;

• pojawienia się migrenowych bólów głowy;

• ciąży.

Hiperplazja i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe przyjmowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium. Odnotowane zwiększenie ryzyka raka endometrium u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest od 2 do 12 razy większe niż u kobiet niestosujących HTZ, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia, podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.

Zastosowanie dodatkowo progestagenu do ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej u kobiet, u których nie przeprowadzono histerektomii, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem wyłącznie estrogenowej HTZ.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne lub plamienia. Jeśli krwawienia lub plamienia wystąpią w późniejszym czasie leczenia lub utrzymują się mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę obejmującą np. biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.

Stymulacja wyłącznie estrogenami może prowadzić do transformacji przedrakowej lub złośliwej w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego też u kobiet, które przeszły histerektomię z powodu endometriozy, należy rozważyć dodanie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej, jeśli wiadomo, że istnieją u nich resztkowe ogniska endometriozy.

Rak piersi

Wszystkie dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ lub wyłącznie estrogenową HTZ, w zależności od czasu trwania HTZ.

Terapia estrogenowa

W badaniu WHI (ang. Women’s Health Initiative) nie stwierdzono zwiększenia ryzyka raka piersi

u kobiet po histerektomii i stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano głównie niewielkie zwiększenie ryzyka raka piersi, które jest istotnie mniejsze niż u kobiet stosujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe (patrz punkt 4.8).

Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.

HTZ, zwłaszcza skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowye, zwiększa gęstość piersi w obrazie mammograficznym, co może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi.

Z danych epidemiologicznych pochodzących z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących estrogenową HTZ lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które ujawnia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po zaprzestaniu leczenia.

Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia nowotworu jajnika (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3–3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8.).

U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami zakrzepowymi ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone, a stosowanie HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko. Dlatego stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważny zabieg chirurgiczny, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m²), ciąża i połóg, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) oraz rak. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ.

Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowanym zabiegiem chirurgicznym, zalecane jest okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed tym zabiegiem. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki.

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniach przesiewowych rozpoznawana jest tylko część zaburzeń zakrzepowych). HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zaburzenia zakrzepowe zostaną stwierdzone na podstawie obciążeń rodzinnych lub zaburzenie określane jest jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C lub kombinacja tych zaburzeń).

W przypadku kobiet leczonych przewlekle lekami przeciwzakrzepowymi należy dokładnie rozważyć

stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ.

Jeśli po rozpoczęciu HTZ wystąpi ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentki należy poinstruować, by w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność) natychmiast skontaktowały się z lekarzem.

Choroba wieńcowa

Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną potwierdzających efekt ochronny przed zawałem serca u kobiet z chorobą wieńcową lub bez rozpoznanej choroby wieńcowej, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub wyłącznie estrogenową HTZ.

Terapia estrogenowa

Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii, stosujących wyłącznie estrogenową terapię.

Udar niedokrwienny

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i wyłącznie estrogenowa są związane z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem ani czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ ryzyko podstawowe udaru mózgu jest w znacznym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek.

Kobiety ze zdiagnozowaną wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle obserwowane w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu terapii estrogenami.

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) i stężenia T3 (za pomocą metody radioimmunologicznej). Dochodzi do zmniejszenia wychwytu T3, co odzwierciedla wzrost stężenia TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc, odpowiednio, do zwiększonego stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko wystąpienia demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą terapię złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentek poddawanych skojarzonemu leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy (GGN), występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5.

Substancje pomocnicze

Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce powlekanej, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na estetrol

Estetrol jest głównie glukuronizowany przez enzym UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) 2B7. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między estetrolem a silnym inhibitorem UGT, kwasem walproinowym.

Enzymy cytochromu P450 (CYP450) nie odgrywają istotnej roli w metabolizmie estetrolu. Interakcja estetrolu z substancjami znanymi jako induktory lub inhibitory enzymów CYP450 jest zatem mało prawdopodobna.

Wpływ estetrolu na inne produkty lecznicze

Na podstawie badań in vitro dotyczących inhibicji, można stwierdzić, że wpływ estetrolu na metabolizm innych substancji czynnych jest mało prawdopodobny.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieotrzymujących żadnych

estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Produkt leczniczy FYLREVY nie jest wskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeżeli w trakcie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, natychmiast należy przerwać jego stosowanie.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach nie można wykluczyć szkodliwego wpływu związanego z hormonalnym działaniem substancji czynnej.

Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonego narażenia płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne lub fetotoksyczne.

Karmienie piersią

Produkt leczniczy FYLREVY nie jest wskazany do stosowania w okresie laktacji. Płodność

Produkt leczniczy FYLREVY nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym.

Produkt leczniczy FYLREVY nie ma lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane u kobiet po menopauzie, niepoddanych histerektomii i po upływie co najmniej 12 miesięcy od ostatniej miesiączki, a które były narażone na działanie estetrolu w skojarzeniu z progesteronem, obejmowały pogrubienie błony śluzowej macicy (> 4 mm, 71,3%), krwawienie z pochwy (66,8%) i zaburzenia proliferacyjne endometrium (DPE) (5,4%). Inne najczęstsze działania niepożądane zgłaszane u kobiet z zachowaną macicą lub poddanych histerektomii to: tkliwość piersi (8,7%) i ból piersi (5,6%). Poza działaniami niepożądanymi związanymi z macicą nie stwierdzono innych różnic w profilu bezpieczeństwa u kobiet z zachowaną macicą lub poddanych histerektomii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania estetrolu oceniono w jednym badaniu klinicznym fazy 2 i dwóch badaniach klinicznych fazy 3 (badanie 1 i badanie 2), w których wzięło udział 2 606 kobiet po menopauzie (1 290 kobiet leczono estetrolem w dawce 14,2 mg lub 18,9 mg, 463 kobiety otrzymywały placebo, a 853 kobiety, u których od ostatniej miesiączki minęło co najmniej

12 miesięcy, były leczone estetrolem w dawce 18,9 mg w skojarzeniu z P4 w dawce 100 mg).

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono w tabeli 1 i sklasyfikowano według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często

(≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

a Obejmuje ból miednicy.

b Obejmuje krwawienie z macicy i krwawienie śródcykliczne.

c Obejmuje polipa szyjki macicy i polipa macicy.

d Obejmuje guz liściasty, torbiel piersi, nieprawidłowy wynik badania piersi.

e Obejmuje powiększenie piersi, obrzmienie piersi. Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia raka piersi

• U kobiet stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową przez ponad 5 lat odnotowano nawet dwukrotne zwiększenie ryzyka zachorowania na raka piersi.

• Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących terapię wyłącznie estrogenową jest mniejsze niż

  u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenem i progestagenem.

• Poziom ryzyka zależy od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4).

• Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (badanie WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.

  Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko zachorowania na raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI wynoszącym 27 (kg/m²)

  Wiek na początku HTZ (lata)	Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZw okresie 5 lat(50–54 lata)*	Współczynnik ryzyka	Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ po5 latach
  Wyłącznie estrogenowa HTZ
  50	13,3	1,2	2,7
  Skojarzenie estrogen-progestagen
  50	13,3	1,6	8,0

  * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI = 27 (kg/m²)

  Uwaga: Ponieważ zapadalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

  Oszacowane dodatkowe ryzyko zachorowania na raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI wynoszącym 27 (kg/m²)

  Wiek na początku HTZ (lata)	Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZw okresie 10 lat (50–59 lat) *	Współczynnik ryzyka	Dodatkowe przypadki na 1 000kobiet stosujących HTZ po 10 latach
  Wyłącznie estrogenowa HTZ
  50	26,6	1,3	7,1
  Skojarzenie estrogen-progestagen
  50	26,6	1,8	20,8

  *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: ponieważ zapadalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

  Badanie WHI (USA) – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia

  Przedział wieku (lata)	Zapadalność na 1 000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat	Współczynnik ryzyka i95% CI	Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ wciągu 5 lat (95% CI)
  CEE – terapia samym estrogenem
  50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
  CEE+MPA estrogen i progestagen
  50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

  *Badanie WHI z udziałem kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi.

  ‡ W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.

  Ryzyko wystąpienia raka endometrium

• Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

  Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na 1 000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ.

  Nie zaleca się stosowania wyłącznie estrogenowej HTZ u kobiet z zachowaną macicą, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka endometrium (patrz punkt 4.4).

  W zależności od czasu trwania terapii estrogenowej i dawek estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków rozpoznawanych na każde 1 000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

  Dodanie progestagenu do terapii wyłącznie estrogenowej przez co najmniej 12 dni w każdym cyklu może zapobiec zwiększeniu ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez pięć lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka wystąpienia raka endometrium (RR wynoszące 1,0 (0,8–1,2)).

  Rak jajnika

  Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4).

  Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika

  u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat, oznacza to około 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet. Wśród kobiet w wieku 50–54 lat, które nie stosują HTZ, w okresie 5 lat rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2 000 kobiet.

  Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

  Stosowanie HTZ jest związane z 1,3–3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

  Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:

  Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ w ciągu 5 lat leczenia

  Przedział wieku (lata)	Zapadalność na 1 000 kobiet w grupieplacebo w ciągu 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95% CI	Dodatkowe przypadki na 1 000 kobietstosujących HTZ
  Doustna terapia samymi estrogenami*
  50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
  Doustna terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa
  50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

  *Badanie z udziałem kobiet po usunięciu macicy

  Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej

• Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ (patrz punkt 4.4).

  Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego

• Stosowanie terapii preparatami zawierającymi wyłącznie estrogen oraz preparatami złożonymi zawierającymi estrogen i progestagen powoduje nawet 1,5-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie zwiększa się podczas stosowania HTZ.

• Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania leczenia, ale ponieważ wyjściowe ryzyko jest w znacznym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4.

*Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawami przedawkowania produktów leczniczych zawierających estrogen mogą być: nudności, wymioty, tkliwość piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność i (lub) zmęczenie oraz krwawienie z odstawienia. Na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem pojedynczej dawki 94,4 mg i wielokrotnych dawek 37,8 mg estetrolu, mogą również wystąpić objawy tkliwości brodawek sutkowych i bólu miednicy.

Nie ma specyficznej odtrutki, należy stosować leczenie objawowe.