Imreplys 250 mcg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Imreplys 250 mcg
Produkt Imreplys jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w każdym wieku z podzespołem hematopoetycznym ostrego zespołu popromiennego (H-ARS), którzy są narażeni na gwałtowną ekspozycję na dawki mielosupresyjne promieniowania.
Produkt leczniczy Imreplys należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami radiologicznymi/zaleceniami dotyczącymi medycyny nuklearnej w sytuacjach nagłych.
Leczenie produktem Imreplys należy rozpocząć jak najszybciej u osób dorosłych, młodzieży, dziecka lub niemowlęcia, które zostały poddane gwałtownej ekspozycji na dawki mielosupresyjne (ponad 2 greje [Gy]) promieniowania z podejrzeniem H-ARS na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych lub potwierdzonym H-ARS na podstawie badań laboratoryjnych.
Jeśli to możliwe, w punkcie wyjściowym należy wykonać badanie morfologiczne krwi (morfologia krwi) z rozmazem.
O ile to możliwe, należy oszacować przyjętą dawkę promieniowania (tj. poziom ekspozycji na promieniowanie) na podstawie informacji od organów publicznej ochrony zdrowia, testów biodozymetrycznych, jeśli są dostępne, lub cech klinicznych i wyników badań laboratoryjnych, takich jak kinetyka deplecji limfocytów.
Nie należy wstrzymywać leczenia w przypadku podejrzenia lub rozpoznania H-ARS, nawet jeśli szacowana dawka przyjętego promieniowania wynosi mniej niż 2 Gy. Nie należy opóźniać podania produktu leczniczego Imreplys, jeśli morfologia krwi nie jest łatwo dostępna lub nie można oszacować dawki pochłoniętej promieniowania.
Dawkowanie
Produkt leczniczy Imreplys należy podawać raz na dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego, a dawkowanie jest uzależnione od masy ciała w następujący sposób:
-
7 mikrogramów/kg mc. u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 40 kg i dorosłych
-
10 mikrogramów/kg mc. u dzieci i młodzieży o masie ciała od 15 kg do 40 kg
-
12 mikrogramów/kg mc. u noworodków, niemowląt lub dzieci o masie ciała poniżej 15 kg
Wskazówki dotyczące czasu trwania leczenia produktem Imreplys znajdują się w części Odpowiedź
na leczenie. Modyfikacja dawki
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8) dawkę produktu Imreplys należy zmniejszyć do 50% lub przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia działania niepożądanego, a następnie wznowić podawanie 50% dawki. Należy wdrożyć inne środki i w razie potrzeby kontynuować ich stosowanie w celu leczenia działania niepożądanego. Jeśli działanie niepożądane stopnia 3. lub 4. utrzymuje się lub nawraca po dostosowaniu/wznowieniu dawki, należy trwale przerwać podawanie produktu Imreplys.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 1. lub 2. (patrz punkt 4.8) należy kontynuować podawanie sargramostymu, zapewniając uważną obserwację pacjenta i leczenie działań niepożądanych.
Szczególne populacje
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku, tj. w wieku ≥65 lat. Odpowiedź na leczenie
Należy wykonać morfologię z rozmazem w punkcie wyjściowym, a następnie przeprowadzić seryjne badanie morfologii krwi mniej więcej co trzeci dzień (jeśli jest to możliwe), dopóki bezwzględna liczba neutrofili (ANC) pozostanie na poziomie powyżej 1 000/mm3 w 3 kolejnych badaniach morfologii krwi. Po pierwszym osiągnięciu poziomu ANC powyżej 1 000/mm3 seryjne badania morfologii krwi należy wykonywać codziennie (jeśli jest to możliwe), aby uniknąć niepotrzebnego leczenia i zminimalizować ryzyko wystąpienia leukocytozy (patrz punkt 4.4). Nie należy opóźniać rozpoczęcia ani kontynuowania podawania produktu leczniczego Imreplys, jeśli wyniki badania morfologii krwi nie są dostępne.
Kontynuować podawanie produktu leczniczego Imreplys do momentu, gdy bezwzględna liczba neutrofili pozostanie na poziomie powyżej 1 000/mm3 w 3 kolejnych badaniach morfologii krwi lub przekroczy 10 000/mm3 po nadirze wywołanym przez radioterapię. Jeśli wyniki badania morfologii krwi nie są dostępne lub nie wystąpiła odpowiedź na leczenie, podawanie produktu leczniczego Imreplys może zostać przerwane po 23 kolejnych dniach dawkowania.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Imreplys należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię.
Produkt leczniczy Imreplys może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna.
Imreplys należy rozpuścić w 1 ml wody do wstrzykiwań. Instrukcje dotyczące przygotowywania i podawania odtworzonego proszku Imreplys znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania, punkt 3, „Jak stosować lek Imreplys”.
Stwierdzone w wywiadzie ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, na ludzkie GM-CSF lub produkty pochodne drożdży lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ogólne zalecenia
Produkt Imreplys można stosować w leczeniu H-ARS w połączeniu z innymi lekami wspomagającymi.
Biorąc pod uwagę, że mechanizm toksyczności promieniowania rozpoczyna się w momencie ekspozycji, leczenie produktem Imreplys należy rozpocząć możliwie jak najszybciej po ekspozycji na promieniowanie.Jednak badania skuteczności produktu Imreplys podawanego wcześniej niż
24 godziny po ekspozycji na dawki mielosupresyjne promieniowania nie były prowadzone w modelu H-ARS wywołanym przez napromieniowanie całego ciała (ang. Total body irradiation, TBI) dużych zwierząt.
Nadwrażliwość i anafilaksja
Podczas stosowania sargramostymu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Leczenie sargramostymem należy przerwać u osób, u których wystąpiła anafilaksja po wcześniejszej dawce sargramostymu.
Obrzęk hemodynamiczny, wysięk i przeciążenie płynami
U pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi po podaniu sargramostymu zgłaszano obrzęk, zespół przesiąkania włośniczek oraz wysięk opłucnowy i/lub osierdziowy.
U pacjentów z istniejącym wcześniej wysiękiem opłucnowym i osierdziowym podawanie sargramostymu może nasilać zatrzymanie płynów. Zatrzymanie płynów w organizmie związane z zastosowaniem sargramostymu lub pogarszające się po jego zastosowaniu było odwracalne po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki sargramostymu z zastosowaniem lub bez stosowania leków moczopędnych.
Produkt leczniczy Imreplys należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącym zatrzymaniem płynów, naciekami płucnymi lub zastoinową niewydolnością serca. Podczas podawania sargramostymu należy uważnie monitorować masę ciała i stan nawodnienia pacjenta.
Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca
W niekontrolowanych badaniach odnotowano przypadki nadkomorowych zaburzeń rytmu serca podczas stosowania sargramostymu u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi, szczególnie
u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie. Te zaburzenia rytmu serca były odwracalne po przerwaniu leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Imreplys u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nowych lub pogarszających się zaburzeń rytmu serca należy skonsultować się z lekarzem lub innym pracownikiem ochrony zdrowia.
Potencjalny wpływ na komórki nowotworowe
Sargramostym jest czynnikiem wzrostu stymulującym normalne prekursory szpikowe. Nie można jednak wykluczyć możliwości, że sargramostym może działać jako czynnik wzrostu dla każdego typu guza, w szczególności dla nowotworów szpiku kostnego. Pacjenci z występującym wcześniej lub
w wywiadzie nowotworem powinni jak najszybciej zostać poddani leczeniu produktem leczniczym Imreplys po ekspozycji na promieniowanie ze względu na zagrażający życiu charakter ekspozycji oraz jak najszybciej skonsultować się z onkologiem.
Immunogenność
Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności.
Leczenie sargramostymem u osób, które nie były narażone na działanie dawek mielosupresyjnych promieniowania, może doprowadzić do powstania neutralizujących przeciwciał przeciwlekowych, które mogą być związane z czasem ekspozycji na sargramostym.
Ryzyko wystąpienia leukocytozy
U pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi otrzymujących sargramostym zaobserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą ≥50 000/mm3. Po zaprzestaniu leczenia sargramostymem leukocytoza ustąpiła w ciągu 3 do 7 dni. Jeśli liczba białych krwinek u któregokolwiek pacjenta przekroczy
≥50 000/mm3, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Imreplys. Ograniczenia skuteczności
Skuteczność sargramostymu może być ograniczona u pacjentów z obniżoną odpornością oraz
u pacjentów ze schorzeniami podstawowymi wpływającymi na czynność szpiku kostnego. Pacjenci
z istniejącą wcześniej supresją szpiku kostnego, tacy jak pacjenci z nowotworami hematologicznymi, zaburzeniami autoimmunologicznymi lub pacjenci poddawani chemioterapii/radioterapii mogą wykazywać suboptymalną odpowiedź na sargramostym z powodu zmniejszonych rezerw komórek progenitorowych lub upośledzonej hematopoezy. Ponadto istnieje niepewność co do skuteczności sargramostymu u osób narażonych na gwałtowną ekspozycję na wysokie dawki promieniowania przekraczające 7,3 Gy (patrz punkt 5.1, „Skuteczność niekliniczna”). Ekspozycja na wysokie dawki promieniowania może powodować nieodwracalną niewydolność szpiku kostnego, ograniczając potencjalne korzyści stosowania produktu Imreplys w procesie regeneracji komórek hematopoetycznych.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji między lekami. U pacjentów otrzymujących zarówno sargramostym, jak i produkty lecznicze, które indukują leukocytozę (np. kortykosteroidy, inne czynniki stymulujące tworzenie kolonii, lit) może występować zwiększone ryzyko wystąpienia leukocytozy (patrz punkt 4.4).
Już ekspozycja na wysokie dawki mielosupresyjne promieniowania ma toksyczny wpływ na płodność i rozwój zarodka/płodu. Należy to uwzględnić w ocenie klinicznej dotyczącej stosowania produktu Imreplys u kobiet w ciąży i/lub karmiących piersią.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sargramostymu u kobiet
w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Imreplys można stosować u kobiet w ciąży z H-ARS, jeśli jest to klinicznie konieczne.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sargramostym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.
Podczas leczenia produktem Imreplys można rozważyć karmienie piersią, pamiętając, że noworodki również mogą wymagać leczenia.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących sargramostymu i płodności u ludzi. Badania na królikach wykazały niekorzystny wpływ na płodność samic (patrz punkt 5.3).
Produkt Imreplys nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Bezpieczeństwo stosowania sargramostymu oceniano przy użyciu wszystkich dostępnych źródeł,
w tym na podstawie badań klinicznych z udziałem dorosłych i dzieci w różnych wskazaniach, badań z udziałem zdrowych ochotników oraz planowanych i nieplanowanych zgłoszeń oraz zdarzeń opisanych w publikacjach.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi leku (ADR), które wystąpiły podczas leczenia sargramostymem, były:
-
ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja;
-
obrzęk hemodynamiczny, wysięk i przeciążenie płynami;
-
nadkomorowe zaburzenia rytmu serca,
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z sargramostymem podawanym dożylnie są: gorączka (bez zakażenia; do 95%), biegunka (do 88%), wymioty (do 84%), reakcje skórne (do 77%), wysypka (do 70%), astenia (do 69%), nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (do 58%), złe samopoczucie (do 58%), wysokie stężenie glukozy (do 49%), ból brzucha (do 38%), spadek masy ciała (do 37%), niski poziom albumin (do 36%), świąd (do 23%), krwotok z przewodu pokarmowego (do 27%), dreszcze (do 25%), zapalenie gardła (do 23%), ból kości (do 21%), ból w klatce piersiowej (do 15%), hipomagnezemia (do 15%), krwawe wymioty (do 13%), artralgia (ból stawów; do 11%), niepokój (do 11%), krwotok z oka (do 11%). U niektórych osób choroba podstawowa mogła się przyczynić do wystąpienia tych ADR.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela ADR opiera się na 5 badaniach klinicznych z udziałem 182 pacjentów z nowotworami hematologicznymi wpływającymi na poziom białych krwinek w podobny sposób jak w przypadku gwałtownej ekspozycji na dawki mielosupresyjne promieniowania. W badaniach tych sargramostym podawano dożylnie.
Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz kategorii częstości występowania. Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10), często
(≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dorosłych i dzieci z nowotworami hematologicznymi leczonych sargramostymem podawanym dożylnie w ramach kontrolowanych badań klinicznych
Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadk o Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego Niepokój Zaburzenia oka Krwotok z oka Zaburzenia naczyniowe Rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Zapalenie gardła Zaburzenia żołądka ijelit Ból brzucha Biegunka Krwotokz przewodu pokarmowego Krwawe wymioty Wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej Ból kości Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Ból w klatce piersiowej Dreszcze Gorączka (przy braku zakażenia) Złe samopoczucie Utrata masy ciała Badania diagnostyczne Wysokie stężenie glukozy Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadk o Bardzo rzadko Niski poziom albumin Hipomagnezemia Niesprecyzowane nieprawidłowości w wynikach metabolicznych próbczynnościowych Dzieci i młodzież
Łącznie 332 pacjentów pediatrycznych ze schorzeniami hematologicznymi, wcześniaków i z chorobą Leśniowskiego-Crohna było leczonych sargramostymem podawanym dożylnie w ramach 15 badań klinicznych, z których 5 było badaniami kontrolowanymi, 190 pacjentów było w wieku 0-1 miesiąca, 6 pacjentów było w wieku od >1 miesiąca do <2 lat, 1 pacjent był w wieku <1 roku (nie określono inaczej), 86 pacjentów było w wieku od 2 do <12 lat, a 49 pacjentów było w wieku od 12 do <18 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych.
Działania niepożądane zgłaszane podczas podskórnego podawania sargramostymu
Dodatkowe ADR obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych dorosłych ochotników i dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w przypadku których większość pacjentów otrzymywała sargramostym drogą podskórną. W tych badaniach, oprócz działań niepożądanych wymienionych
w Tabeli 1, ADR obejmują reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 91%), ból głowy (do 50%) ból pleców, (do 47%), nudności (do 23%), skurcze brzucha (do 17%), duszność (do 12%) i ogólny ból ciała (do 13%).
Planowane i nieplanowane zgłoszenia dotyczące pacjentów leczonych sargramostymem (różne drogi podawania)
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, duszność, nudności, ból w klatce piersiowej, wymioty, biegunka, dreszcze, wysypka, niedociśnienie, ból brzucha, gorączka neutropeniczna, posocznica, zapalenie płuc, zawroty głowy i omdlenia.
W przypadku stosowania sargramostymu u pacjentów z różnymi schorzeniami zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obrzęk hemodynamiczny, wysięki i przeciążenie płynami oraz nadkomorowe zaburzenia rytmu serca.
Nie zaobserwowano ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy doniesieniami z populacji dorosłych i dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dawki do 100 µg/kg mc./dobę (4 000 µg/m2 pc./dobę lub około 16-krotność zalecanej dawki)
podawano 4 pacjentom z guzami litymi w niekontrolowanym badaniu fazy I w postaci ciągłego wlewu dożylnego przez 7 do 18 dni. Obserwowano wzrost liczby białych krwinek do 200 000 komórek/mm3.
Zgłaszano duszność, złe samopoczucie, nudności, gorączkę, wysypkę, tachykardię, zaburzenia oddechowe, małopłytkowość, ból głowy i dreszcze, które ustępowały po odstawieniu sargramostymu.
W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie produktem Imreplys i monitorować pacjenta pod kątem wzrostu liczby białych krwinek i objawów ze strony układu oddechowego.
Właściwości farmakologiczne - Imreplys 250 mcg
Grupa farmakoterapeutyczna: Immunostymulanty, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA09
Mechanizm działania
Sargramostym jest rekombinowanym ludzkim GM-CSF. Wiązanie z receptorami GM-CSF ulegającymi ekspresji na powierzchni komórek docelowych (progenitorów hematopoetycznych
i dojrzałych komórek odpornościowych) inicjuje kaskadę sygnalizacyjną wewnątrzkomórkową, która indukuje odpowiedzi komórkowe (tj. podział, dojrzewanie, aktywację). GM-CSF jest czynnikiem wieloliniowym, a oprócz zależnego od dawki wpływu na linię mielomonocytową może promować proliferację i dojrzewanie komórek progenitorowych megakariocytów i erytrocytów.
Skuteczność niekliniczna
Nie można było przeprowadzić badań skuteczności sargramostymu we wskazaniu H-ARS u ludzi, ponieważ prowadzenie takich badań jest sprzeczne z ogólnie przyjętymi zasadami etyki medycznej, a przeprowadzenie badań terenowych po przypadkowej lub celowej ekspozycji na zagrażające życiu dawki promieniowania jonizującego nie jest wykonalne. W związku z tym przeprowadzono
3 odpowiednie i dobrze kontrolowane badania (tj. randomizowane, zaślepione, kontrolowane placebo) w dobrze scharakteryzowanym modelu H-ARS wywołanym przez napromienianie całego ciała (TBI) u małp z gatunku makaka królewskiego.
Badania te zapewniły minimalną opiekę wspomagającą, naśladując ograniczone środowisko zasobów po incydencie radiologicznym lub nuklearnym z wieloma ofiarami. Nie podawano krwi pełnej, produktów krwiopochodnych ani dobieranych osobniczo antybiotyków.
We wszystkich badaniach makakom królewskim podawano 7 µg/kg mc. w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego na dobę; jest to zalecana kliniczna dawka dla dorosłych narażonych na dawki mielosupresyjne promieniowania (patrz punkt 4.2).
Pierwszorzędowe dowody skuteczności sargramostymu podsumowano w tabelach poniżej.
Tabela 2: Randomizowane, zaślepione, kontrolowane placebo badanie na makakach królewskich (Badanie 1)
| Schemat | Randomizowane, zaślepione, kontrolowane placebo badanie skuteczności prowadzone na makakach królewskich |
| Liczba zwierząt | 108 zwierząt z rzędu naczelnych (NHP, 54 samce, 54 samice). Zwierzęta narażone na działanie 6,55 Gy (36 samów, 36 samic) lub 7,13 Gy(18 samców:18 samic) |
| Randomizacja | NHP zrandomizowane do grupy otrzymującej sargramostym (7 µg/kgmc./dobę) lub placebo (woda do wstrzykiwań). Leczenie rozpoczęto 48 ± 1 godzina po TBI i kontynuowano codziennie do czasu osiągnięcia ANC ≥ |
| 1 000 komórek/μl przez 3 kolejne dni lub ANC ≥ 10 000 komórek/μl | |
| Dawka promieniowania | 6,55 i 7,13 Gy |
| Pierwszorzędowy punkt końcowy | Przeżycie w okresie 60 dni po napromieniowaniu |
| Wyniki | |
| Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego(6,55 Gy TBI) | Sargramostym znacząco wydłużył przeżycie w okresie 60 dni: 28/36 (77,8%) osobników przeżyło w porównaniu z 15/36 (41,7%) osobnikami w grupie kontrolnej (p=0,0018, jednostronny dokładny test Fishera) |
| Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego(7,13 Gy TBI) | Sargramostym wydłużył przeżycie w okresie 60 dni: 11/18 (61,1%) osobników przeżyło w porównaniu z 3/18 (16,7%) osobnikami w grupie kontrolnej (p=0,0076, jednostronny dokładny test Fishera) |
| Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych | Sargramostym poprawiał wskaźniki regeneracji leukocytów, neutrofilów i płytek krwi przy obu dawkach promieniowania (6,55 i 7,13 Gy).Zaobserwowano również zmniejszenie częstości występowania zakażeń bakteryjnych. |
| Średni czas trwaniaekspozycji na produkt Imreplys | 17,6 dnia (zakres od 12 do 23) [grupa 6,55 Gy] 16,8 dnia (zakres od 12 do 23*) [grupa 7,13 Gy] |
Skróty: ANC: bezwzględna liczba neutrofili; NHP: zwierzęta z rzędu naczelnych; TBI: napromieniowanie całego ciała
*W Tabeli 32 raportu z badania podano zakres czasu trwania od 12 do 24, jednak w dniu 16 pominięto 1 dzień w przypadku zwierzęcia, które otrzymało leczenie w dniach 2-25.
Tabela 3: Czas do regeneracji neutrofili (ANC) i płytek krwi oraz częstość występowania zakażeń u makaków królewskich (Badanie 1)
| Badanie 1 | Dawka TBI | Sargramostym (N=36) | Grupa kontrolna otrzymująca rozpuszczalnik(N=36) | Istotność statystyczna (test log-rank) |
| Czas regeneracji (dni), mediana dni (95% CI) | ||||
| ANC ≥ 500/μl | 6,55 Gy | 17 (16, 18) | 19 (18, 20) | p<0,0001 |
| ANC ≥1000/μl | 18 (17, 18) | 20 (19, 20) | p<0,0001 | |
| Liczba płytek krwi≥20 000/μl | 16 (NE, NE) | 18 (18, NE) | p=0,0008 | |
| ANC ≥ 500/μl | 7,13 Gy | 17 (16, 18) | 19 (19, 20) | p=0,2076 |
| ANC ≥1000/μl | 17 (17, 18) | 19 (18, 20) | p=0,0206 | |
| Liczba płytek krwi≥20 000/μl | 16 (15, 17) | 20 (17, NE) | p=0,0002 | |
| Częstość występowania zakażeń | ||||
| Częstość występowania zakażeń bakteryjnych (% wyników dodatnich), %95% CI | 6,55 Gy | 32 (27, 38) | 63 (58, 69) | p<0,0001 |
| Częstość występowania (%) dodatniego wyniku posiewu krwi | 6,55 Gy | 18% | 45% | nd. |
Skróty: ANC: bezwzględna liczba neutrofili; CI: przedział ufności; NE: nie oszacowano
Tabela 4: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności w modelu H-ARS indukowanego TBI u makaków królewskich (Badanie 2)
| Schemat | Badanie skuteczności, w szczególności korzyści w postaci przeżyciai opóźniona odpowiedź (oczekiwana odpowiedź w postaci regeneracji hematologicznej) sargramostymu 60 dni po śmiertelnej dawce TBI na poziomie LD50/60 z minimalnym leczeniem wspomagającym (antybiotykii płyny) u makaków królewskich |
| Liczba zwierząt | 105 samców NHP zrandomizowanych do 3 grup (n=35 na grupę) |
| Leczenie | Codziennie do momentu osiągnięcia ANC na poziomie ≥1 000 komórek/μl |
| Dawkapromieniowania | 6,80 Gy TBI |
| Pierwszorzędowy punkt końcowy | Przeżycie w okresie 60 dni |
| Wyniki | |
| Przeżycie w okresie 60 dnigrupa 24-godzinna grupa 48-godzinna | Liczba NHP leczonych sargramostymem, które przeżyły 17 z 35 (49%) (p=0,11, test log-rank)21 z 35 (60%) (p=0,03, test log-rank) |
| Przeżycie w okresie 60 dniGrupa kontrolna | Liczba NHP z grupy kontrolnej, które przeżyły 10 z 34 (29%) |
| Średni czas trwania ekspozycji na produkt Imreplys | 18 dni lub do momentu, gdy ANC wzrośnie powyżej 1 000 komórek/μl |
Skróty: ANC: bezwzględna liczba neutrofili; LD: dawka śmiertelna: NHP: zwierzęta z rzędu naczelnych; TBI: napromieniowanie całego ciała
W Tabeli 5 zestawiono odpowiednią i dobrze kontrolowaną (AWC) skuteczność oraz potwierdzające badania skuteczności AWC u zwierząt z rzędu naczelnych (NHP).
Tabela 5: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności w modelu H-ARS indukowanego TBI u makaków królewskich (Badanie 3)
| Schemat | Randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności w modelu H-ARS indukowanego TBI u NHP |
| Liczba zwierząt | 308 NHP (154 samców: 154 samice) |
| Leczenie | Codziennie, rozpoczynając od 48-, 72-, 96- lub 120 godzin po naświetlaniu do momentu, gdy ANC powróci do poziomu ≥1000/μl w okresie 3 kolejnych dni. Leczenie zostało przerwane, jeśli wartośćANC wynosiła ≥10 000/μl |
| Dawka promieniowania | 7,13 Gy TBI |
| Cel główny | Ocena skuteczności sargramostymu (7 µg/kg mc./dobę) w porównaniuz placebo po rozpoczęciu leczenia po upływie 48, 72, 96 lub 120 godzin po TBI w przypadku NHP poddanych TBI w dawce 7,13 Gy |
| Pierwszorzędowy punktkońcowy | Przeżycie w okresie 60 dni |
| Cele drugorzędowe | Ocena skuteczności w zakresie parametrów hematologicznychi częstości występowania zakażeń |
| Wyniki | |
| Przeżycie w okresie 60 dni48 godzin72 godziny96 godzin120 godzin | Liczba leczonych sargramostymem NHP, które przeżyły 30 z 44 (68%)33 z 44 (75%)30 z 44 (68%)37 z 44 (84%) |
| Przeżycie w okresie | Liczba NHP z grupy kontrolnej, które przeżyły |
| 60 dniGrupa kontrolna | 38 z 44 (86%) |
| Średni czas trwania ekspozycji na produkt Imreplys | Około 16 dni do czasu osiągnięcia ANC ≥1 000 komórek/μl przez3 kolejne dni lub ANC ≥10 000 komórek/μl |
* Wyniki dotyczące przeżycia w okresie 60 dni nie były statystycznie kontrolowane pod kątem wielokrotności. W rezultacie moc dowodów jest ograniczona, a wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.
Skróty: ANC: bezwzględna liczba neutrofili; NHP: zwierzęta z rzędu naczelnych; TBI: napromieniowanie całego ciała
Immunogenność
Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość immunogenności w przypadku stosowania sargramostymu.
U makaków królewskich narażonych na promieniowanie poniżej 2 Gy i leczonych sargramostymem w dawce 7 µg/kg mc./dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego przez 14 dni nie obserwowano przeciwciał przeciwlekowych. Oczekuje się, że działanie promieniowania negatywnie wpływa na zdolność ludzkiego organizmu do wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych.
Dotychczas nie zaobserwowano żadnych klinicznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa związanych z przeciwciałami przeciwlekowymi lub neutralizującymi przeciwciałami przeciwlekowymi u pacjentów bez mielosupresji.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Imreplys w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży leczeniu ostrego zespołu popromiennego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wyjątkowe okoliczności
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby, ze względów naukowych i z powodów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.
Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
Dane dotyczące farmakokinetyki sargramostymu nie są dostępne dla pacjentów narażonych na gwałtowną ekspozycję na dawki mielosupresyjne promieniowania.
Modelowanie i symulacja danych farmakokinetycznych zdrowych osób dorosłych wskazuje, że oczekuje się, że Cmax sargramostymu i pole powierzchni pod krzywą (AUC) po dawce 7 µg/kg mc. u zdrowych osób dorosłych przekroczą Cmax sargramostymu (97,6% pacjentów) i AUC (100% pacjentów) ekspozycji przy tej samej dawce 7 µg/kg mc. u makaków królewskich.
Farmakokinetyka sargramostymu u zdrowych pacjentów pediatrycznych została oszacowana poprzez skalowanie modelu farmakokinetycznego populacji dorosłych do populacji pediatrycznej.
Przewidywane w modelu średnie wartości AUC0-24 po dawkach 7, 10 i 12 µg/kg mc. sargramostymu
u pacjentów pediatrycznych o masie ciała powyżej 40 kg (~młodzież), 15 do 40 kg (~młode dzieci) i 0 do mniej niż 15 kg (~noworodki i małe dzieci) były podobne do wartości AUC u dorosłych po podaniu dawki 7 µg/kg mc.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej danych dotyczących liofilizowanego sargramostymu, średnia wartość Cmax po podaniu 7 µg/kg mc. podskórnie (co odpowiada dawce
250 µg/m2 pc. u ludzi o masie ciała 70 kg z polem powierzchni ciała 1,96 m2) wynosiła 3,03 ng/ml,
a średnia wartość AUC0-24 wynosiła 21,3 ng•h/ml. Po wielokrotnym podaniu podskórnym nie dochodzi do kumulacji sargramostymu i po podaniu pojedynczej dawki podskórnej spełnione są warunki stanu stacjonarnego.
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym sargramostym wykryto w surowicy wcześnie (15 min) a maksymalne stężenie w surowicy osiągnięto między 2,5 a 4 h.
Zaobserwowano większy niż proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC po podaniu podskórnym sargramostymu w zakresie dawek od 2 do 8 µg/kg mc. zdrowym mężczyznom.
Dystrybucja
W badaniu zdrowi uczestnicy otrzymywali 250 µg sargramostymu we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny. Obserwowana objętość dystrybucji (Vz) po podaniu dożylnym wynosiła 14 litrów.
Metabolizm
Nie przeprowadzono swoistych badań metabolizmu, ponieważ sargramostym jest białkiem i oczekuje
się, że będzie ulegał degradacji do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów. Eliminacja
Kiedy sargramostym podawano podskórnie zdrowym dorosłym ochotnikom, okres półtrwania
w końcowej fazie eliminacji wynosił 1,4 h. Obserwowany całkowity klirens w organizmie/podskórna biodostępność (CL/F) wynosiły 23,9 l/h.
Dane farmaceutyczne - Imreplys 250 mcg
Nieotwarta fiolka 4 lata
Dodatkowe informacje:
-
Jeśli nieotwarte fiolki osiągną temperaturę do 25 °C, zachowują stabilność przez okres do 1 roku, jeśli są chronione przed światłem.
-
Jeśli nieotwarte fiolki osiągną temperaturę do 40 °C, zachowują stabilność przez okres do
1 miesiąca, jeśli są chronione przed światłem.
-
Nie wystawiać na działanie promieniowania jonizującego powyżej 1 Gy. Jeśli nieotwarte fiolki są narażone na działanie promieniowania jonizującego do 1 Gy, zachowują stabilność przez
2 tygodnie w temperaturze do 40 °C, jeśli są chronione przed światłem.
Po rekonstytucji
Po rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań (niedołączonej do opakowania z produktem Imreplys) wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik
i zwykle czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 °C – 8 °C, chyba że rekonstytucja została przeprowadzona w kontrolowanych i sprawdzonych warunkach aseptycznych.
Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.
Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.