Produkt Deltyba jest wskazany do stosowania w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy płuc (ang. multi-drug resistant tuberculosis; MDR-TB) u dorosłych pacjentów, młodzieży, dzieci i niemowląt o masie ciała co najmniej 10 kg, gdy ze względu na brak tolerancji lub oporność nie da się zastosować innego schematu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Leczenie delamanidem powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń, spowodowanych przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na wiele leków.

Delamanid musi być zawsze podawany w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy (MDR-TB) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie skojarzone należy kontynuować po zakończeniu 24- tygodniowego okresu leczenia delamanidem, zgodnie z wytycznymi WHO.

Zaleca się podawanie delamanidu w ramach bezpośrednio nadzorowanej terapii (ang. directly observed therapy; DOT).

Dawkowanie

Dorośli

W przypadku dorosłych zaleca się stosowanie tabletek powlekanych. Patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane.

Dzieci, niemowlęta i młodzież

Młodzież i dzieci o masie ciała

• od ≥ 10 kg do < 20 kg: zalecana dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie

• od ≥ 20 kg do < 30 kg: zalecana dawka wynosi 50 mg rano i 25 mg wieczorem przez 24 tygodnie

W przypadku masy ciała wynoszącej 30 kg lub więcej patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ponad 65 lat)

Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku dorosłych patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Deltyba u dzieci o masie ciała poniżej 10 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Delamanid należy przyjmować razem z posiłkiem.

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej muszą być rozpuszczone w wodzie przy użyciu od 10 do 15 mL wody na tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej 25 mg, a przygotowana w ten sposób biaława zawiesina musi zostać niezwłocznie wypita. Następnie należy dodać do szklanki lub kubka od 10 do 15 mL wody na jedną tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej, aby zapewnić, że potencjalna pozostała zawiesina została rozpuszczona i powstała zawiesina również musi zostać wypita.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Stężenie albumin w surowicy < 2,8 g/dL (stosowanie u pacjentów ze stężeniem albumin w surowicy ≥ 2,8 g/dL, patrz punkt 4.4).

• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnym działaniu indukującym CYP3A4 (np. karbamazepina).

Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu dłużej niż przez kolejne 24 tygodnie, (patrz

punkt 4.2).

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w leczeniu:

• gruźlicy pozapłucnej (np. ośrodkowego układu nerwowego, kości),

• zakażeń mykobakteriami innymi niż mykobakterie należące do grupy M. tuberculosis complex,

• utajonego zakażenia M. tuberculosis.

  Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w ramach skojarzonego leczenia zakażeń szczepami M. tuberculosis wrażliwymi na leki.

  Oporność na delamanid

  Aby zapobiec wystąpieniu oporności na delamanid, delamanid musi być stosowany w skojarzonym leczeniu MDR-TB, zgodnym z wytycznymi WHO.

  Wydłużenie odstępu QT

  U pacjentów leczonych delamanidem obserwowano wydłużenie odstępu QT. Wydłużenie to zwiększa się powoli w czasie od 6 do 10 pierwszych tygodni leczenia, a następnie nie zmienia się. Wydłużenie odstępu QT jest bardzo mocno skorelowane z głównym metabolitem delamanidu DM-6705.

  Albuminy osoczowe oraz CYP3A4 regulują, odpowiednio, wytwarzanie i metabolizm DM-6705 (patrz poniżej „Zalecenia szczególne”).

  Zalecenia ogólne

  Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez cały cykl leczenia delamanidem. W razie zaobserwowania QTcF > 500 ms przed podaniem pierwszej dawki delamanidu lub podczas leczenia delamanidem, nie należy rozpoczynać leczenia lub należy przerwać leczenie delamanidem. Jeżeli podczas leczenia delamanidem odstęp QTc przekroczy wartości 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet, u takich pacjentów należy częściej monitorować EKG. Zaleca się także oznaczenie stężenia elektrolitów (np. potasu) w surowicy przed rozpoczęciem leczenia i skorygowanie ewentualnych nieprawidłowości.

  Zalecenia szczególne

  Czynniki ryzyka chorób serca

  Nie należy rozpoczynać leczenia delamanidem u pacjentów z poniższymi czynnikami ryzyka, chyba że możliwe korzyści z leczenia delamanidem przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. U takich pacjentów należy przez cały okres leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG.

• Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie odstępu QTc lub QTc > 500 ms.

• Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub znacząca klinicznie bradykardia.

• Każda choroba predysponująca do zaburzeń rytmu serca, jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory (w tym kardiomiopatia przerostowa) lub zastoinowa niewydolność serca z towarzyszącym zmniejszeniem lewokomorowej frakcji wyrzutowej.

• Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

• Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.

  Obejmują one między innymi poniższe:

  • leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol);

  • neuroleptyki (np. pochodne fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chloropromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne;

  • niektóre leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym:

    • antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna),

    • moksyfloksacyna, sparfloksacyna (stosowanie z innymi fluorochinolonami, patrz punkt 4.4),

    • bedakilina,

    • triazolowe leki przeciwgrzybicze,

    • pentamidyna,

    • sakwinawir;

  • określone leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna);

  • określone leki przeciwmalaryczne, które mogą wydłużać odstęp QT (np. halofantryna, chinina, chlorochina, artezunat/amodiachina, dihydroartemizyna/piperachina);

  • cyzapryd, droperydol, domperydon, beprydyl, difemanyl, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy barwinka, trójtlenek arsenu.

Hipoalbuminemia

W badaniu klinicznym występowanie hipoalbuminemii zwiększało ryzyko wydłużenia odstępu QTc u pacjentów leczonych delamanidem. Delamanid jest przeciwwskazany u pacjentów ze stężeniem albumin < 2,8 g/dL (patrz punkt 4.3). U pacjentów rozpoczynających leczenie delamanidem przy stężeniu albumin w surowicy < 3,4 g/dL, lub u których podczas leczenia nastąpiło zmniejszenie stężenia albumin w surowicy do wartości z tego zakresu, należy przez cały czas leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A4 (lopinawir/rytonawir) było związane z większą o 30% ekspozycją na metabolit DM-6705 wydłużający odstęp QTc. W związku z tym, jeżeli jednoczesne stosowanie delamanidu z jakimkolwiek silnym inhibitorem CYP3A4 zostanie uznane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG.

Jednoczesne stosowanie delamanidu z chinolonami

Wszystkie przypadki wydłużenia QTcF ponad 60 ms były związane z jednoczesnym stosowaniem fluorochinolonów. W związku z tym, jeżeli w celu uzyskania odpowiedniego schematu leczenia MDR-TB jednoczesne ich stosowanie jest uważane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu Deltyba u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Paradoksalna reakcja na lek

Po wprowadzeniu produktu leczniczego Deltyba do obrotu zgłaszano przypadki paradoksalnej reakcji na lek (kliniczne lub radiologiczne pogorszenie istniejących zmian chorobowych lub rozwinięcie się nowych zmian chorobowych u pacjenta, u którego wcześniej wykazano poprawę dzięki odpowiedniemu leczeniu przeciwmykobakteryjnemu). Paradoksalne reakcje na lek są często przemijające i nie powinny być błędnie interpretowane jako brak reakcji na leczenie. W przypadku podejrzenia odpowiedzi paradoksalnej zaleca się kontynuowanie planowanego leczenia skojarzonego i w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie objawowe w celu stłumienia nadmiernej reakcji immunologicznej (patrz punkt 4.8).

Wpływ innych produktów leczniczych na delamanid

Leki indukujące cytochrom P450 3A4

Badania kliniczne interakcji z innymi lekami obejmujące zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na delamanid maksymalnie o 45% po 15 dniach jednoczesnego podawania leku silnie indukującego cytochrom P450 (CYP) 3A4 (300 mg ryfampicyny na dobę) i delamanidu (200 mg na dobę). Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego zmniejszenia ekspozycji na delamanid podczas stosowania leku słabo indukującego - efawirenzu, w dawce 600 mg na dobę przez 10 dni, w skojarzeniu z delamanidem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Produkty lecznicze przeciwko HIV

W badaniach klinicznych interakcji delamanidu z innymi lekami obejmujących zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę), lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, i z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni. Ekspozycja na delamanid nie zmieniła się (różnica < 25%) podczas podawania delamanidu z takimi produktami leczniczymi przeciwko HIV, jak dysoproksylu tenofowir i efawirenz, lecz była nieznacznie zwiększona podczas podawania delamanidu w skojarzeniu z produktami leczniczymi przeciwko HIV zawierającymi lopinawir/rytonawir.

Wpływ delamanidu na inne produkty lecznicze

Badania in-vitro wykazały, że delamanid nie hamuje izoenzymów CYP450.

Badania in-vitro wykazały, że delamanid i jego metabolity nie mają żadnego wpływu na transportery MDRl(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP w stężeniach od

około 5 do 20 krotnie większych od C^max w stanie stacjonarnym. Jednakże, ponieważ ich stężenia w jelitach teoretycznie mogą być znacznie większe niż te wielokrotności C^max, możliwe jest, że delamanid będzie wywierać wpływ na te transportery.

Produkty lecznicze przeciwgruźlicze

W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami, obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (200 mg na dobę) sam oraz z ryfampicyną/izoniazydem/pirazynamidem

(300 mg/720 mg/1 800 mg na dobę) lub etambutolem (1 100 mg na dobę) przez 15 dni. Nie miało to wpływu na ekspozycję na jednocześnie podawane leki przeciwgruźlicze (ryfampicynę [R]/ izoniazyd [H]/ pirazynamid [Z]). Jednoczesne podawanie etambutolu z delamanidem, znacząco zwiększyło (o około 25%) stężenie etambutolu w osoczu w stanie stacjonarnym; kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane.

Produkty lecznicze przeciwko HIV

W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę) lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, oraz z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni. Delamanid podawany w skojarzeniu z lekami przeciwko HIV (dysoproksylu tenofowirem, lopinawirem/rytonawirem i efawirenzem) nie miał wpływu na ekspozycję na te produkty lecznicze.

Produkty lecznicze o potencjalnym działaniu wydłużającym odstęp QTc

Należy zachować ostrożność podczas stosowania delamanidu u pacjentów już otrzymujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.4). Nie badano jednoczesnego podawania moksyfloksacyny i delamanidu u pacjentów z MDR-TB. Nie zaleca się stosowania moksyfloksacyny u pacjentów leczonych delamanidem.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delamanidu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Deltyba nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy delamanid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem Deltyba.

Płodność

Produkt Deltyba nie miał żadnego wpływu na płodność samic i samców zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu delamanidu na płodność u ludzi.

Oczekuje się, że produkt leczniczy Deltyba będzie miał umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, które mogą zaburzać zdolność wykonywania tych czynności (np. bardzo często występuje ból głowy i często drżenie mięśni).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane obserwowane najczęściej (tj. częstość występowania > 10%) u pacjentów leczonych delamanidem w skojarzeniu z optymalnym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen, OBR) to nudności (32,9%), wymioty (29,9%), bóle głowy (28,4%), zaburzenia i zakłócenia snu (28,2%), zawroty głowy (22,4%), zapalenie żołądka (15,9%) i zmniejszenie łaknienia (13,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Wykaz działań niepożądanych i częstości ich występowania oparto na wynikach 2 badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane wymienione są według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanego terminu. Działania niepożądane w obrębie każdej grupy układów i narządów wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela: Działania niepożądane delamanidu

Terminy dotyczące zdarzeń oznaczających to samo pojęcie lub stan medyczny zostały zebrane łącznie i zgłoszone jako pojedyncze działanie niepożądane w tabeli „Działania niepożądane delamanidu”.

Preferowane terminy faktycznie zgłaszane w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i przyczyniające się do wystąpienia odpowiednich działań niepożądanych leku są podane w nawiasach, jak wymieniono poniżej:

1. Niedoczynność tarczycy (niedoczynność tarczycy, pierwotna niedoczynność tarczycy)

2. Zaburzenia i zakłócenia snu (bezsenność początkowa, bezsenność, zaburzenia snu, koszmary)

3. Zaburzenie psychotyczne (ostra psychoza, zaburzenie psychotyczne, psychoza reaktywna, zaburzenie psychotyczne wywołane substancjami)

4. Lęk (lęk, zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe uogólnione)

5. Depresja (zaburzenie przystosowawcze z obniżonym nastrojem, obniżony nastrój, depresja, duża depresja, mieszane zaburzenia lękowe i depresyjne, uporczywe zaburzenie depresyjne, zaburzenie schizoafektywne typu depresyjnego)

6. Omamy (omamy; omamy słuchowe; omamy wzrokowe; omamy dotykowe; omamy mieszane; omamy hipnopompiczne; omamy hipnagogiczne)

7. Ból głowy (dyskomfort głowy, ból głowy, migrena, ból zatokowy, napięciowy ból głowy, naczyniowy ból głowy)

8. Zapalenie żołądka (przewlekłe zapalenie żołądka, zapalenie żołądka, nadżerkowe zapalenie żołądka)

9. Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi (zespół Cushinga, nadczynność kory nadnerczy, zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi)

Opis wybranych działań niepożądanych

Wydłużenie odstępu QT w EKG

U pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg podczas badań II i III fazy, średnie skorygowane wobec placebo zwiększenie QTcF od pomiaru początkowego wynosiło odpowiednio 4,7 - 7,6 ms po jednym miesiącu i 5,3 ms - 12,1 ms po dwóch miesiącach.

Częstość występowania odstępu QTcF > 500 ms wynosiła 0,6% (1/161) - 2,1% (7/341) u pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg, w porównaniu do 0% (0/160) - 1,2% (2/170) u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR. Natomiast częstość występowania zmiany odstępu QTcF od pomiaru początkowego wynoszącej > 60 ms wynosiła 3,1% (5/161) - 10,3% (35/341) u pacjentów otrzymujących łączną dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg w porównaniu do 0% (0/160) - 7,1% (12/170) u pacjentów otrzymujących placebo.

Kołatanie serca

U pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w fazie II i III badań częstość występowania wynosiła 7,9% (kategoria częstości: często) w porównaniu do 6,7% u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z OBR.

Dzieci i młodzież

Na podstawie badania (patrz punkt 5.1) u 37 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat, częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne, jak u dorosłych.

Przypadki omamów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych omamy występowały często u dzieci (5,4%) i dorosłych (1%). Przypadki koszmarów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania delamanidu. Dodatkowe dane kliniczne wykazały jednak, że u pacjentów otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę, czyli łącznie 400 mg delamanidu na dobę, ogólny profil bezpieczeństwa jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 100 mg dwa razy na dobę. Z drugiej strony niektóre reakcje obserwowano częściej, a tempo wydłużania odstępu QT wzrastało w sposób zależny od dawki. Leczenie przedawkowania powinno obejmować natychmiastowe wdrożenie działań powodujących usunięcie delamanidu z przewodu pokarmowego i odpowiednie postępowanie podtrzymujące w razie potrzeby. Należy często monitorować EKG.