Posaconazole Sandoz 40 mg/ml zawiesina doustna

Produkt leczniczy Posaconazole Sandoz jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1):

• inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol albo brak tolerancji tych leków przez pacjenta;

• fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub brak tolerancji amfoterycyny B przez pacjenta;

• chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub brak tolerancji itrakonazolu przez pacjenta;

• kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol albo brak tolerancji tych leków przez pacjenta;

• kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszej linii u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

  Oporność definiuje się jako progresję zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

  Produkt leczniczy Posaconazole Sandoz wskazany jest również w zapobieganiu inwazyjnym

  zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów:

• z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji mogącą wywołać długotrwałą neutropenię i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;

• biorców macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

  Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Posaconazole Sandoz tabletki dojelitowe 100 mg do stosowania w leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w opiece wspomagającej u pacjentów wysokiego ryzyka, u których posakonazol jest wskazany jako profilaktyka.

Brak zamienności między Posaconazole Sandoz 100 mg w postaci tabletek dojelitowych a produktem leczniczym Posaconazole Sandoz 40mg/ml w postaci zawiesiny doustnej Produkty lecznicze zawierające pozakonazol dostępne są również w innych postaciach farmaceutycznych i mocach, ale pod innymi nazwami handlowymi.

Posakonazol zawiesina doustna jest wskazany wyłącznie dla osób dorosłych (w wieku ≥18 lat). Zawiesiny posakonazolu nie należy stosować zamiennie z tabletkamize względu na różnice w częstości dawkowania, przyjmowania z jedzeniem i uzyskiwanego stężenia leku w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania każdej z tych postaci farmaceutycznych.

Dawkowanie

Pozakonazol dostępny jest również w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg.

Tabletki dojelitowe Posaconazole Sandoz 100 mg zasadniczo zapewniają większe stężenie leku w osoczu niż Posaconazole Sandoz 40mg/ml w postaci zawiesiny doustnej, zarówno w warunkach odżywiania, jak i na czczo. Dlatego też tabletki są preferowanym preparatem w porównaniu z zawiesiną doustną w celu optymalizacji stężenia leku w osoczu

Zalecane dawki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1 Zalecane dawki w zależności od wskazania dla dorosłych

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu nie jest spodziewany i nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym przewlekłej choroby wątroby klasy C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia pozakonazolu w osoczu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ale nie sugerują konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na lek.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pozakonazolu w postacizawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Posaconazole Sandoz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. W populacji pediatrycznej dostępne są tabletki dojelitowe Posaconazole Sandoz 100 mg.

Sposób podawania Podanie doustne.

Zawiesinę dokładnie wstrząsnąć przed użyciem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4 (terfenadiny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny) ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, co może spowodować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: symwastatyną, lowastatyną i atorwastatyną (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie w fazie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nadwrażliwość

Nie ma danych dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azolowe leki przeciwgrzybicze.

Szkodliwy wpływ na wątrobę

Podczas stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje dotyczące wątroby (np. lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i (lub) objawy kliniczne zapalenia wątroby). Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby jest na ogół odwracalne po zakończeniu leczenia, a w niektórych przypadkach wyniki powracały do normy bez przerwania leczenia. Rzadko zgłaszano poważniejsze reakcje dotyczące wątroby, które prowadziły do zgonu. Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie czynności wątroby

Na początku i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby podczas leczenia pozakonazolem staną się nieprawidłowe, należy rutynowo kontrolować, czy u pacjenta nie występują oznaki poważniejszego uszkodzenia wątroby.

Postępowanie powinno obejmować laboratoryjną ocenę czynności wątroby (zwłaszcza badania czynności wątroby i stężenie bilirubiny). U pacjentów, u których kliniczne przedmiotowe

i podmiotowe objawy odpowiadają rozwojowi choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie stosowania pozakonazolu.

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych azolowych leków przeciwgrzybiczych wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu nie wolno podawać z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i wydłużają odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występują warunki sprzyjające arytmii, takie jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc

• kardiomiopatia, zwłaszcza w przebiegu niewydolności serca

• bradykardia zatokowa

• objawowe zaburzenia rytmu serca

• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (inne niż wymienione w punkcie 4.3).

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować i w razie konieczności wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza obejmujące stężenie potasu, magnezu lub wapnia.

Interakcje z innymi lekami

Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i powinien być stosowany w trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 tylko w szczególnych okolicznościach (patrz punkt 4.5).

Midazolam i inne benzodiazepiny

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu) należy rozważać tylko w razie bezwzględnej konieczności ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i niewydolności oddechowej. Należy uwzględnić dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Toksyczność winkrystyny

Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z wystąpieniem neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek, neuropatii obwodowej, zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażennej niedrożności jelit. Stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, u których nie można zastosować innego leczenia (patrz punkt 4.5).

Toksyczność wenetoklaksu

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym posakonazolu, z substratem CYP3A4 - wenetoklaksem, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza (TLS) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe wytyczne znajdują się w ChPL wenetoklaksu.

Leki przeciwbakteryjne pochodne ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna Ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia stężenia pozakonazolu należy unikać jednoczesnego stosowania z wymienionymi lekami, chyba że korzyść z leczenia dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego

Ograniczona jest liczba danych farmakokinetycznych uzyskanych od pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka). U pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania.

Reakcja nadwrażliwości na światło

Pozakonazol może powodować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło. Należy zalecić pacjentom, aby unikali ekspozycji na słońce podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. SPF, Sun Protection Factor).

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glukozę, benzoesan sodu, kwas benzoesowy, glikol propylenowy i sód.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glukozę

Ten produkt leczniczy zawiera 608,3 mg glukozy w 5 ml zawiesiny. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sodu benzoesan i kwas benzoesowy

Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu i 0,033 mg kwasu benzoesowego w 5 ml. Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej).

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glikol propylenowy

Ten produkt leczniczy zawiera 22,5 mg glikolu propylenowego w 5 ml. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania (na 5 ml), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol

Pozakonazol jest metabolizowany w procesie glukuronidacji z udziałem UDP-glukuronylotransferazy (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę p (P-gp).

Dlatego inhibitory tych procesów eliminacji (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) lub ich induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) mogą, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.

Ryfabutyna

Ryfabutyna (w dawce 300 mg raz na dobę) zmniejszała wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu) pozakonazolu odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Patrz również niżej informacje dotyczące wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

Flukloksacylina

Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i flukloksacyliny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Efawirenz

Efawirenz (w dawce 400 mg raz na dobę) zmniejszał wartość Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko.

Fosamprenawir

Połączenie fosamprenawiru z pozakonazolem może spowodować zmniejszenie stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Fosamprenawir podawany w wielokrotnej dawce

(700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodował zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu podawanego w zawiesinie doustnej (w dawce 200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanego fosamprenawiru z rytonawirem jest nieznany.

Fenytoina

Fenytoina (w dawce 200 mg raz na dobę) powodowała zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko.

AntagoniścireceptoraH2 iinhibitorypompyprotonowej

Cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę) powodowała zmniejszenie o 39% stężenia w osoczu jednocześnie podawanego pozakonazolu (Cmax i AUC) w wyniku zmniejszonego wchłaniania, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i antagonistów receptora H2. Podobnie, wartości Cmax i AUC zmniejszały się o odpowiednio 46% i 32% w przypadku podawania 400 mg pozakonazolu

z ezomeprazolem (40 mg na dobę) w porównaniu z wartościami tych wskaźników po podaniu samego pozakonazolu (400 mg). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu

i inhibitorów pompy protonowej.

Pokarm

Pokarm zwiększa znacząco wchłanianie pozakonazolu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Pozakonazol może znacząco zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowane substraty CYP3A4 (przykładem jest opisany niżej wpływ na takrolimus, syrolimus, atazanawir i midazolam). Wskazana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol stosowany jest razem z doustnie podawanym substratem CYP3A4, którego zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować niemożliwe do zaakceptowania działania niepożądane, należy uważnie monitorować stężenie takiego substratu w osoczu i (lub) kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane, a w razie konieczności należy dostosować dawkę. Przeprowadzono kilka badań interakcji, w których ekspozycja na pozakonazol

u zdrowych ochotników była większa niż u pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco mniejszy niż u zdrowych ochotników i może różnić się u poszczególnych pacjentów ze względu na istniejącą u nich zmienność ekspozycji na pozakonazol. Różny także może być wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanych substratów CYP3A4 w osoczu u każdego pacjenta, chyba że pozakonazol podawany jest w ściśle wystandaryzowany sposób z posiłkiem, biorąc pod uwagę duży wpływ pokarmu na stężenie pozakonazolu (patrz punkt 5.2).

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, prowadzącego do wydłużenia odstępu QTc i w rzadkich przypadkach zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu

Pozakonazol może zwiększyć stężenie w osoczu alkaloidów sporyszu (ergotaminy

i dihydroergotaminy), co może prowadzić do zatrucia sporyszem. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna, i atorwastatyna)

Pozakonazol może znacząco zwiększyć stężenie w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez CYP3A4. Inhibitory reduktazy HMG-CoA należy odstawić na czas leczenia pozakonazolem, gdyż ich zwiększone stężenia wiązały się z rozwojem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka

Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększyć

stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może spowodować toksyczne działanie na układ nerwowy i inne poważne reakcje niepożądane. Dlatego podawanie azolowych leków przeciwgrzybiczych,

w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka (w tym winkrystynę), u których nie można zastosować innego leczenia przeciwgrzybiczego.

Ryfabutyna

Pozakonazol zwiększa wartości Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Nie należy stosować jednocześnie pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz także wyżej na informacje dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). Jeśli oba leki podawane są jednocześnie, zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka).

Syrolimus

Pozakonazol w zawiesinie doustnej podawany w wielokrotnej dawce (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększał u zdrowych osób wartość Cmax i AUC syrolimusu (w pojedynczej dawce 2 mg) średnio, odpowiednio 6,7- i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5). Wpływ pozakonazolu na syrolimus

u pacjentów nie jest znany, ale może być różny ze względu na zmienną ekspozycję u pacjentów.

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z syrolimusem nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, na początku leczenia pozakonazolem zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu oraz bardzo częste kontrolowanie jego minimalnego stężenia w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać po rozpoczęciu stosowania pozakonazolu, w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio dostosowywać. Należy zauważyć, że podczas jednoczesnego stosowania syrolimusu

i pozakonazolu zmienia się zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu a wartością AUC. W wyniku tego minimalne stężenia syrolimusu, które zmniejszają się w zwykłym zakresie terapeutycznym, mogą osiągnąć wartości subterapeutyczne. Dlatego należy dążyć do uzyskania minimalnych stężeń syrolimusu z górnego zakresu terapeutycznego oraz zwracać szczególną uwagę na kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, wskaźniki laboratoryjne i biopsje tkanek.

Cyklosporyna

U pacjentów po przeszczepieniu serca otrzymujących stałe dawki cyklosporyny pozakonazol

w zawiesinie doustnej w dawce 200 mg raz na dobę zwiększał stężenie cyklosporyny, co wymagało zmniejszenia jej dawki. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia cyklosporyny będącego przyczyną poważnych działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności oraz jeden zakończony zgonem przypadek leukoencefalopatii. Na początku stosowania pozakonazolu u pacjentów otrzymujących cyklosporynę należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około 3/4 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolować stężenie cyklosporyny, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę cyklosporyny należy dostosować, jeśli to konieczne.

Takrolimus

Pozakonazol zwiększał wartość Cmax i AUC takrolimusu (w pojedynczej dawce 0,05 mg/kg mc.) odpowiednio o 121% i 358%. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano klinicznie istotne interakcje wymagające hospitalizacji i (lub) odstawienia pozakonazolu. Na początku stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około 1/3 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolować stężenie takrolimusu, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę takrolimusu należy dostosować, jeśli to konieczne.

Inhibitory proteazy HIV

Inhibitory proteazy HIV są substratami CYP3A4, dlatego spodziewane jest zwiększenie przez pozakonazol stężenia tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC atazanawiru odpowiednio 2,6- i 3,7-krotne (zakres 1,2 do 26). Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) przez

7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC atazanawiru odpowiednio 1,5- i 2,5-krotne (zakres 0,9 do 4,1). Dodanie pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem z rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych

i objawów toksyczności leków przeciwretrowirusowych, które są substratami CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane z udziałem CYP3A4

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększał o 83% ekspozycję (AUC) na dożylnie podawany midazolam (0,05 mg/kg mc.). W innym badaniu pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawkach wielokrotnych (200 mg raz na dobę przez 7 dni) powodował średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC dożylnie podawanego midazolamu (w pojedynczej dawce 0,4 mg) odpowiednio 1,3- i 4,6-krotne (zakres od 1,7 do 6,4), zaś pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał wartość tych parametrów 1,6 i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6). Pozakonazol w obu dawkach powodował odpowiednio 2,2- i 4,5-krotne zwiększenie Cmax i AUC doustnie podanego midazolamu

(w pojedynczej dawce doustnej 2 mg). Ponadto pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni końcowy okres półtrwania jednocześnie podawanego midazolamu z około 3-4 godzin do 8-10 godzin.

Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji zaleca się rozważenie dostosowania dawki, jeśli pozakonazol podawany jest jednocześnie z jakąkolwiek benzodiazepiną metabolizowaną przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) (patrz punkt 4.4).

Leki z grupy antagonistów wapnia metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nisoldypina)

Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności antagonistów wapnia. Może być konieczne dostosowanie dawki antagonistów wapnia.

Digoksyna

Podawanie innych azolowych leków przeciwgrzybiczych powodowało zwiększenie stężenia digoksyny. Pozakonazol może zwiększyć stężenie digoksyny w osoczu, dlatego konieczne jest kontrolowanie jej wartości na początku lub po zakończeniu leczenia pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika

Jednoczesne stosowanie glipizydu i pozakonazolu powodowało u niektórych zdrowych osób zmniejszenie stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy.

Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina

ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu.

Wenetoklaks

W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym samodzielnie, jednoczesne podawanie 300 mg posakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawkach 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, zwiększyło Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC odpowiednio 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Należy zapoznać się z ChPL wenetoklaksu.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Ciąża

Informacje dotyczące stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży są niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że korzyść dla matki zdecydowanie przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Pozakonazol przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano, czy przenika on do mleka kobiecego. Po rozpoczęciu leczenia pozakonazolem karmienie piersią należy przerwać.

Płodność

Pozakonazol nie wpływa na płodność samców szczura w dawkach do 180 mg/kg mc. (1,7-krotnie większych niż podawana zdrowym ochotnikom dwa razy na dobę dawka 400 mg, w oparciu o stężenia w stanie stacjonarnym) lub płodność samic szczura w dawkach do 45 mg/kg mc. (2,2-krotnie

większych niż podawana dwa razy na dobę dawka 400 mg). Nie ma doświadczenia klinicznego, które oceniałoby wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

Należy zachować ostrożność, gdyż opisywano pewne działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność itd.) występujące po zastosowaniu pozakonazolu, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej pochodzą od

>2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu pozakonazolu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka

i zwiększenie stężenia bilirubiny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2 Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, zagłaszane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu*

* Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu roztworu do infuzji.

§ Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

W okresie po wprowadzeniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

U pacjentów, którzy w ramach badań klinicznych otrzymywali pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawkach do 1600 mg na dobę, nie występowały inne działania niepożądane niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Odnotowano jeden przypadek nieumyślnego przedawkowania, gdzie pacjent przyjmował przez 3 dni zawiesinę doustną z pozakonazolem w dawce 1200 mg dwa razy na dobę. Żadne działania niepożądane nie zostały odnotowane przez badacza.

Pozakonazolu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy. Nie ma szczególnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Można rozważyć leczenie podtrzymujące czynności życiowe pacjenta.