Cinqaero 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX08

Mechanizm działania

Reslizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG4, κ) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5). Reslizumab wiąże się swoiście z IL-5 i zakłóca wiązanie się IL-5 z receptorem na powierzchni komórki. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za różnicowanie, dojrzewanie, rekrutowanie i aktywację ludzkich eozynofili. Reslizumab wiąże się z ludzką IL-5 z powinowactwem przy stężeniach pikomolarnych, blokując jej funkcje biologiczne, co prowadzi do zmniejszenia przeżywalności i aktywności eozynofili.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na eozynofile w plwocinie

Wpływ reslizumabu u pacjentów z astmą i zwiększoną liczbą eozynofili w plwocinie (co najmniej 3%) oceniano w 15-tygodniowym, randomizowanym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy II z reslizumabem w dawce 3 mg/kg. Eozynofile w plwocinie zmierzono w podgrupie 38 dorosłych pacjentów na koniec leczenia. W tym badaniu odsetek eozynofili w plwocinie zmniejszył się od średniej wartości w punkcie początkowym wynoszącej 17,4% (odchylenie standardowe: 15,9%) do końca leczenia o 82% w grupie otrzymującej reslizumab.

Wpływ na eozynofile we krwi

W badaniach klinicznych I i II reslizumabu w dawce 3 mg/kg obserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi po podaniu pierwszej dawki, które utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia, bez objawów tachyfilaksji. W danych zbiorczych średnia liczba eozynofili wynosiła dla grupy otrzymującej placebo i grupy otrzymującej reslizumab w punkcie początkowym 655 µl^-1 (n=476) i 654 µl^-1 (n=477), a w tygodniu 52: 514 µl^-1 (n=405) i 61 µl^-1 (n=407). Liczba eozynofili zaczęła wracać do liczby z punktu początkowego u pacjentów otrzymujących reslizumab, którzy byli poddani ocenie kontrolnej po 90 dniach (394 µl^-1, n=36). Zmniejszenie liczby eozynofili we krwi było powiązane ze stężeniem reslizumabu.

Zmniejszenie liczby eozynofili we krwi powodowane reslizumabem u pacjentów z dodatnim oznaczeniem przeciwciał przeciwko reslizumabowi nie różniło się od pacjentów z ujemnym oznaczeniem przeciwciał przeciwko reslizumabowi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przegląd skuteczności klinicznej

Skuteczność reslizumabu w astmie eozynofilowej (liczba eozynofili we krwi ≥400 µl^-1) oceniano w trzech randomizowanych, przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach (badania I-III), trwających od 16 do 52 tygodni, z udziałem 1 268 pacjentów

z umiarkowaną lub ciężką astmą, niewystarczająco kontrolowaną kortykosteroidami wziewnymi (co najmniej 440 µg propionianu flutykazonu na dobę lub jego równowartość) w średnich lub dużych dawkach z innymi lekami kontrolującymi lub bez takich leków. Wcześniejsza stabilna immunoterapia alergenami była dopuszczalna.

Badania I i II były 52-tygodniowymi, randomizowanymi, kontrolowanymi placebo badaniami

z udziałem pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowego kortykosteroidu w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Dopuszczalne było leczenie podtrzymujące kortykosteroidami doustnymi (do 10 mg na dobę równowartości prednizolonu). Pacjenci otrzymali 13 dawek placebo lub reslizumabu w dawce 3 mg/kg, podawane raz na 4 tygodnie.

Badanie III było 16-tygodniowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo. W tym

badaniu nie było wymogu wystąpienia wcześniejszych zaostrzeń astmy. Leczenie podtrzymujące

doustnymi kortykosteroidami było niedopuszczalne. Pacjenci otrzymali cztery dawki placebo lub reslizumabu w dawce 0,3 mg/kg lub 3 mg/kg, podawane raz na 4 tygodnie.

W Tabeli 3 przedstawiono charakterystykę demograficzną i początkową badań I, II i III.

Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa badań astmy I-III

Badania I i II

Głównym parametrem skuteczności w badaniach I i II była częstość występowania zaostrzeń astmy dla każdego pacjenta w czasie 52-tygodniowego okresu leczenia. W obu badaniach zaostrzenie astmy było zdefiniowane jako pogorszenie astmy wymagające następującej interwencji medycznej:

1. stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub zwiększenie stosowania leczenia wziewnymi

   kortykosteroidami przez 3 dni lub dłużej i (lub)

2. leczenie w nagłym wypadku, związane z astmą, w tym co najmniej jedno z następujących: nieplanowa wizyta u lekarza w celu otrzymania leczenia nebulizatorem lub innego leczenia doraźnego w celu zapobiegnięcia pogorszeniu objawów astmy; wizyta na oddziale ratunkowym w celu leczenia związanego z astmą lub hospitalizacja związana z astmą.

Ogólna populacja

W badaniach I i II u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg, wystąpiła znaczna redukcja zaostrzeń astmy (odpowiednio o 50% i 59%) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4).

Ogólna redukcja wynosiła 54%.

Tabela 4: Częstość występowania zaostrzeń astmy w czasie 52-tygodniowego okresu leczenia – badania I i II, zintegrowane dane (badania I i II) dla ogólnej populacji i podgrup GINA 4 i 5

W podgrupie pacjentów wymagających cykli terapii doustnymi kortykosteroidami do leczenia zaostrzenia astmy wykazano, że reslizumab zmniejsza częstość występowania zaostrzeń astmy o 56% (p<0,0001) i 60% (p<0,0001) odpowiednio w badaniu I i badaniu II. Redukcję zaostrzeń astmy prowadzących do hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym zaobserwowano dla reslizumabu w dawce 3 mg/kg, co nie było istotne statystycznie (34% [p=0,2572] i 31% [p=0,4020] odpowiednio w badaniu I i badaniu II).

Odsetek pacjentów, u których nie wystąpiło zaostrzenie astmy w czasie 52-tygodniowego okresu leczenia, był większy w grupie otrzymującej reslizumab w dawce 3 mg/kg (62% i 75%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (46% i 55%) odpowiednio w badaniu I i badaniu II.

Pacjenci z ciężką astmą eozynofilową

W badaniach I i II ciężka astma eozynofilowa jest zdefiniowana jako pacjenci na etapie 4 i 5 GINA (wziewne kortykosteroidy w średnich lub dużych dawkach [≥ 440 µg propionianu flutykazonu] i inny lek kontrolujący, z leczeniem podtrzymującym doustnymi kortykosteroidami lub bez takiego leczenia) z liczbą eozynofilii we krwi ≥ 400 µl^-1 na początku leczenia. Kohorta 763 pacjentów w badaniach I i II spełniała to kryterium. Pierwszorzędowy wynik skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

W zintegrowanych badaniach I i II u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg,

wystąpiła znaczna redukcja zaostrzeń astmy (56% dla podgrupy GINA 4 i 5) w porównaniu z placebo.

Wpływ reslizumabu w dawce 3 mg/kg, podawanego raz na 4 tygodnie, na drugorzędowe punkty końcowe, w tym FEV¹, kwestionariusz jakości życia chorych na astmę (Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ), kwestionariusz kontroli astmy (Asthma Control Questionnaire, ACQ)

i wskaźnik użyteczności kontroli objawów astmy (Asthma Symptom Utility Index, ASUI), stanowi dalsze potwierdzenie skuteczności reslizumabu w dawce 3 mg/kg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano już w 4 tygodniu po podaniu pierwszej dawki reslizumabu (AQLQ w 16 tygodniu) i utrzymywała się do tygodnia 52.

Wyniki dla FEV¹, ACQ i AQLQ przedstawiono w Tabeli 5 poniżej dla ogólnej populacji i podgrupy GINA 4 i 5.

Tabela 5: Różnica w leczeniu w oparciu o średnią zmianę od punktu początkowego dla wybranych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności – zintegrowane dane (badania I i II) dla ogólnej populacji i podgrupy GINA 4 i 5

Pacjenci z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową

Reslizumab powodował istotną redukcję zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo w populacji opornej na leczenie (59%) i nieopornej na leczenie (49%). Wyniki potwierdziły drugorzędowe punkty końcowe skuteczności i były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie III

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od punktu początkowego przez 16 tygodni w zakresie FEV¹. W badaniu III u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg, wystąpiło znaczne zwiększenie FEV¹ od punktu początkowego w porównaniu z placebo (różnica

w leczeniu: 160 ml, p=0,0018). Poprawę odnotowano w zakresie FEV¹ po 4 tygodniach od podania pierwszej dawki reslizumabu.

Immunogenność

W kontrolowanych placebo badaniach fazy III, trwających od 16 do 52 tygodni, u 53 z 983 pacjentów z astmą (5%), otrzymujących reslizumab w dawce 3 mg/kg, wykryto przeciwciała przeciwko reslizumabowi o niskim mianie, często przejściowe. W otwartym badaniu rozszerzającym fazy III przeciwciała przeciwko reslizumabowi o niskim mianie, często przejściowe, wykryto

u 49 z 1 014 pacjentów z astmą (5%), którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg przez okres do 36 miesięcy. Wydaje się, że przeciwciała przeciwko reslizumabowi nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na reslizumab. Przeciwciała nie miały wpływu na kliniczną farmakodynamikę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania.

Pochodzenie etniczne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka reslizumabu różni się nieznacznie między grupami etnicznymi (rasa biała, czarna i azjatycka). Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w grupach osób nienależących do rasy białej.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

CINQAERO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w astmie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

39 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z astmą, w wieku od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do otrzymywania reslizumabu w dawce 0,3 mg/kg, reslizumabu w dawce 3 mg/kg lub placebo jako część dwóch 52-tygodniowych badań zaostrzeń (badania I i II) i jednego 16-tygodniowego badania czynności płuc (badanie III). Tylko w badaniach I i II wymagane było, aby u pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowego kortykosteroidu w ciągu roku przed włączeniem do badania. Zaostrzenia astmy oceniano tylko w badaniach zaostrzeń (badania I i II: reslizumab w dawce 3 mg/kg [n=14] i placebo [n=11]). Dla tej grupy wiekowej nie zaobserwowano wpływu leczenia na zaostrzenia astmy (wskaźnik częstości zaostrzeń astmy [reslizumab/placebo] wynoszący 2,09). Biorąc pod uwagę małą wielkość próby i dysproporcję w punkcie początkowym wynikającą z analizy podgrupy, nie udało się wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących skuteczności w leczeniu astmy w populacji dzieci i młodzieży.

Szczytowe stężenie w surowicy wynoszące około 80 µg/ml jest zazwyczaj obserwowane pod koniec infuzji. Stężenie reslizumabu w surowicy zwykle zmniejsza się od szczytowego w sposób dwufazowy. Po wielokrotnym podaniu dawki stężenie reslizumabu w surowicy akumuluje się około 1,5- do

1,9-krotnie. W zakresie dawek od 0,3 mg/kg do 3,0 mg/kg nie odnotowano widocznego odchylenia od farmakokinetyki reslizumabu proporcjonalnej do dawki. Zmienność międzyosobnicza ekspozycji szczytowej i ogólnej wynosi około 20-30%.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wydaje się, że krążące we krwi przeciwciała przeciwko reslizumabowi nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na reslizumab.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji reslizumabu wynosi około 5 l, co wskazuje na minimalną dystrybucję do tkanek

pozanaczyniowych. Metabolizm

Podobnie jak w przypadku innych przeciwciał monoklonalnych, uważa się, że reslizumab ulega rozkładowi przez proteolizę enzymatyczną na małe peptydy i aminokwasy. Ponieważ reslizumab wiąże się z rozpuszczalnymi komórkami docelowymi, oczekiwany jest klirens liniowy bez udziału komórek docelowych.

Eliminacja

Klirens reslizumabu wynosi około 7 ml/godzinę. Okres półtrwania reslizumabu wynosi około 24 dni. Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka reslizumabu była podobna u dorosłych (18-65 lat; n=759) i pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat; n=30).

Dzieci i młodzież

Zakres ekspozycji ogólnoustrojowych u pacjentów w wieku od 12 do poniżej 18 lat (n=15) był zbliżony do zakresu innych grup, chociaż mediana była nieznacznie mniejsza niż u dorosłych pacjentów (w wieku 18-65 lat; n=759) i pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat; n=30).

Płeć

Farmakokinetyka reslizumabu nie różniła się znacznie między mężczyznami a kobietami.

Pochodzenie etniczne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka reslizumabu różni się nieznacznie między grupami etnicznymi (rasa biała, czarna i azjatycka).

Zaburzenia czynności wątroby

Reslizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się bezpośredniego wpływu czynności wątroby na farmakokinetykę reslizumabu, ponieważ przeciwciała są głównie usuwane przez katabolizm. W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów sklasyfikowano według początkowych poziomów czynności wątroby. Większość pacjentów miała prawidłową czynność wątroby (n=766, około 95%) lub łagodnie podwyższone wyniki badań czynności wątroby (w pierwszym przypadku, stężenie całkowitej bilirubiny powyżej górnej granicy normy [GGN], ale mniejsze lub równe 1,5-krotności GGN lub, w drugim przypadku, aminotransferaza asparaginianowa większa niż GGN i stężenie całkowitej bilirubiny mniejsze lub równe GGN; n=35, około 4%). Wśród tych grup nie obserwowano znacznej różnicy farmakokinetyki reslizumabu.

Zaburzenia czynności nerek

Reslizumab jest przeciwciałem o masie cząsteczkowej 147 kDaltonów i dlatego nie oczekuje się jego wydalania z moczem. Większość pacjentów w analizie farmakokinetyki populacyjnej miała prawidłową czynność nerek (szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego [eGFR]) większa lub równa 90 ml/min/1,73 m²; n=294, około 37%), łagodne zaburzenia czynności nerek (eGFR

60-89 ml/min/1,73 m²; n=446, około 56%) lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²; n=63, około 8%). Wśród tych grup czynności nerek nie obserwowano znaczącej różnicy farmakokinetyki reslizumabu. Reslizumabu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty Sacharoza

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

4 lata

Rozcieńczony produkt leczniczy.

Stabilność chemiczną i fizyczną po przygotowaniu wykazano przez 16 godzin w temperaturze 2°C-8 °C i w temperaturze 25°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji w przypadku ochrony przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie był podany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą przekraczać 16 godzin w temperaturze 2°C-8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

2,5 ml koncentratu w przezroczystej fiolce ze szkła typu I, zamkniętej korkiem pokrytym kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem z gumy butylowej z owiniętym pierścieniem aluminiowym i plastikowym zdejmowanym białym wieczkiem.

10 ml koncentratu w przezroczystej fiolce ze szkła typu I, zamkniętej korkiem pokrytym kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem z gumy butylowej z owiniętym pierścieniem aluminiowym i plastikowym zdejmowanym niebieskim wieczkiem.

Opakowania zawierają:

1 fiolkę o pojemności 2,5 ml

2 fiolki o pojemności 2,5 ml

1 fiolkę o pojemności 10 ml

2 fiolki o pojemności 10 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Produkt leczniczy CINQAERO jest dostarczany w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w jednorazowej fiolce. Roztwór do infuzji jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego po rozcieńczeniu. Należy go przygotować w następujący sposób, przestrzegając zasad aseptyki:

Przygotowanie roztworu do infuzji

1. Wyjąć produkt leczniczy CINQAERO z lodówki. Nie wstrząsać fiolki.

2. Produkt leczniczy należy ocenić wzrokowo przed użyciem. Koncentrat jest przezroczysty do lekko mętnie opalizującego, bezbarwny do bladożółtego. Koncentrat może zawierać cząstki białkowe, które wyglądają jak półprzezroczyste lub białe, amorficzne cząstki, niektóre z nich mogą mieć wygląd włóknisty. Nie jest to niezwykłe

   w przypadku roztworów białkowych. Koncentratu nie wolno używać, jeśli występują w nim zabarwione (z wyjątkiem bladożółtych) lub obce cząstki.

3. Należy użyć odpowiedniej strzykawki do wstrzykiwań w celu pobrania potrzebnej ilości

   koncentratu z fiolki (fiolek) (patrz punkt 4.2).

4. Powoli wstrzyknąć zawartość strzykawki (strzykawek) do worka do infuzji zawierającego 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Delikatnie odwrócić worek w celu wymieszania roztworu. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji.

5. Wszelkie resztki koncentratu w fiolce należy usunąć.

6. Zalecane jest podanie roztworu do infuzji niezwłocznie po przygotowaniu. Roztwory produktu leczniczego CINQAERO w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji można przechowywać przez 16 godzin w lodówce w temperaturze 2°C-8°C (lub poniżej 25°C, jeśli rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych), chroniąc przed światłem.

7. Produkt leczniczy CINQAERO można stosować z workami do infuzji wykonanymi

z polichlorku winylu (PCV) lub poliolefinu (PO).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.