Dectova 10 mg/ml roztwór do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowanie ogólnoustrojowego, inhibitory neuraminidazy.

Kod ATC: J05AH01

Mechanizm działania

Zanamiwir jest inhibitorem neuraminidazy wirusa grypy, enzymu, który uwalnia cząsteczki wirusa z błony

komórkowej zakażonych komórek i ułatwia ich przedostawanie się do dróg oddechowych. Aktywność in vitro

Hamowanie aktywności neuraminidazy występuje przy bardzo małym stężeniu zanamiwiru in vitro, z ^{medianą wartości stężenia hamującego (IC}50^{) na poziomie 0,33 nM do 5,77 nM odpowiednio wobec} szczepów wirusa grypy typu A i B.

Oporność

Oporność w trakcie leczenia zanamiwirem występuje rzadko. Zmniejszona wrażliwość na zanamiwir jest związana z mutacjami, które powodują zmiany aminokwasów w wirusowej neuraminidazie lub wirusowej hemaglutyninie lub w obu. Podstawienia w neuraminidazie powodujące zmniejszoną wrażliwość na zanamiwir pojawiły się w trakcie leczenia zanamiwirem w wirusach ludzkich oraz wirusach o potencjale zoonotycznym: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2);

R150K (B); R292K (A/H7N9). Podstawienie neuraminidazy Q136K (A/H1N1 oraz A/H3N2) wywołuje wysoki poziom oporności na zanamiwir, lecz jej wystąpienie obserwowano w procesie adaptacji w hodowlach komórkowych, a nie w trakcie leczenia.

Kliniczny wpływ zmniejszonej wrażliwości tych wirusów jest nieznany, a wpływ swoistych podstawień na wrażliwość wirusów na zanamiwir może zależeć od szczepu.

Oporność krzyżowa

Oporność krzyżowa pomiędzy zanamiwirem a oseltamwirem lub peramiwirem zaobserwowano w testach hamowania neuraminidazy. Niektóre podstawienia aminokwasów neuraminidazy, które wystąpiły w trakcie leczenia oseltamiwirem lub peramiwirem, powodują zmniejszoną wrażliwością na zanamiwir. Znaczenie kliniczne podstawień związanych ze zmniejszoną wrażliwością na zanamiwir i inne inhibitory neuraminidazy jest zmienne i może zależeć od szczepu.

Podstawienie H275Y jest najczęściej występującym podstawieniem neuraminidazy skutkującym opornością i wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na peramiwir i oseltamiwir. To podstawienie nie ma wpływu na zanamiwir, dlatego też wirusy z podstawieniem H275Y zachowują pełną wrażliwość na zanamiwir.

Skuteczność kliniczna

Badanie u osób eksperymentalnie zakażonych wirusem grypy (ang. human challenge study)

Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie przeprowadzono w celu oceny profilaktycznego działania przeciwwirusowego oraz skuteczności powtarzanej dawki 600 mg zanamiwiru podawanej dożylnie co 12 godzin, w porównaniu do placebo, u zdrowych ochotników płci męskiej, którym wstrzyknięto wirusa grypy A/Texas/91 (H1N1). Zanamiwir wykazał znaczące działanie profilaktyczne w stosunku do eksperymentalnego zakażenia wirusem grypy typu A, co obrazują: uzyskany niski stopień zakażeń (14% w porównaniu do 100% pozytywnego wyniku serologicznego w grupie placebo, p < 0,005), wyniki izolowania

wirusa metodą hodowli wirusowej (0% w porównaniu do 100% w grupie placebo, p < 0,005), jak również zmniejszenie liczby przypadków gorączki (14% w porównaniu do 88% w grupie placebo, p < 0,05), przypadków wystąpienia chorób górnych dróg oddechowych (0% w porównaniu do 100% w grupie placebo, p < 0,005) oraz ogólna ocena objawów (mediana 1 w porównaniu do 44 w grupie placebo, p < 0,001).

Badanie popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych

Badanie otwarte I fazy, którego celem była ocena farmakokintetyki zanamiwiru w surowicy krwi oraz dolnych drogach oddechowych po jego podaniu dożylnym oraz wziewnym zdrowym, dorosłym osobom, przeprowadzono z zastosowaniem metody badania popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych. Dawka 600 mg podawana dożylnie najlepiej odzwierciedlała stężenie substancji w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej osiągane przez podanie zatwierdzonej dawki 10 mg zanamiwiru w postaci proszku do inhalacji, wykazującej skuteczność w dużych badaniach klinicznych u osób z niepowikłaną grypą.

Badanie III fazy u pacjentów z ciężką postacią grypy

Przeprowadzono podwójnie zaślepione badanie III fazy, którego celem była ocena skuteczności, działania przeciwwirusowego oraz bezpieczeństwa stosowania zanamiwiru podawanego dożylnie dwa razy na dobę w dawce 600 mg w porównaniu do oseltamiwiru podawanego doustnie dwa razy na dobę w dawce 75 mg oraz zanamiwiru podawanego dożylnie dwa razy na dobę w dawce 300 mg, u hospitalizowanych pacjentów (w wieku > 16 lat) chorych na grypę. Mediana wieku pacjentów wynosiła 57 lat, a 35% (218/615) pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, z czego 17% (n=103) było w wieku od 65 do < 75 lat; 14% (n=84) w wieku od 75 do

< 85 lat, a 5% (n=31) w wieku ≥ 85 lat. Pacjentów randomizowano w obrębie podgrup wydzielonych na podstawie czasu, który upłynął od wystąpienia objawów do rozpoczęcia leczenia (≤ 4 dni oraz 5 do 6 dni). Zakwalifikowani pacjenci nie mieli wcześniej zastosowanego leczenia przeciwwirusowego przez okres dłuższy niż 3 dni. Początkowy 5-dniowy cykl leczenia mógł być przedłużony maksymalnie o kolejne 5 dni, jeśli objawy kliniczne lub charakterystyka pacjenta uzasadniały dalsze leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do uzyskania odpowiedzi klinicznej (ang. time to clinical response, TTCR); odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako połączenie stabilizacji parametrów życiowych (temperatura ciała, nasycenie tlenem, stan układu oddechowego, częstość akcji serca oraz skurczowe ciśnienie krwi) lub wypis ze szpitala. Pierwotna analiza została przeprowadzona w populacji zakażonej wirusem grypy (ang. influenza positive population, IPP) obejmującej 488 pacjentów. Badanie to nie osiągnęło wcześniej określonego głównego celu, którym było wykazanie wyższości leczenia zanamiwirem w dawce 600 mg nad doustnym oseltamiwirem lub zanamiwirem w dawce 300 mg mierzonej czasem uzyskania odpowiedzi klinicznej (TTCR). Nie wykazano znaczących różnic w TTCR w porównywanych sposobach leczenia w ogólnej grupie IPP ani w dwóch wcześniej zdefiniowanych podgrupach (tabela 6).

Tabela 6: Porównanie statystyczne TTCR pomiędzy grupą przyjmującą zanamiwir w dawce 600 mg a

każdą z pozostałych grup (IPP)

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

Oznacza to, że ze względów naukowych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego

produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie

konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana. Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Dectova w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu i zapobieganiu grypie, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę w surowicy zanamawiru podawanego dożylnie badano u zdrowych ochotników otrzymujących jedną, rosnącą dawkę od 1 do 1200 mg oraz powtarzającą się dawkę 600 mg podawaną dwa razy na dobę przez 5 dni. Hospitalizowani pacjenci z grypą również otrzymywali 300 mg lub 600 mg zanamiwiru dwa razy na dobę przez 5 do 10 dni.

Proporcjonalność dawki zaobserwowano w Cmax oraz AUC zanamiwiru i nie potwierdzono kumulacji zanamiwiru w surowicy po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 600 mg.

Dystrybucja

Stopień wiązania zanamiwiru z białkami osocza jest bardzo mały (mniej niż 10%). Objętość dystrybucji zanamiwiru u osób dorosłych wynosi około 16 litrów, co jest zbliżone do objętości wody pozakomórkowej.

Po podaniu dwa razy na dobę zanamiwiru w postaci roztworu do infuzji, stężenie substancji w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej wynosiło 60-65% stężenia w odpowiadającej próbce surowicy pobranej 12 godzin po podaniu. Po podaniu dwa razy na dobę 600 mg zanamiwiru w postaci roztworu do infuzji, mediana stężenia zanamiwiru w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej mieściła się w zakresie od

419 ng/ml do 584 ng/ml i stanowiła 47-66% stężenia uzyskanego w początkowej próbce pobranej w trakcie płukania oskrzelowo-płucnego przeprowadzonego po podaniu dwa razy na dobę zanamiwiru w dawce 10 mg w postaci proszku drogą inhalacji doustnej.

Badania in vitro wskazują, że zanamiwir nie jest inhibitorem ani substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), p-glikoproteiny, białka odpowiedzialnego za usuwanie wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein) MATE1, MATE2-K, transportera anionów organicznych (ang. organic anion transporter) OAT1, OAT3, polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1, OATP1B3 oraz transportera kationów organicznych 2 (ang. organic cation transporter, OCT2).

Metabolizm

Nie ma dowodów na to, że zanamiwir jest metabolizowany.

Zanamiwir nie jest inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4. Zanamiwir nie jest induktorem CYP1A2 i 2B6 i na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego o fizjologię nie oczekuje się interakcji z substratami CYP3A4, chociaż indukcję CYP3A4 in vitro zaobserwowano w przypadku stężenia 50-krotnie większego niż stężenia klinicznie istotne.

Eliminacja

Zanamiwir jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej. U osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2-3 godzin.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku była podobna do tej u młodych dorosłych. W analizie populacyjnej farmakokinetyki stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokientykę zanamiwiru.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka zanamiwiru po podaniu dożylnym dwa razy na dobę dawki 14 mg/kg dzieciom w wieku od 6 miesięcy do < 6 lat oraz 12 mg/kg dzieciom i młodzieży w wieku od 6 lat do < 18 lat była podobna do obserwowanej u osób dorosłych, które otrzymywały dożylnie dawkę 600 mg dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka zanamiwiru u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do < 18 lat (podawana była standardowa dawka 12 mg/kg, 14 mg/kg lub 600 mg w zależności od wieku i masy ciała pacjenta) oraz u osób dorosłych (podawana standardowa dawka 600 mg) była podobna (tabela 7).

Tabela 7: Parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży oraz dorosłych

%CV= procentowy współczynnik zmienności, GM = średnia geometryczna, NA – brak danych

Zaburzenia czynności nerek

Okres półtrwania zanamiwiru w surowicy krwi wzrasta do około 12-20 godzin u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens keratyniny < 30 ml/min). Produkt leczniczy Dectova nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące ekspozycji na zanamiwir podczas jednoczesnego stosowania ciągłej terapii nerkozastępczej oraz bardzo ograniczone dane dotyczącego jego stosowania w przypadku dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Zanamiwir nie jest metabolizowany, w związku z tym nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby.

Rasa

Badania farmakokinetyki przeprowadzone na zdrowych ochotnikach w Tajlandii, Chinach oraz Japonii nie zidentyfikowały żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanamiwiru w tych populacjach w porównaniu z rasą kaukaską.

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Produktu leczniczego Dectova nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w

punkcie 6.6.

Produktu leczniczego Dectova nie należy podawać równocześnie z innymi dożylnymi produktami

leczniczymi ani przygotowywać w roztworach zawierających glukozę lub inne elektrolity (patrz punkt 6.6.).

Zamknięte fiolki

5 lat.

Po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada osoba podająca produkt leczniczy i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 ºC do 8 ºC, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Przezroczysta fiolka (szkło typu I) o pojemności 26 ml z korkiem (gumowym z powlekanego chlorobutylu), z kapturkiem (aluminium) oraz plastikową nasadką typu „flip off”.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi

przepisami.

Przygotowanie produktu leczniczego Dectova

• Objętość produktu leczniczego Dectova oraz całkowita objętość roztworu do infuzji zależą od wieku pacjenta, masy ciała oraz czynności nerek (patrz punkt 4.2).

• Dawkę można podać w infuzji w postaci dostarczonej lub też po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do stężenia większego lub równego 0,2 mg/ml.

• Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia; po zerwaniu kapturka zabezpieczającego, niewykorzystaną zawartość fiolki należy zutylizować.

  Jak przygotować roztwór do infuzji do podania dożylnego:

• W trakcie przygotowywania dawki należy stosować techniki aseptyczne.

• Należy obliczyć odpowiednią dawkę i objętość produktu leczniczego Dectova.

• Należy określić wymaganą objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań

  zastosowanego do infuzji.

• Używając sterylnej igły i strzykawki należy pobrać i usunąć z worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (równą objętości produktu leczniczego Dectova).

• Worki infuzyjne mogą zawierać pewien nadmiar roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do

  wstrzykiwań – ten nadmiar można również usunąć, jeśli uzna się to za konieczne.

• Używając sterylnej igły i strzykawki należy pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego

  Dectova z fiolki (fiolek) i następnie dodać ją do worka infuzyjnego.

• Niewykorzystaną zawartość fiolki należy zutylizować.

• Workiem infuzyjnym należy delikatnie poruszać w celu zapewnienia odpowiedniego wymieszania się

  roztworu.

• Jeśli worek infuzyjny przechowywany był w lodówce, przed użyciem należy wyjąć go z lodówki i

  doprowadzić do temperatury pokojowej.