Ladinorm 5 mg + 10 mg kapsułki twarde

Złożony produkt leczniczy Ladinorm jest wskazany jako terapia substytucyjna w leczeniu nadciśnienia tętniczego lub nadciśnienia tętniczego ze współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym:

• u pacjentów z jawną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową na tle miażdżycowym (choroba

  wieńcowa lub udar mózgu, lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub

• u pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, i (lub) przewlekłą niewydolnością serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory (prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszanie śmiertelności w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca przy rozpoczynaniu leczenia po upływie >48 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego).

  U dorosłych pacjentów, u których odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego zapewniały podawane jednocześnie ramiryl i bisoprolol w analogicznych dawkach.

Dawkowanie

Zalecana dawka dobowa jest to 1 kapsułka o odpowiedniej mocy.

Ladinorm nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia.

Przed zmianą leczenia na Ladinorm pacjenci powinni być dobrze kontrolowani na stałych dawkach leków wchodzących w skład produktu złożonego, podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów. Pacjenci powinni być stabilni na takich samych dawkach bisoprololu i ramiprylu podawanych z taką samą częstością przez co najmniej 4 tygodnie. Dawkę produktu leczniczego Ladinorm należy ustalić na podstawie dawek leków wchodzących w skład tego produktu złożonego, stosowanych w momencie zmiany leczenia.

Rozpoczynanie leczenia lub zmianę dawkowania, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać za pomocą oddzielnych produktów każdej substancji czynnej produktu złożonego i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można rozpocząć leczenie produktem złożonym o odpowiedniej mocy.

Z powodu zawartości bisoprololu leczenia nie należy przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do nagłego pogorszenia stanu pacjenta.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Aby określić optymalną dawkę początkową i podtrzymującą u chorych z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać oddzielnie dawkę ramiprylu i oddzielnie dawkę bisoprololu.

Dawkę dobową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalić na podstawie klirensu

kreatyniny (patrz punkt 5.2).

Ramipryl:

• Jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi

  10 mg;

• Jeśli klirens kreatyniny wynosi 10-60 ml/min, maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg;

• U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych hemodializami: ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas dializy; maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. Ramipryl należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

  Bisoprolol:

• U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zazwyczaj nie jest konieczna modyfikacja dawki bisoprololu.

• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min)

  maksymalna dawka bisoprololu wynosi 10 mg na dobę.

• Doświadczenie w stosowaniu bisoprololu u pacjentów dializowanych jest ograniczone; nie ma jednak dowodów na to, aby konieczna była zmiana schematu dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Ladinorm nie jest odpowiedni do leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż u takich

pacjentów maksymalna zalecana dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg.

Osoby w podeszłym wieku

Początkowe dawki ramiprylu powinny być mniejsze, a późniejsze zwiększanie dawki powinno odbywać się wolniej z powodu większego prawdopodobieństwa występowania działań niepożądanych, szczególnie u osób w bardzo zaawansowanym wieku i ogólnie słabych.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki bisoprololu.

Zwiększanie dawki, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać za pomocą oddzielnych produktów każdej substancji czynnej produktu złożonego i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można rozpocząć leczenie produktem złożonym o odpowiedniej mocy.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Ladinorm u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ladinorm u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Do podawania doustnego.

Produkt leczniczy Ladinorm należy przyjmować w jednej dawce dobowej, rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości i popijać płynem. Kapsułek nie należy żuć ani rozgryzać.

• Nadwrażliwość na bisoprolol, ramipryl lub jakikolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ang. Angiotensin Converting Enzyme; ACE), lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.

• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (wrodzony, idiopatyczny lub związany z przyjęciem inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II receptor antagonist; AIIRA)).

• Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5).

• Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

• Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej zaopatrującej jedyną czynną nerkę.

• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Hipotonia lub niestabilność hemodynamiczna.

• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

• Ostra niewydolność serca lub epizody niewydolności serca wymagające dożylnego podawania

  leków inotropowych.

• Wstrząs kardiogenny.

• Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez stymulatora serca).

• Zespół chorego węzła zatokowego

• Blok zatokowo-przedsionkowy.

• Objawowa bradykardia.

• Objawowa hipotonia.

• Ciężka astma oskrzelowa.

• Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda.

• Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy (patrz punkt 4.4).

• Kwasica metaboliczna.

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania poszczególnych

składników tego preparatu złożonego odnoszą się również do produktu leczniczego Ladinorm.

Ramipryl

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

W czasie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, lub antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA). Jeśli kontynowanie terapii inhibitorem ACE/AIIRA nie jest bezwzględnie konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inne leki hipotensyjne o ustalonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie inhibitorami ACE/lekami z grupy AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli jest to konieczne, rozpocząć leczenie innymi lekami (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci zagrożeni szczególnym ryzykiem hipotonii

• Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

  U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje ryzyko nagłego silnego spadku ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek z powodu zahamowania aktywności ACE, szczególnie w przypadku podania inhibitora ACE lub jednoczesnego podania leku moczopędnego po raz pierwszy lub w zwiększonej dawce.

  Istotnej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, z koniecznością nadzoru medycznego, w tym monitorowania ciśnienia tętniczego, należy spodziewać się na przykład u:

  • pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym.

  • pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca

  • pacjentów z istotnym hemodynamicznie zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze stenozą zastawki aortalnej lub mitralnej)

  • pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i czynną drugą nerką

  • pacjentów, u których istnieje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne)

  • pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem

  • pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami wywołującymi hipotonię.

    Generalnie zaleca się, aby przed włączeniem leczenia skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór soli (aczkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy starannie wyważyć z ryzykiem przeciążenia płynami).

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (ang. renin-angiotensin-aldosterone system; RAAS)

  Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotonii, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (łącznie z ostrą niewydolnością nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

  Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą kontrolą czynności nerek, stężeń elektrolitów i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

• Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

• Pacjenci zagrożeni ryzykiem niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotonii

Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarskiego.

Osoby w podeszłym wieku: patrz punkt 4.2. Leczenie chirurgiczne

Zaleca się, aby - o ile to możliwe – na dzień przed operacją przerwać leczenie inhibitorami ACE,

takimi jak ramipryl.

Kontrola czynności nerek

Przed włączeniem i w trakcie leczenia należy kontrolować czynność nerek i odpowiednio dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Produkt leczniczy Ladinorm nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.2). Szczególnie staranna kontrola konieczna jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

Ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) może zwiększać się u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wywoływać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory mTOR (ang. mammalian target of rapamycin; punkt uchwytu dla rapamycyny u ssaków) (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus); gliptyny (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) lub inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racekadotryl). Łączenie ramiprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku obrzęku naczynioruchowego produkt leczniczy Ladinorm należy odstawić.

Należy natychmiast zastosować leczenie doraźne. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Pacjent może zostać wypisany do domu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci ci zgłaszali się do lekarza z bólem brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii odczulającej

W czasie inhibicji ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenia reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed terapią odczulającą należy rozważyć tymczasowe odstawienie ramiprylu.

Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia

U niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii istnieje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w starszym wieku (≥ 70 lat), z niekontrolowaną cukrzycą oraz u pacjentów przyjmujących sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenia potasu w osoczu, a także u pacjentów w takich stanach jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna. Jeśli potrzebne jest stosowanie wyżej wymienionych leków, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania z wazopresyny (ang. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone secretion; SIADH) z następczą hiponatremią. Zaleca się, aby u osób w starszym wieku i u innych pacjentów zagrożonych ryzykiem hiponatremii regularnie kontrolować stężenia sodu w surowicy.

Neutropenia/agranulocytoza

W rzadkich przypadkach obserwowano neutropenię/agranulocytozę oraz małopłytkowość i niedokrwistość, a także opisywano zahamowanie czynności szpiku. Zaleca się regularną kontrolę leukocytozy w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w pierwszym okresie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczeń rumieniowaty lub twardzina układowa) lub leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras. Ramipryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania nadciśnienia niskoreninowego w populacji osób z nadciśnieniem rasy czarnej.

Kaszel

W czasie stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Kaszel ten jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględniać kaszel indukowany inhibitorem ACE.

Bisoprolol

Szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca nie należy nagle przerywać leczenia bisoprololem, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu serca.

Należy zachować szczególną ostrożność stosując bisoprolol u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z niewydolnością serca.

Należy zachować ostrożność stosując bisoprolol w następujących sytuacjach:

• Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby płuc). Mimo iż kardioselektywne (beta-1-selektywne) beta-adrenolityki mogą mieć słabszy wpływ na czynność płuc niż beta-adrenolityki nieselektywne, należy ich unikać, podobnie jak wszystkich leków z tej

  grupy, u pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc, o ile nie ma silnych wskazań klinicznych do ich stosowania. Jeśli takie wskazania istnieją, bisoprolol może być stosowany z zachowaniem ostrożności. W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc mogących dawać objawy należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. W rzadkich przypadkach może dojść do zwiększenia oporu w drogach oddechowych u pacjentów z astmą, w związku z czym konieczne może być zwiększenie dawki leków pobudzających receptory beta-2-adrenergiczne.

• Cukrzyca z dużymi wahaniami stężeń glukozy we krwi. Może dojść do zamaskowania objawów hipoglikemii (takich jak tachykardia, kołatanie serca lub poty).

• Ścisła dieta, post.

• Prowadzona aktualnie terapia odczulająca. Podobnie jak inne beta-adrenoliztyki, bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych. Leczenie epinefryną nie zawsze może przynieść oczekiwane działanie terapeutyczne.

• Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia.

• Dławica Prinzmetala. Obserwowano przypadki skurczu tętnic wieńcowych. Pomimo wysokiej beta-1-selektywności bisoprololu nie można całkowicie wykluczyć napadu dławicy piersiowej podczas stosowania bisoprololu u pacjentów z dławicą Prinzmetala.

• Choroba zarostowa tętnic obwodowych. Szczególnie na początku leczenia może dojść do

  nasilenia objawów.

• Łuszczyca. U pacjentów z łuszczycą lub z wywiadem łuszczycy beta-adrenolityki (np.

  bisoprolol) można zastosować jedynie po starannym wyważeniu korzyści i ryzyka.

• Leczenie bisoprololem może maskować objawy tyreotoksykozy.

• Guz chromochłonny nadnerczy. U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy nie wolno podawać bisoprololu bez blokady receptorów alfa (patrz punkt 4.3).

• Znieczulenie ogólne. U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu blokada receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza częstość występowania arytmii i niedokrwienia mięśnia serca w czasie indukcji znieczulenia i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się, aby kontynuować podtrzymujące leczenie beta-adrenolityczne w okresie okołooperacyjnym. O stosowanej beta-blokadzie musi wiedzieć anestezjolog z uwagi na możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogą doprowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszonej zdolności odruchowej kompensacji utraty krwi. Jeśli konieczne jest odstawienie leku beta-adrenolitycznego przed operacją, należy to robić stopniowo i zakończyć odstawianie leku około 48 godzin przed znieczuleniem.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze Ladinorm, 10 mg/5 mg, kapsułki twarde i Ladinorm, 10 mg/10 mg, kapsułki twarde zawierają azorubinę (karmoizynę), która może powodować reakcje alergiczne.

Ramipryl

Dane z badań klinicznych wykazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) na skutek jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, anatgonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak hipotonia, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (łącznie z ostrą niewydolnością nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na układ RAAS (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeciwwskazane skojarzenia:

• Sakubitryl/walsartan: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenie ramiprylem wolno rozpocząć dopiero po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Leczenie sakubitrylem/walsartem można rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki ramiprylu.

• Zabiegi pozaustrojowe: Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem błon o dużej przepuszczalności (np. błony poliakrylonitrylowe) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej błony dializacyjnej lub leku hipotensyjnego z innej klasy terapeutycznej.

  Środki ostrożności dotyczące stosowania:

• Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim- w monoterapii

  i w skojarzeniu z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna): Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczne jest staranne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

• Leki przeciwnadciśnieniowe (np. moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, nadużycie alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): Można oczekiwać zwiększonego ryzyka hipotonii.

• Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoprenalina, dobutamina, dopamina, epinefryna), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego.

• Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na morfologię krwi: Większe prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

• Sole litu: Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu. Należy kontrolować stężenie litu.

• Leki przeciwcukrzycowe w skojarzeniu z insuliną: Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi.

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy: Można spodziewać się osłabienia przeciwnadciśnieniowego działania ramiprylu. Poza tym jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężeń potasu.

• Inhibitory mTOR lub inhibitory DPP-IV: U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub inhibitory DPP-IV (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) możliwe jest zwiększenie ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.4).

• Inhibitory neprylizyny (NEP): Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (jak ramipryl) i inhibitorów NEP (jak racekadotryl) opisywano zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

  Bisoprolol:

  Skojarzenia niezalecane:

  We wszystkich wskazaniach:

• Antagoniści wapnia typu werapamilu i w mniejszym stopniu typu diltiazemu: Ujemny wpływ na kurczliwość mięśnia serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podawanie werapamilu u pacjentów leczonych lekami beta-adrenolitycznymi może prowadzić do głębokiej hipotonii i bloku przedsionkowo-komorowego.

• Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (np. klonidyna, metyldopa, moksonidyna, rylmenidyna): Jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilać niewydolność serca poprzez zmniejszanie ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie czynności serca i zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie tych leków, szczególnie przed odstawieniem beta-adrenolityku, może zwiększać ryzyko “nadciśnienia z odbicia”.

  U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca:

• Leki antyarytmiczne klasy I (np. dyzopiramid, chinidyna, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): Możliwy jest silniejszy wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększone działanie inotropowo ujemne.

  Połączenia wymagające szczególnej ostrożności:

  We wszystkich wskazaniach:

• Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (np. felodypina, amlodypina, nifedypina): Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hipotonii. U pacjentów z niewydolnością serca nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogarszania się czynności serca jako pompy.

• Leki antyarytmiczne klasy III (np. amiodaron): Wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego może ulec nasileniu.

• Leki parasympatykomimetyczne: Jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia

  przedsionkowo-komorowego, zwiększając tym samym ryzyko bradykardii.

• Leki miejscowe zawierające beta-adrenolityki (np. krople do oczu do leczenia jaskry) mogą nasilać ogólnoustrojowe działania bisoprololu.

• Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: Nasilenie działania obniżającego stężenie glukozy

  we krwi. Blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii.

• Środki znieczulające: Osłabienie odruchowej tachykardii i zwiększenie ryzyka hipotonii (dokładniejsze informacje dotyczące znieczulenia ogólnego znajdują się w punkcie 4.4).

• Glikozydy naparstnicy: Wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwolnienie czynności serca.

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne: Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie bisoprololu.

• Leki beta-sympatykomimetyczne (np. izoprenalina, dobutamina): Połączenie z bisoprololem może osłabiać działanie obu leków.

• Sympatykomimetyki aktywujące receptory beta- i alfa-adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna): Połączenie z bisoprololem może ujawnić wazokonstrykcyjne działanie tych leków za pośrednictwem receptorów alfa-adrenergicznych, prowadząc do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Uważa się, że prawdopodobieństwo takich interakcji jest większe w przypadku nieselektywnych beta-adrenolityków.

• Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz z innymi lekami mogącymi obniżać ciśnienie tętnicze (takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, fenotiazyny) może zwiększać ryzyko hipotonii.

  U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową (dławicą piersiową):

• Leki antyarytmiczne klasy I (np. dyzopyramid, chinidyna, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon):Możliwe jest nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększenie ujemnego działania inotropowego.

  Skojarzenia wymagające rozważenia:

• Meflochina: zwiększone ryzyko bradykardii.

• Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B): Nasilone działanie

hipotensyjne leków beta-adrenolitycznych, ale również ryzyko przełomu nadciśnieniowego.

Ciąża

Ramipryl

Epidemiologiczne dane na temat ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. O ile kontynuowanie terapii inhibitorem ACE nie jest bezwzględnie konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inne leki hipotensyjne o ustalonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, rozpocząć leczenie innymi lekami.

Wiadomo, że ekspozycja na terapię inhibitorem ACE/antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeśli od drugiego trymestru ciąży miała miejsce ekspozycja na inhibitor ACE, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czaszki i czynności nerek.

Noworodki matek, które przyjmowały inhibitory ACE wymagają starannej obserwacji w kierunku

hipotonii, oligurii i hiperkaliemii (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Bisoprolol

Bisoprolol wywiera działania farmakologiczne, które mogą mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) płód/noworodka. Generalnie, leki beta-adrenolityczne zmniejszają perfuzję łożyska, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, samoistnym poronieniem i przedwczesnym porodem. Działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia) mogą występować u płodu i noworodka. Jeśli leczenie lekami beta-adrenolitycznymi jest konieczne, preferowane są leki selektywnie blokujące receptory beta-1-adrenergiczne.

Nie należy stosować bisoprololu w czasie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli leczenie bisoprololem zostanie uznane za konieczne, należy starannie monitorować

maciczno-łożyskowy przepływ krwi i rozwój płodu. W razie szkodliwego wpływu na ciążę lub płód należy rozważyć zastosowanie innego leczenia. Konieczna jest staranna obserwacja noworodka.

Objawy hipoglikemii i bradykardia występują zwykle w ciągu pierwszych 3 dni życia.

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ladinorm w czasie karmienia piersią.

Ramipryl

Ponieważ nie ma wystarczających danych na temat stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego stosowania. Preferowane są inne leki o lepiej poznanym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka.

Bisoprolol

Nie ma danych na temat przenikania bisoprololu do mleka ludzkiego ani na temat bezpieczeństwa ekspozycji na bisoprolol u niemowląt. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w czasie stosowania bisoprololu.

Płodność

Nie ma danych na temat wpływu tego produktu złożonego na płodność. Patrz punkt 5.3.

Niektóre objawy niepożądane (np. objawy związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, jak zawroty głowy) mogą pogarszać zdolność koncentracji i reakcje pacjenta, stanowiąc tym samym pewne ryzyko w sytuacjach, w których takie zdolności mają znaczenie (np. w czasie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania urządzeń mechanicznych).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa:

W profilu bezpieczeństwa ramiprylu wymienić należy uporczywy suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem. Ciężkie działania niepożądane to: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenia/agranulocytoza.

Najczęstsze działania niepożądane bisoprololu to: zawroty głowy, ból głowy, marznięcie kończyn, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia i zmęczenie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:

Wymienione poniżej działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000

do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

*Objawy te występują szczególnie na początku leczenia. Zwykle mają łagodne nasilenie i często ustępują w ciągu 1-2 tygodni.

**Te zdarzenia niepożądane występują często u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

***Te zdarzenia niepożądane występują bardzo często u pacjentów z przewlekłą niewydolnością

serca.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

Tel.: + 48 22 49 21 301,

Faks: + 48 22 49 21 309,

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.plhttps://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Brak informacji na temat przedawkowania produktu leczniczego Ladinorm u ludzi.

Ramipryl

Objawy

Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierną wazodylatację (z wyraźną hipotonią, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek.

Leczenie

Pacjent musi być starannie obserwowany, a leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Zalecane postępowanie obejmuje detoksykację (płukanie żołądka, podanie adsorbentów) i wyrównywanie zaburzeń hemodynamicznych między innymi poprzez podawanie agonistów receptorów alfa-1adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamid). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia poprzez hemodializę.

Bisoprolol

Objawy

Do najczęstszych objawów występujących po przedawkowaniu beta-adrenolityku należą: bradykardia, hipotonia, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia.

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maksymalna dawka 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) chorobą wieńcową, u których wystąpiły bradykardia i (lub) hipotonia; wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża zmienność międzyosobnicza w zakresie wrażliwości na pojedynczą dużą dawkę bisoprololu, a pacjenci z niewydolnością serca prawdopodobnie wykazują bardzo dużą wrażliwość.

Leczenie

Jeśli dojdzie do przedawkowania, leczenie bisoprololem należy przerwać i zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Ograniczone dane wskazują, że bisoprolol niemal zupełnie nie poddaje się dializie.

Biorąc pod uwagę oczekiwane działania farmakologiczne i zalecenia dla innych leków beta-adrenolitycznych, w klinicznie uzasadnionych przypadkach należy rozważyć następujące postępowanie:

• Bradykardia: Należy podać dożylnie atropinę. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, można ostrożnie podać izoprenalinę lub inny lek o dodatnim działaniu chronotropowym. W niektórych sytuacjach konieczna może być przezżylna implantacja stymulatora serca.

• Hipotonia: Należy podawać dożylnie płyny i leki wazopresyjne. Przydatne może być dożylne

  podanie glukagonu.

• Blok przedsionkowo-komorowy (II lub III stopnia): Pacjentów należy starannie monitorować i leczyć izoprenaliną we wlewie dożylnym lub przezżylną implantacją stymulatora.

• Zaostrzenie niewydolności serca: Należy podawać dożylnie leki moczopędne, leki o działaniu inotropowo dodatnim, leki rozszerzające naczynia.

• Skurcz oskrzeli: Należy zastosować leki rozszerzające oskrzela, takie jak izoprenalinę,

  beta-2-sympatykomimetyki i (lub) aminofilinę.

• Hipoglikemia: Należy podać dożylnie glukozę.