Lynkuet 60 mg kapsułki miękkie
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Lynkuet 60 mg
Produkt leczniczy Lynkuet jest wskazany do leczenia umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych (ang. vasomotor symptom, VMS):
Dawkowanie
Zalecana dawka dobowa to 120 mg (dwie kapsułki 60 mg) elinzanetantu, przyjmowane przed snem.
Należy okresowo oceniać korzyści z leczenia objawowego (np. podczas rutynowych i (lub) onkologicznych wizyt kontrolnych), ponieważ zapotrzebowanie na leczenie może być różne u różnych pacjentek lub zmieniać się w czasie.
Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4
Zalecana dawka dobowa w przypadku stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 to 60 mg (jedna kapsułka 60 mg) elinzanetantu przed snem (patrz punkt 4.5). Po przerwaniu stosowania umiarkowanego inhibitora (po 3 do 5 okresach półtrwania inhibitora) elinzanetant należy stosować w standardowej dawce 120 mg raz na dobę.
Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie następnego dnia.
Pacjentki nie powinny przyjmować 2 dawek tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Osoby w podeszłym wieku
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności elinzanetantu u kobiet w wieku powyżej 65 lat. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania dla tej populacji.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie zaleca się stosowania elinzanetantu u pacjentek z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentek z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m²) zalecana dawka dobowa wynosi 60 mg (jedna kapsułka 60 mg) elinzanetantu przed snem (patrz punkt 5.2).
Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek.
Dzieci i młodzież
Stosowanie elinzanetantu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą lub spowodowanych przez AET.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Lynkuet jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy przyjmować doustnie, raz na dobę, przed snem.
Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy przecinać, żuć ani rozgniatać, ponieważ zawierają oleisty roztwór.
Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2), ale nie należy ich przyjmować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
-
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
-
Stwierdzona lub podejrzewana ciąża (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi
Inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) mogą zmniejszać klirens elinzanetantu, powodując zwiększenie ekspozycji. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania elinzanetantu z silnymi inhibitorami CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę elinzanetantu (patrz punkt 4.5).
Elinzanetant w skojarzeniu z innymi metodami leczenia raka piersi
Stosowanie elinzanetantu oceniano w skojarzeniu z AET składającą się z inhibitorów aromatazy lub tamoksyfenu, z agonistami GnRH lub bez nich. Decyzję o leczeniu elinzanetantem kobiet, które otrzymują leki inne niż oceniane w badaniach klinicznych, należy podjąć na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Jednoczesne stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) zawierającej estrogeny w leczeniu VMS związanych z menopauzą.
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania elinzanetantu i HTZ zawierającej estrogeny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Mogą być stosowane miejscowe preparaty dopochwowe.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Sorbitol
Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol zawarty
w produktach leczniczych może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.
Wpływ innych produktów leczniczych na elinzanetant
Elinzanetant jest metabolizowany przez CYP3A4 oraz jest substratem dla białka transportera glikoproteiny P (P-gp).
Inhibitory CYP3A4 (substancje zwiększające ekspozycję na elinzanetant)
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych itrakonazolu (200 mg), silnego inhibitora CYP3A4, P-gp, i elinzanetantu w dawce 120 mg prowadziło do około 3,3-krotnego zwiększenia Cmax i od 4,6- krotnego do 6,3-krotnego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) elinzanetantu.
Modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) przewiduje, że jednoczesne podanie 120 mg elinzanetantu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 erytromycyną powoduje 3,0-krotne zwiększenie AUC i 2,0-krotne zwiększenie Cmax elinzanetantu. PBPK przewiduje, że jednoczesne podanie 60 mg elinzanetantu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 erytromycyną powoduje 1,4-krotne zwiększenie AUC i brak zwiększenia Cmax w porównaniu z elinzanetantem w dawce 120 mg w monoterapii. PBPK przewiduje, że jednoczesne podanie 120 mg elinzanetantu ze słabym inhibitorem CYP3A4 cymetydyną spowoduje 1,5-krotne zwiększenie AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax elinzanetantu.
Elinzanetantu nie należy stosować jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, klarytromycyną, rytonawirem, kobicystatem lub rybocyklibem) (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania elinzanetantu z grejpfrutami (sokiem grejpfrutowym).
W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, cyprofloksacyną, flukonazolem, werapamilem) zalecana dawka dobowa elinzanetantu wynosi 60 mg (patrz punkt 4.2).
Nie jest wymagana modyfikacja dawki w przypadku słabych inhibitorów CYP3A4.
Wpływ elinzanetantu na inne produkty lecznicze
Elinzanetant jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, i wielokrotnych dawek dobowych elinzanetantu 120 mg powodowało 1,5-krotne zwiększenie Cmax i 1,8-krotne zwiększenie AUC midazolamu.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania elinzanetantu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, fentanyl lub takrolimus). Należy przestrzegać odpowiednich zaleceń zawartych w drukach informacyjnych tych substratów CYP3A4.
Ciąża
Produkt Lynkuet jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Lynkuet należy przerwać leczenie. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania elinzanetantu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Dla tej populacji zaleca się stosowanie środków niehormonalnych antykoncepcyjnych.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy elinzanetant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie elinzanetantu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu Lynkuet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu elinzanetantu na płodność ludzi.
W badaniu płodności u samic szczurów elinzanetant nie wpływał na płodność (patrz punkt 5.3).
Elinzanetant wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Senność i zmęczenie są prawdopodobnymi działaniami niepożądanymi elinzanetantu. Dlatego należy zalecić pacjentkom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia elinzanetantem wystąpią u nich takie reakcje (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) elinzanetantu były
-
w leczeniu VMS związanych z menopauzą: ból głowy (7,8%) i zmęczenie (5,0%)
-
w leczeniu VMS spowodowanych przez AET: zmęczenie (14,2%), senność (9,5%), biegunka (7,1%), depresja (6,2%) i skurcze mięśni (5,2%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Profil bezpieczeństwa elinzanetantu opiera się na danych pochodzących od kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę 120 mg elinzanetantu:
-
1 113 kobiet leczonych z powodu VMS związanych z menopauzą w 3 badaniach klinicznych fazy III (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) oraz 1 badaniu klinicznym fazy II (SWITCH-1) i
-
465 kobiet leczonych z powodu VMS spowodowanych AET, w osobnym badaniu klinicznym fazy III (OASIS 4).
Działania niepożądane wymieniono w tabeli 1. Są one klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania.
Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1: Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość VMS związane z menopauzą VMS spowodowane przez AET Zaburzenia psychiczne Często DepresjaNastrój depresyjny Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Ból głowy Senność Zawroty głowy Senność Zawroty głowypochodzenia błędnikowego Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha Biegunka Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej (AlAT)* Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)* Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)* Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Łysienie Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości naświatło* Reakcje nadwrażliwości naświatło* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Skurcze mięśni Skurcze mięśni Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania Bardzo często Zmęczenie Często Zmęczenie * patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje nadwrażliwości na światło
W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania do 52 tygodni, reakcje nadwrażliwości na światło zgłaszano u 0,4% pacjentek leczonych elinzanetantem oraz u 0,1% pacjentek otrzymujących placebo.
W badaniu OASIS 4 do 52 tygodni, reakcje nadwrażliwości na światło zgłaszano u 0,9% pacjentek leczonych elinzanetantem i u 0,6% pacjentek otrzymujących placebo.
Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT
W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania do 52 tygodni, zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT u 0,6% pacjentek leczonych elinzanetantem i u 0,5% pacjentek otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności AspAT zgłaszano u 0,4% pacjentek leczonych elinzanetantem
i u 0,5% pacjentek otrzymujących placebo.
W badaniu OASIS 4 do 52 tygodni, zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT u 1,1% pacjentek leczonych elinzanetantem i u 0,6% pacjentek otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności AspAT zgłaszano u 0,6% pacjentek leczonych elinzanetantem i u żadnej z pacjentek otrzymujących placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników badano pojedyncze dawki elinzanetantu do 600 mg.
Działania niepożądane przy większych dawkach były podobne do obserwowanych przy dawce terapeutycznej, ale występowały nieco częściej i z umiarkowanie większym nasileniem.
Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja wielokrotnych dawek raz na dobę do 240 mg przez 5 dni były podobne w porównaniu z zalecaną dawką dobową 120 mg elinzanetantu.
W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentkę i rozważyć leczenie wspomagające w zależności od objawów przedmiotowych i podmiotowych.
Nie ma specyficznego antidotum na produkt leczniczy Lynkuet.
Właściwości farmakologiczne - Lynkuet 60 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki ginekologiczne, inne leki ginekologiczne, kod ATC: G02CX07
Mechanizm działania
Elinzanetant jest niehormonalnym, selektywnym antagonistą receptorów neurokininowych typu 1 (NK-1) i typu 3 (NK-3). Blokuje sygnalizację receptorów NK-1 i NK-3 na neuronach kisspeptyna/neurokinina B/dynorfina (KNDy), co ma na celu normalizację aktywności neuronów zaangażowanych w regulację temperatury i snu.
Działanie farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc po pojedynczym doustnym podaniu elinzanetantu w dawkach do 5 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki.
U zdrowych kobiet przed menopauzą, które otrzymywały elinzanetant przez 21 dni, wyniki wykazały zmiany stężenia hormonów płciowych w osoczu (np. zależne od dawki zmniejszenie stężenia LH, estradiolu i progesteronu) oraz wydłużenie cyklu miesiączkowego. Zaobserwowane zmiany stężeń żeńskich hormonów płciowych są zgodne z przewidywanym działaniem farmakologicznym elinzanetantu na neurony podwzgórza wydzielające kisspeptynę, neurokininę B i dynorfinę.
U kobiet po menopauzie leczonych elinzanetantem obserwowano przemijające zmniejszenie stężenia hormonu luteinizującego (LH). Nie odnotowano istotnych zmian stężenia estrogenów, hormonu folikulotropowego (FSH) i testosteronu w tej populacji. Działania te nie mają znaczenia klinicznego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Leczenie umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą (OASIS 1-3)
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania elinzanetantu w leczeniu umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą badano w 3 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III (OASIS 1, 2 i 3).
W badaniach OASIS 1 i 2 łącznie 796 kobiet po menopauzie przydzielono losowo, w stosunku 1:1 do grup otrzymujących 120 mg elinzanetantu lub placebo, raz na dobę przed snem przez 12 tygodni,
a następnie elinzanetant przez 14 tygodni, co łącznie dawało do 26 tygodni leczenia. Do badań OASIS 1 i 2 włączono kobiety, u których występowało co najmniej 50 umiarkowanych do ciężkich VMS, w tym VMS w nocy, na tydzień.
W badaniu OASIS 3 łącznie 628 kobiet po menopauzie przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących 120 mg elinzanetantu lub placebo, raz na dobę przed snem przez 52 tygodnie.
Włączenie do badania nie wymagało minimalnej liczby VMS.
W badaniach OASIS 1 i 2 następujące dane demograficzne pacjentek były zrównoważone między grupami leczenia. Średni wiek kobiet wynosił 54,6 lat (zakres 40-65 lat). Większość kobiet była rasy białej (80,4%), 17,1% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 0,5% pochodzenia azjatyckiego i 8,5% pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Badana populacja obejmowała kobiety po menopauzie z samoistnym brakiem miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy (62,1%), samoistnym brakiem miesiączki/histerektomią przez ≥6 miesięcy ze stężeniem FSH >40 IU/l (29,4%) lub jednostronną-/obustronną ooforektomią (20,6%). 31,4% kobiet stosowało wcześniej hormonalną terapię zastępczą (HTZ).
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącym skuteczności w badaniach OASIS 1 i 2 była średnia zmiana częstości umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do 4. i 12. tygodnia, w tym dziennych i nocnych VMS, mierzonych za pomocą dzienniczka uderzeń gorąca (ang. hot flash daily diary, HFDD).
W badaniach OASIS 1 i 2 u kobiet leczonych elinzanetantem wykazano statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do 4. i 12. tygodnia w porównaniu z placebo. Wyniki średniej zmiany częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS w ciągu 24 godzin z badań OASIS 1 i 2 przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2: Średnia zmiana częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 12. (OASIS 1 i 2)
| Parametr | OASIS 1 | OASIS 2 | Połączone badania (OASIS 1 i 2) | |||
| Elinzanetant120 mg (N=199) | Placebo (N=197) | Elinzanetant120 mg (N=200) | Placebo (N=200) | Elinzanetant120 mg (N=399) | Placebo (N=397) | |
| W ciągu 24 godzin | ||||||
| Punkt początkowy | ||||||
| Średnia (SD) | 13,38 (6,57) | 14,26(13,94) | 14,66(11,08) | 16,16(11,15) | 14,02(9,12) | 15,22(12,63) |
| Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 4. | ||||||
| Średnia LS (SE) | -7,60 (0,43) | -4,31 (0,43) | -8,58 (0,49) | -5,54 (0,49) | -8,05 (0,34) | -4,94 (0,34) |
| Średnia LSróżnica vs placebo (SE) | -3,29 (0,61) | -3,04 (0,69) | -3,11 (0,48) | |||
| 95% CI | -4,47; -2,10 | -4,40; -1,68 | -4,06; -2,16 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001b | |||
| Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||||||
| Średnia LS (SE) | -8,66 (0,58) | -5,44 (0,59) | -9,72 (0,50) | -6,48 (0,49) | -9,16 (0,39) | -5,97 (0,39) |
| Średnia LSróżnica vs placebo (SE) | -3,22 (0,81) | -3,24 (0,69) | -3,19 (0,54) | |||
| 95% CI | -4,81; -1,63 | -4,60; -1,88 | -4,26; -2,13 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001b | |||
a jednostronna wartość p (α=0,025)
b nominalna wartość p
CI: ang. confidence interval = przedział ufności, średnia LS: ang. least squares = średnia najmniejszych kwadratów oszacowana z modelu mieszanego dla analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami, SD: ang. standard deviation = odchylenie standardowe, SE: ang. standard error = błąd standardowy
W badaniach OASIS 1 i 2 u kobiet leczonych elinzanetantem wykazano statystycznie istotne wyniki w porównaniu z placebo w zakresie kluczowych drugorzędowych punktów końcowych:
-
zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodnia 1.
-
zmniejszenie nasilenia umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 12.
-
poprawa całkowitego wyniku w skali PROMIS SD SF 8b (zaburzenia snu), wyrażonego współczynnikiem T, od punktu początkowego do tygodnia 12.
-
poprawa całkowitego wyniku w skali MENQOL (jakość życia związana z menopauzą) od punktu początkowego do tygodnia 12.
Wyniki badań OASIS 1 i 2 przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3: Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe (OASIS 1 i 2)
OASIS 1 OASIS 2 Połączone badania (OASIS 1 i 2) Parametr Elinzanetant 120 mg (N=199) Placebo (N=197) Elinzanetant 120 mg (N=200) Placebo (N=200) Elinzanetant 120 mg (N=399) Placebo (N=397) W ciągu 24 godzin Częstość występowania VMS - punkt początkowy Średnia (SD) 13,38 (6,57) 14,26(13,94) 14,66(11,08) 16,16(11,15) 14,02 (9,12) 15,22(12,63) Częstość VMS - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 1. Średnia LS (SE) -5,13 (0,33) -2,68 (0,33) -4,93 (0,39) -3,28 (0,39) -5,01 (0,26) -2,98 (0,26) Średnia LSróżnica vs placebo (SE) -2,45 (0,46) -1,66 (0,55) -2,03 (0,37) 95% CI -3,36; -1,55 -2,73; -0,58 -2,75; -1,31 Wartość pa <0,0001 0,0013 <0,0001b Nasilenie VMS - punkt początkowy Średnia (SD)c 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24) Nasilenie VMS - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 4. Średnia LS (SE) -0,55 (0,04) -0,17 (0,05) -0, 56 (0,05) -0,30 (0,05) -0,55 (0,03) -0,24 (0,03) Średnia LS różnica vsplacebo (SE) -0,38 (0,06) -0,25 (0,07) -0,32 (0,05) 95% CI -0,51; -0,26 -0,39; -0,11 -0,41; -0,22 Wartość pa <0,0001 0,0002 <0,0001b Nasilenie VMS - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. Średnia LS (SE) -0,80 (0,06) -0,33(0,06) -0,71 (0,07) -0,41 (0,06) -0,80 (0,04) -0,37 (0,05) Średnia LS różnica vsplacebo (SE) -0,47 (0,08) -0,38 (0,09) -0,42 (0,06) 95% CI -0,64; -0,31 -0,56; -0,20 -0,55; -0,30 Wartość pa <0,0001 <0,0001 <0,0001b W ciągu 7 dni Całkowity wynik w skali PROMIS SD SF 8b wyrażony współczynnikiem T - punkt początkowy Średnia (SD) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2) Całkowity wynik w skali PROMIS SD SF 8b wyrażony współczynnikiem T - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. Średnia LS (SE) -10,41(0,60) -4,83 (0,62) -10,28 (0,54) -5,97 (0,53) -10,33(0,40) -5,39 (0,41) Średnia LS różnica vsplacebo (SE) -5,58 (0,82) -4,32 (0,74) -4,94 (0,55) 95% CI -7,18; -3,98 -5,77; -2,86 -6,02; -3,85 Wartość pa <0,0001 <0,0001 <0,0001b Całkowity wynik w skali MENQOL - punkt początkowy Średnia (SD) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24) Całkowity wynik w skali MENQOL - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. Średnia LS (SE) -1,36 (0,08) -0,94 (0,08) -1,29 (0,09) -1,00 (0,08) -1,32 (0,06) -0,96 (0,06) Średnia LSróżnica vs placebo (SE) -0,42 (0,11) -0,30 (0,12) -0,36 (0,08) 95% CI -0,64; -0,20 -0,53; -0,07 -0,52; -0,20 Wartość pa <0,0001 0,0059 <0,0001b a jednostronna wartość p (α=0.025)
b nominalna wartość p
c zgłaszane w skali od 1 (łagodne) do 3 (ciężkie): dane z analizy post hoc dotyczącej umiarkowanych do ciężkich objawów VMS.
CI: ang. confidence interval = przedział ufności, średnia LS: ang. least squares = średnia najmniejszych kwadratów oszacowana z modelu mieszanego dla analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami, MENQOL: ang. menopause-specific quality of life = jakość życia związana z menopauzą, PROMIS SD SF 8b: ang. patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b = skala zaburzeń snu wg systemu PROMIS, skrócony formularz 8b, SD: ang. standard deviation = odchylenie standardowe, SE: ang. standard error = błąd standardowy
Leczenie umiarkowanych do ciężkich VMS spowodowanych adjuwantową terapią hormonalną (OASIS 4)
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania elinzanetantu w leczeniu umiarkowanych do ciężkich VMS spowodowanych adjuwantową terapią hormonalną badano w randomizowanym, podwójnie
zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy III (OASIS 4) u kobiet
z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych lub z wysokim ryzykiem wystąpienia raka. Łącznie 474 kobiety przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grup otrzymujących 120 mg elinzanetantu lub placebo, raz na dobę przed snem przez 12 tygodni, a następnie elinzanetant przez 40 tygodni, łącznie do 52 tygodni leczenia. Spośród nich 473 kobiety miały raka piersi w wywiadzie, a 1 kobieta miała wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi. Do badania OASIS 4 włączono kobiety, u których występowało co najmniej 35 umiarkowanych do ciężkich VMS, w tym VMS
w nocy, na tydzień. Wszystkie kobiety otrzymywały jednocześnie adjuwantową terapię hormonalną: tamoksyfen (55,4%) lub inhibitory aromatazy (44,6% np. anastrozol), z analogami GnRH lub bez nich.
Dane demograficzne pacjentek były ogólnie zrównoważone między grupami terapeutycznymi. Średni wiek wynosił 51 lat (zakres 28-70 lat), przy czym 18 kobiet (3,8%) było w wieku 65 lat lub starszych. Większość kobiet była rasy białej (88,2%), 1,5% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 0,4% pochodzenia azjatyckiego i 2,5% pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Badana populacja obejmowała kobiety z wcześniejszą histerektomią (12,4%) lub wcześniejszą jednostronną/obustronną ooforektomią (12,2%).
Spośród 474 kobiet, 321 (67,7%) sklasyfikowano jako kobiety niezdolne do zajścia w ciążę, a 153 (32,3%) jako kobiety zdolne do zajścia w ciążę (ang. women of child-bearing potential,
WOCBP). U kobiet sklasyfikowanych jako WOCBP wymagane było stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności była średnia zmiana częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 12., w tym dziennych i nocnych VMS mierzonych za pomocą HFDD.
W badaniu OASIS 4 u kobiet leczonych elinzanetantem wykazano statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4.
i 12. w porównaniu z placebo, ze stabilnym efektem do tygodnia 50. Wyniki zmiany średniej częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS w ciągu 24 godzin z badania OASIS 4 przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4: Średnia zmiana częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 1.2 (OASIS 4)
OASIS 4 Parametr Elinzanetant 120 mg (N=316) Placebo (N=158) W ciągu 24 godzin Punkt początkowy Średnia (SD) 11,41 (6,89) 11,52 (6,43) Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 4. Średnia LS (SE) -6,47 (0,26) -2,99 (0,36) Średnia LS różnica vs placebo (SE) -3,48 (0,44) 95% CI -4,35; -2,61 Wartość pa <0,0001 Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. Średnia LS (SE) -7,53 (0,25) -4,16 (0,35) Średnia LS różnica vs placebo (SE) -3,38 (0,43) 95% CI -4,21; -2,54 Wartość pa <0,0001 a jednostronna wartość p (α=0,025)
CI: ang. confidence interval = przedział ufności, średnia LS: ang. least squares = średnia najmniejszych kwadratów oszacowana z modelu mieszanego dla analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami, SD: ang. standard deviation = odchylenie standardowe, SE: ang. standard error = błąd standardowy
W badaniu OASIS 4ukobiet leczonych elinzanetantem wykazano statystycznie istotne wyniki w porównaniu do placebo dla kluczowych punktów końcowych drugorzędowych:
-
poprawa w całkowitego wyniku w skali PROMIS SD SF 8b (zaburzenia snu), wyrażonego współczynnikiem T od punktu początkowego do 12. tygodnia
-
poprawa w całkowitym wyniku MENQOL (jakość życia związana z menopauzą) od punktu początkowego do 12. tygodnia
Odpowiednie wyniki badania OASIS 4 były zgodne z wynikami uzyskanymi u pacjentek
z umiarkowanymi do ciężkich VMS związanymi z menopauzą (OASIS 1 i 2). Wyniki kluczowych drugorzędowych punktów końcowych badania OASIS 4 przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5: Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe (OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
| Parametr | Elinzanetant 120 mg (N=316) | Placebo (N=158) |
| W ciągu 7 dni | ||
| Całkowity wynik w skali PROMIS SD SF 8b wyrażony współczynnikiem T - punkt początkowy | ||
| Średnia (SD) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| Całkowity wynik w skali PROMIS SD SF 8b wyrażony współczynnikiem T - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||
| Średnia LS (SE) | -10,06 (0,41) | -3,94 (0,57) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -6,12 (0,70) | |
| 95% CI | -7,49; -4,75 | |
| Wartość pa | <0,0001 | |
| Całkowity wynik w skali MENQOL - punkt początkowy | ||
| Średnia (SD) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| Całkowity wynik w skali MENQOL - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||
| Średnia LS (SE) | -1,23 (0,06) | -0,55 (0,08) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -0,68 (0,10) | |
| 95% CI | -0,88; -0,48 | |
| Wartość pa | <0,0001 | |
a jednostronna wartość p (α=0.025)
CI: ang. confidence interval = przedział ufności, średnia LS: ang. least squares = średnia najmniejszych kwadratów oszacowana z modelu mieszanego dla analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami. MENQOL: ang. menopause-specific quality of life = jakość życia związana z menopauzą, PROMIS SD SF 8b: ang. patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b = skala zaburzeń snu wg systemu PROMIS, skrócony formularz 8b, SD, SD: ang. standard deviation = odchylenie standardowe, SE: ang. standard error = błąd standardowy
Bezpieczeństwo endometrium
Bezpieczeństwo endometrium podczas stosowania elinzanetantu oceniano głównie w badaniu klinicznym OASIS 3 za pomocą przezpochwowego badania ultrasonograficznego i 142 biopsji endometrium pobranych po 52 tygodniach leczenia elinzanetantem. Przezpochwowe badania ultrasonograficzne nie wykazały zwiększonej grubości endometrium. Na podstawie biopsji endometrium nie stwierdzono przypadków hiperplazji endometrium ani nowotworów złośliwych.
Bezpieczeństwo piersi
W badaniu klinicznym OASIS 4 do 52. tygodnia, odnotowano wskaźnik nawrotu raka piersi wynoszący 0,4% u pacjentek dla stosujących tamoksyfen oraz 1,9% u pacjentek stosujących inhibitory aromatazy, w porównaniu do odpowiednio 3,4% i 2,1%, w opublikowanej literaturze.
Bezpieczeństwo kości
Bezpieczeństwo kości podczas stosowania elinzanetantu oceniano u 343/628 kobiet w badaniu klinicznym OASIS 3 na podstawie pomiarów gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). Po 52 tygodniach leczenia zaobserwowana średnia procentowa zmiana BMD w odniesieniu do punktu początkowego w grupie przyjmującej elinzanetant była porównywalna do zmiany w grupie placebo i mieściła się w zakresie oczekiwanych rocznych zmian związanych z wiekiem.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lynkuet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą lub spowodowanych adjuwantową terapią hormonalną w raku piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Kapsułki miękkie elinzanetantu wykazują proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax w zakresie dawek od 25 mg do 600 mg. AUC zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg oraz w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 160 mg do 600 mg.
Stężenie elinzanetantu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągano po 5-7 dniach podawania dawki dobowej, z <2-krotną kumulacją.
Wchłanianie
Bezwzględna biodostępność elinzanetantu wynosi 52%.
Stosowanie 120 mg elinzanetantu z jedzeniem zmniejsza Cmax o 60–70% oraz AUC (0–24) o 20–40%, ale nie zaobserwowano wpływu na AUC. Tmax zmienił się z 1–1,5 godziny w warunkach na czczo do 3–4 godzin w warunkach po posiłku. Wpływ jedzenia nie jest uważany za klinicznie istotny dla skuteczności. Lynkuet można stosować z jedzeniem lub niezależnie od jedzenia (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Elinzanetant wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (> 99%) i podlega wpływowi fluktuacji dobowych. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi od 0,6 do 0,7. Średnia objętość dystrybucji elinzanetantu po podaniu dożylnym w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 137 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. Ekspozycję elinzanetantu w ludzkim mózgu wykazano
w klinicznych badaniach z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Metabolizm
Elinzanetant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do 3 aktywnych metabolitów (M30/34 [13,7%], M27 [7,6%], M18/21 [4,9%]). Elinzanetant jest również metabolizowany w niewielkim stopniu przez CYP3A5 i UGT. Aktywne metabolity mają podobną siłę działania na ludzkie receptory NK-1 i NK-3 jak elinzanetant i odpowiadają za < 50% działania farmakologicznego. Stosunek stężenia tych metabolitów do stężenia substancji macierzystej w osoczu wynosi około 0,39.
Eliminacja
Elinzanetant jest eliminowany głównie przez metabolizm. Klirens elinzanetantu po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynosi 8,77 l/h. Po podaniu doustnym, około 90% dawki elinzanetantu było wydalane z kałem (głównie w postaci metabolitów), a mniej niż 1% z moczem. Okres półtrwania elinzanetantu u kobiet z VMS wynosi około 45 godzin po wielokrotnej dawce oraz od 11,2 do 33,8 godzin u zdrowych ochotników po pojedynczej dawce.
Transport
Elinzanetant jest in vitro substratem białka transportującego glikoproteiny P (P-gp). Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami i induktorami P-gp ze względu na wysoką przenikalność elinzanetantu przez błony i jego eliminację głównie przez metabolizm.
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu klinicznym oceniającym farmakokinetykę, po podaniu wielokrotnych dawek 120 mg elinzanetantu u pacjentek z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A (łagodne) w skali Childa-Pugha, średnie Cmax elinzanetantu zwiększyło się 1,2-krotnie, a AUC(0-24) zwiększyło się
1,5-krotnie, w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentek z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy B (umiarkowane) w skali Childa-Pugha średnie wartości Cmax i AUC(0-24) elinzanetantu zwiększyły się 2,3-krotnie.
Elinzanetant nie był badany u pacjentek z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy C (ciężkimi) w skali Childa-Pugha.
Zaburzenia czynności nerek
W badaniu klinicznym oceniającym farmakokinetykę, po podaniu pojedynczej dawki 120 mg elinzanetantu, u pacjentek z umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek średnie Cmax, niezwiązane elinzanetantu zwiększyło się 2,3-krotnie, a AUCniezwiązane zwiększyło się 2,2-krotnie. U pacjentek z ciężkimi (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek średnie Cmax, niezwiązane i AUC niezwiązane elinzanetantu zwiększyły się 1,9-krotnie.
Nie badano elinzanetantu u pacjentek ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR
<15 ml/min/1,73 m2).
Wpływ wieku, rasy i masy ciała
Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu z wieku (22 do 75 lat), rasy (biała, czarna lub afroamerykańska, azjatycka) oraz masy ciała (45 do 129 kg) na farmakokinetykę elinzanetantu.
Potencjał hamowania i pobudzania enzymów oraz transporterów
Badania in vitro wykazały, że przy maksymalnych stężeniach w jelitach elinzanetant jest inhibitorem CYP3A4 oraz transporterów glikoprotein P (P-gp) i BCRP. Przy maksymalnych stężeniach w żyle wrotnej elinzanetant jest inhibitorem OATP1B1 i OATP1B3. Przy maksymalnych stężeniach ogólnoustrojowych elinzanetant jest bezpośrednim i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 oraz inhibitorem transporterów P-gp, BCRP, OATP1B3 i MATE1. Elinzanetant nie jest induktorem poprzez AhR, CAR ani PXR w klinicznie istotnych stężeniach.
Przeprowadzono badania kliniczne potencjału hamującego elinzanetantu wobec CYP3A4 (pojedyncze i wielokrotne dawki elinzanetantu) oraz transporterów P-gp (dabigatran eteksylan) i BCRP, OATP1B1 oraz OATP1B3 (rozuwastatyna). Elinzanetant jest słabym inhibitorem CYP3A4 przy użyciu midazolamu jako substratu wskaźnikowego (Cmax zwiększyło się o 1,1 do 1,5 razy, a AUC zwiększyło się o 1,4 do 1,8 razy). Elinzanetant nie wpływał na farmakokinetykę dabigatranu eteksylanu, który był używany jako substrat referencyjny P-gp. Elinzanetant zwiększył farmakokinetykę rozuwastatyny (substratu BCRP, OATP1B1 i OATP1B3) o 1,2 do 1,3 razy.
Nie przeprowadzono specyficznego badania klinicznego interakcji lekowych (DDI) dotyczącego MATE1. Jednakże nie zaobserwowano wpływu na klirens kreatyniny w badaniu klinicznym przy supraterapeutycznych dawkach 600 mg. Ogólnie wskazuje to, że zaobserwowany potencjał interakcji in vitro nie jest klinicznie istotny.
W badaniu OASIS 4 pobrano nieliczne próbki krwi i zbadano stężenia tamoksyfenu oraz jego metabolitów (N-desmetyltamoksyfen, 4-hydroksytamoksyfen i endoksyfen). Nie zaobserwowano wpływu na stężenia tamoksyfenu i jego metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym, gdy były podawane jednocześnie z elinzanetantem.
Dane farmaceutyczne - Lynkuet 60 mg
Wypełnienie kapsułki
All-rac-α-tokoferol (E 307) Makrogologlicerydów kaprylokaproniany Glicerolu monokaprylokapronian Glicerolu mono-oleinian (E 471) Polisorbat 80 (E 433)
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Mieszanina sorbitolu ciekłego, częściowo odwodnionego (E 420) i glicerolu (E 422) Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha
Roztwór fosfatydylocholiny 53% w triglicerydach kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcuch Tytanu dwutlenek (E 171)
Tusz do nadruku
Makrogol 400 (E 1521) Poliwinylu octanoftalan Glikol propylenowy (E 1520) Tytanu dwutlenek (E 171)
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.
Blister PVC/PCTFE-Aluminium/PET/papier zawierający 12 kapsułek miękkich (6 × 2 jako dawka pojedyncza).
Każde opakowanie zawiera 24 lub 60 kapsułek miękkich.
Każde opakowanie zbiorcze zawiera 180 (3 opakowania po 60) kapsułek miękkich. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.