Klacid 250 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Klacid 250 mg
Klarytromycyna jest wskazana do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 12 lat w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę. Do zakażeń tych zaliczamy:
-
zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce, zapalenie zatok)
-
zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)
-
ostre zapalenie ucha środkowego
-
zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)
-
zakażenia zębów i jamy ustnej (np. ropień okołowierzchołkowy, zapalenie ozębnej)
-
rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii
U pacjentów zakażonych HIV (liczba limfocytów CD4 ≤100/mm3) klarytromycyna jest wskazana do zapobiegania rozsianym zakażeniom wywołanym przez kompleks Mycobacterium avium (MAC).
U pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym diagnostycznie zakażeniem Helicobacter pylori zaleca się leczenie klarytromycyną jednocześnie z preparatami hamującymi wydzielanie soku
żołądkowego oraz innym antybiotykiem.
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.
Dawkowanie
Zakażenia dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich, ostre zapalenie ucha środkowego
1
Dorośli. Zazwyczaj zalecana dawka klarytromycyny to jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). W ciężkich zakażeniach dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę
(co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 do 14 dni, z wyjątkiem zapalenia płuc i zapalenia zatok, kiedy to leczenie powinno trwać 6 do 14 dni.
Dzieci w wieku powyżej 12 lat. Dawkowanie jak u dorosłych.
Dzieci w wieku 12 lat i młodsze. Nie badano stosowania klarytromycyny w postaci tabletek powlekanych u dzieci w wieku 12 lat i młodszych. U tych dzieci zaleca się stosowanie klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej.
Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. podawać 250 mg raz na dobę
lub w ciężkich zakażeniach 250 mg dwa razy na dobę. Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.
Zakażenia zębów i jamy ustnej
Jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 dni.
Zakażenia wywołane przez drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium
Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę.
Leczenie rozsianej postaci zakażenia wywołanego przez kompleks Mycobacterium avium (MAC) u pacjentów z AIDS należy kontynuować dopóki obserwuje się korzystne działanie kliniczne
i bakteriologiczne. Klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na Mycobacterium.
W przypadku stwierdzenia innych, niegruźliczych zakażeń drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium
należy kontynuować leczenie.
Zapobieganie zakażeniom wywoływanym przez MAC
Zalecane dawkowanie u dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę.
Zakażenia Helicobacter pylori
U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy wywołaną zakażeniem Helicobacter pylori klarytromycynę można podawać przez 7 do 14 dni w dawce 500 mg 2 razy na dobę,
w skojarzeniu z innym, odpowiednim leczeniem przeciwbakteryjnym i inhibitorami pompy protonowej, zgodnie z krajowymi i międzynarodowymi zaleceniami dotyczącymi eradykacji Helicobacter pylori.
Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następujących produktów leczniczych: astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu (patrz punkt 4.5).
Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT).
Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek.
Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną.
Stosowanie każdego leku przeciwbakteryjnego takiego, jak klarytromycyna, w leczeniu zakażenia
Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych drobnoustrojów.
Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.
Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwój
niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność
podając ten lek pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby. Należy również zachować ostrożność
podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby
z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające.
W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należy poinformować pacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia,
żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub ból brzucha.
Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym
antybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridioides difficile
(CDAD, ang. Clostridioides difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego
namnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych.
W przypadku sytuacji wskazującej na potencjalne uszkodzenie słuchu i (lub) błędnika po zakończonym leczeniu zaleca się kontrolę.
Kolchicyna. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku
i z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3).
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnego i na błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.5).
Zdarzenia sercowo-naczyniowe
U pacjentów leczonych makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie odstępu QT, mające wpływ na repolaryzację serca, niosące ze sobą ryzyko rozwoju zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W związku ze zwiększeniem ryzyka wydłużenia odstępu QT i ryzyka arytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes) stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd
i terfenadynę, u pacjentów z hipokaliemią, u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT i arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3).
Ponadto należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę w niżej opisanych grupach pacjentów:
-
pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią
-
pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, inne niż te, które są przeciwwskazane
Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ
sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne
z zastosowania leku.
Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę
należy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.
Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą
być oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań
antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się,
że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczenia penicyliną.
Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości takie, jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (ang. SCAR) (np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół
Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, ang. DRESS), należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny
i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).
Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny
Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy
obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt 4.5).
Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować istotną hipoglikemię. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
Podczas stosowania klarytromycyny z warfaryną występuje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) i wydłużenia czasu protrombinowego. U pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne leki
przeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze
Lek zawiera żółcień chinolinową (barwnik), która u osób wrażliwych może powodować reakcje alergiczne.
Produkt leczniczy zawiera 3,4 mg sodu w jednej tabletce. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Leki, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanych interakcjami
Astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna
U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężenia cyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie
klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).
Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzono zwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy serca
z objawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem
14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie
odstępu QT, bez wykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych.
Alkaloidy sporyszu
Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu,
charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także
ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Midazolam podawany doustnie
Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg dwa razy na dobę) podawano równocześnie
z midazolamem w postaci doustnej, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne
stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy
zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia.
Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w której jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy
u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.
Lomitapid
Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.3).
Wpływ innych leków na klarytromycynę
Leki, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować
zmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jej skuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę
(patrz informacje o podawanym leku, który jest induktorem CYP3A4). Jednoczesne podawanie
ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.
Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej leki wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub
rozważenie zastosowania innego leczenia.
Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna
Leki silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tego zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie
14(R)-hydroksyklarytromycyny [14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważ klarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i leków indukujących enzymy cytochromu P-450.
Etrawiryna
Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie
leku na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku.
Flukonazol
Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%.
Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny.
Rytonawir
Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmu
klarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin o 182%, a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentów
z niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśli
wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 gram na dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem.
Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek,
gdy rytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków”).
Wpływ klarytromycyny na inne leki
Leki przeciwarytmiczne
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu
torsade de pointes, stwierdzanych podczas podawania tego leku z chinidyną lub dyzopiramidem.
Podczas podawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG nie wydłużył się. Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolować ich stężenia w surowicy.
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnego
stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.
Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina
Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, może dojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.
Interakcje z udziałem izoenzymu CYP3A
Podawanie klarytromycyny, będącej inhibitorem CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jest metabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężenia tego leku w surowicy, prowadząc do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych leku podawanego łącznie z klarytromycyną.
Stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących substraty izoenzymu CYP3A - astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę, z powodu ryzyka wydłużenia
odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i zaburzeń typu
torsade de pointes (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z alkaloidami sporyszu, doustnym midazolem, inhibitorami reduktazy HMG CoA metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 (lowastatyna i symwastatyna),
kolichicyną, tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną (patrz punkt 4.3) jest również przeciwskazane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami izoenzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski
przedział terapeutyczny (np. karbamazepina) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć
modyfikację dawki i gdy to możliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A.
Następujące leki i grupy leków, które wiadomo lub podejrzewa się, że są metabolizowane przez
izoenzym CYP3A (choć nie jest to pełna lista) to alprazolam, karbamazepina, cylostazol, cyklosporyna, dyzopiramid, ibrutynib, metyloprednizolon, midazolam (dożylny), omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, syrolimus, takrolimus, triazolam i winblastyna.
Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów cytochromu P450, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i walproinianu.
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC)
Dabigatran i edoksaban, leki z grupy DOAC, są substratami białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania
klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).
Kortykosteroidy
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi
ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje
się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów.
Omeprazol
Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu
w stanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%).
Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii i 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.
Syldenafil, tadalafil i wardenafil
Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałem izoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnie
klarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyć
zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z klarytromycyną.
Teofilina, karbamazepina
W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p<0,05) zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.
Tolterodyna
Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6, stwierdzono, że metabolizm przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.
Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)
Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu.
Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczna jest
dokładna obserwacja pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia
i będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna.
Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach leków i działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jest
kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.
Inne interakcje leków
Kolchicyna
Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (P-gp), która bierze udział
w transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami CYP3A i P-gp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowanie P-gp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Digoksyna
Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klarytromycyna działa hamująco na P-gp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie P-gp przez
klarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę stwierdzano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowały kliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. Należy
dokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę i klarytromycynę.
Zydowudyna
Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym.
Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna wpływa na wchłanianie jednocześnie podanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp między podaniem każdego z tych leków. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub dydanozynę. Wystąpienie tej interakcji nie jest prawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się w infuzji dożylnej.
Fenytoina i walproinian
Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach między lekami będącymi
inhibitorami CYP3A, w tym klarytromycyną, a lekami, które przypuszczalnie nie są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnego podawania
z klarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiem zwiększone ich stężenia w surowicy.
Hydroksychlorochina i chlorochina
Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących te leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ze względu na możliwość wywoływania zaburzeń rytmu serca i ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków
Atazanawir
Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na wzajemną interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotny wzrost narażenia
na klarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest konieczne
zmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanie nasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie
należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę.
Antagoniści wapnia
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapnia metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem)
ze względu na ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia może się zwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnie
klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.
Itrakonazol
Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzi do wzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększenie
stężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol
i klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego.
Sakwinawir
Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na wzajemną interakcję między tymi lekami.
Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy
na dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie
sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe
od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z obserwacji podczas badań wynika, że interakcje leków, występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiru
w postaci kapsułek twardych. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz powyżej - rytonawir).
Ciąża
Nie określono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Zmienne dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie można wykluczyć
niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. W niektórych badaniach
obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas pierwszego i drugiego trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub
stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym
klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Dlatego nie zaleca się jej stosowania w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Karmienie piersią
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby około 1,7% dawki klarytromycyny dostosowanej do masy ciała matki .
Płodność
W badaniach nad płodnością u szczurów nie wykazano szkodliwego działania (patrz punkt 5.3).
Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania maszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn, należy wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego, stany splątania i dezorientację.
Najczęstszymi i najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi u pacjentów dorosłych i dzieci są bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczaj lekkie i zgodne z poznanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych.
Podczas badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, między populacjami pacjentów
z wcześniejszymi zakażeniami wywołanymi przez prątki i bez takich zakażeń.
W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych
i po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań i tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.
Działania uznane za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycyny
przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana
(działania niepożądane notowane po wprowadzeniu produktu do obrotu; częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością, jeśli można to było ocenić.
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | niezbyt często | zapalenie tkanki łącznej1, kandydoza, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit2,zakażenie3, zakażenie pochwy |
| częstość nieznana* | rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, róża | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | niezbyt często | leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4 |
| częstość nieznana* | agranulocytoza, trombocytopenia | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | niezbyt często | reakcja rzekomoanafilaktyczna1, nadwrażliwość |
| częstość nieznana* | reakcja anafilaktyczna, obrzęknaczynioruchowy | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | niezbyt często | jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia |
| Zaburzenia psychiczne | często | bezsenność |
| niezbyt często | niepokój, nerwowość3 | |
| częstość nieznana* | zaburzenie psychotyczne, stan splątania, depersonalizacja,depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe sny, mania | |
| Zaburzenia układu nerwowego | często | zaburzenie smaku, ból głowy |
| niezbyt często | utrata świadomości1, dyskineza1, zawroty głowy pochodzenia |
| ośrodkowego, senność, drżenia | ||
| częstość nieznana* | drgawki, brak smaku, węchopaczny, utrata węchu, parestezje | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | niezbyt często | zawroty głowy pochodzeniaobwodowego, niedosłuch, szumy uszne |
| częstość nieznana* | głuchota | |
| Zaburzenia serca | niezbyt często | zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1,wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, skurcze dodatkowe1,kołatanie serca |
| częstość nieznana* | zaburzenia rytmu serca typutorsade de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór | |
| Zaburzenia naczyniowe | często | rozszerzenie naczyń1 |
| częstość nieznana* | krwotok | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | niezbyt często | astma1, krwawienie z nosa2, zator płuc1 |
| Zaburzenia żołądka i jelit | często | biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha |
| niezbyt często | zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie błony śluzowej żołądka, bólodbytu2, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka,rozdęcie brzucha4, zaparcia,suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów | |
| częstość nieznana* | ostre zapalenie trzustki,przebarwienie języka, przebarwienie zębów | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | często | nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby |
| niezbyt często | cholestaza4, zapalenie wątroby4, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy4 | |
| częstość nieznana* | niewydolność wątroby, żółtaczka miąższowa | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | często | wysypka, nadmierna potliwość |
| niezbyt często | pęcherzowe zapalenie skóry1, świąd, pokrzywka, wysypkaplamkowo-grudkowa3 | |
| częstość nieznana* | ciężkie skórne działanianiepożądane (ang. SCAR) np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP),pęcherzowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona), toksycznanekroliza naskórka (zespół |
| Lyella), wysypka polekowaz eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), trądzik | ||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | niezbyt często | skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, bólmięśni2 |
| częstość nieznana* | rabdomioliza2, **, miopatia | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | niezbyt często | zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi1, zwiększenie stężeniamocznika we krwi1 |
| częstość nieznana* | niewydolność nerek,śródmiąższowe zapalenie nerek | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | bardzo często | zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia1 |
| często | ból w miejscu wstrzyknięcia1, zapalenie w miejscuwstrzyknięcia1 | |
| niezbyt często | uczucie rozbicia4, gorączka3, astenia, ból w klatce piersiowej4,dreszcze4, zmęczenie4 | |
| Badania diagnostyczne | niezbyt często | nieprawidłowa wartość stosunku albumin do globulin(współczynnikalbuminowo-globulinowy)1,zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi4, zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi4 |
| częstość nieznana* | zwiększenie wartościmiędzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR),wydłużenie czasuprotrombinowego, nieprawidłowa barwa moczu |
* Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i pochodzą z populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości czy ustalenie związku
przyczynowego z przyjmowaniem produktu. Szacuje się, że pacjentów przyjmujących klarytromycynę każdego dnia jest więcej niż milion.
** W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycynę podawano jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą spowodować rabdomiolizę (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna, allopurynol).
1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci do wstrzykiwań dożylnych.
2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.
3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej.
4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.
Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same, jak u pacjentów dorosłych.
Pacjenci z obniżoną odpornością
U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami obniżenia odporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądane
spowodowane przez lek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tego zakażenia.
U dorosłych pacjentów otrzymujących całkowite dawki dobowe klarytromycyny wynoszące 1000 mg, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zmiany w odczuwaniu
smaków, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu oraz zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparaginianowej
(AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ponadto z mniejszą częstością obserwowano takie działania niepożądane, jak duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej.
U pacjentów z obniżoną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniając wartości znacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tzn. skrajnie zwiększone
lub skrajnie zmniejszone). Uwzględniając te kryteria u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali 1000 mg klarytromycyny na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie aktywności AspAT i AlAT
w surowicy oraz nieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów w obu grupach, otrzymujących te dawki, wystąpiło znaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy
Przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodu pokarmowego.
U jednego pacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gramów klarytromycyny wystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.
Leczenie
W razie przedawkowania należy natychmiast usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty lek i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, hemodializa ani dializa otrzewnowa nie zmniejszają stężenia klarytromycyny
w surowicy.
Właściwości farmakologiczne - Klacid 250 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy. Kod ATC: J 01 FA 09.
Mechanizm działania
Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie przyłączając się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamując syntezę białka.
In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepy wyizolowane od pacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnich
i Gram-ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.
Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacter pylori, przy czym działanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym. Dane z
badań in vitro oraz in vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktu widzenia drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwości na klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.
Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Inne drobnoustroje
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.
Mykobakterie
Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum,
kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium
i Mycobacterium intracellulare.
Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny.
Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także oporna na klarytromycynę.
Bakterie mikroaerofilne
Helicobacter pylori.
Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednak
znaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniami klinicznymi:
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie
Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne
Bacteroides melaninogenicus.
Inne bakterie
Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.
Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna.
Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotnie
słabiej; jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależności
od rodzaju szczepu.
W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa 2 do 10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziej skuteczna od erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae.
U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podana drogą dootrzewnową klarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.
Mechanizm oporności
Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównie
za pośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów (tzn. erm oraz mef lub msr). Wiązanie leku przeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm).
Ewentualnie mechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) może przeszkadzać lekowi przeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie leku
przeciwbakteryjnego z komórki. Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxella lub Haemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidom z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. Mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą związane.
Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.
Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla klarytromycyny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnych regionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu i wskazane jest uzyskanie informacji
o oporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże,
że użyteczność leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.
Wchłanianie
Właściwości farmakokinetyczne podawanej doustnie klarytromycyny oceniano w wielu badaniach, przeprowadzonych na wielu gatunkach zwierząt i u dorosłych ludzi. Badania te wykazały,
że klarytromycyna dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność
biologiczna wynosi około 50%. Nie stwierdzono kumulacji leku lub była ona niewielka. Spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem dawki leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio
o 25%, co podczas stosowania w zalecanym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Klarytromycynę można zatem podawać z jedzeniem lub na czczo.
Dystrybucja, metabolizm, eliminacja
In vitro
W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie wynosi od 0,45 do 4,5 µg/ml. Zmniejszenie odsetka antybiotyku związanego z białkami do 41% obserwowano, gdy jego stężenie wynosiło 45,0 µg/ml, co wskazuje,
że przypuszczalnie wszystkie miejsca wiązania leku zostają wysycone. Występuje to jednak tylko wtedy, gdy stężenie antybiotyku jest znacznie większe od stężenia terapeutycznego.
In vivo
Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi.
Najwyższe stężenia stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.
Osoby zdrowe
Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągnięty zostaje
po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 µg/ml, a stężenie 14-OH-klarytromycyny 0,6 µg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin. Doustne podawanie
klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę powodowało, że maksymalne stężenie leku
i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągano po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/ml, a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 µg/ml. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwania
klarytromycyny wynosił 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin. Wykazano, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje zwiększenia stężenia
14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wydłuża się.
Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny w połączeniu z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, że nieliniowy przebieg
metabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.
Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub 1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem 40,2% lub 29,1%.
Pacjenci
Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów
ustrojowych. Ograniczone dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów wskazują, że po podaniu
doustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. (U pacjentów z prawidłową barierą krew - płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie klarytromycyny w płynie
mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1 do 2% stężenia występującego w surowicy). Stężenie
w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy. Przykłady stężeń w tkankach i surowicy podano poniżej.
| STĘŻENIE(po podaniu 250 mg co 12 h) | ||
| Rodzaj tkanki | Tkanka (μg/g) | Surowica (μg/ml) |
| Migdałek podniebienny | 1,6 | 0,8 |
| Płuco | 8,8 | 1,7 |
Niewydolność wątroby
W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby, podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach. Natomiast stężenia
14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów
z niewydolnością wątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku
w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.
Niewydolność nerek
Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentów
z niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmax i Cmin oraz AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Wartość Kelim i wydalanie z moczem były zmniejszone. Różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek, tzn. im cięższa niewydolność nerek, tym bardziej istotna różnica (patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osób
w podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie młodych osób. Nie było jednak różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Z badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianach
metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku.
Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium
Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzin w dawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób. Jednakże podawanie większych dawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium powoduje,
że stężenia klarytromycyny w osoczu mogą być o wiele większe od obserwowanych po podaniu zwykle stosowanych dawek. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram
i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 µg/ml oraz 5-10 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek
u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.
Skojarzone leczenie omeprazolem
Badano farmakokinetykę klarytromycyny, podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg i omeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 µg/ml, a Cmin około 1,8 µg/ml. Wartość AUC0-8
klarytromycyny wynosiła 22,9 µg·h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 godziny i 5,3 godziny.
W tym samym badaniu, gdy podawano klarytromycynę z omeprazolem, obserwowano zwiększenie wartości AUC0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89% większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razem
z klarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu.
Natomiast Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio
o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.
W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkance
żołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem, niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.
Dane farmaceutyczne - Klacid 250 mg
Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana
Krzemionka koloidalna bezwodna Powidon
Kwas stearynowy Magnezu stearynian Talk
Żółcień chinolinowa (E 104)
Skład otoczki Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Glikol propylenowy Sorbitanu monooleinian Tytanu dwutlenek (E 171) Wanilina
Kwas sorbinowy
Żółcień chinolinowa (E 104)
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, w suchym miejscu. Chronić od światła.
10 szt. – 1 blister po 10 szt.
14 szt. – 1 blister po 14 szt.
Blistry PVC/PVDC/Al w tekturowym pudełku.