Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunusupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC10

Mechanizm działania

Sekukinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1/κ, które selektywnie wiąże się i neutralizuje prozapalną cytokinę, interleukinę-17A (IL-17A). Działanie sekukinumabu jest ukierunkowane na IL-17A i hamuje interakcję IL-17A z receptorem dla IL-17, znajdującym się na różnych typach komórek, w tym keratynocytach. W konsekwencji sekukinumab hamuje uwalnianie prozapalnych cytokin, chemokin i mediatorów uszkodzenia tkanek oraz zmniejsza udział IL-17A w wywoływaniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych. Sekukinumab dociera do skóry w klinicznie istotnych stężeniach i obniża miejscowe markery zakażenia. Bezpośrednim skutkiem leczenia sekukinumabem jest zmniejszenie zaczerwienienia, stwardnienia i łuszczenia się zmian skórnych w łuszczycy plackowatej.

IL-17A jest naturalnie występującą cytokiną uczestniczącą w prawidłowych odpowiedziach zapalnych i immunologicznych. IL-17A odgrywa kluczową rolę w patogenezie łuszczycy plackowatej, hidradenitis suppurativa, łuszczycowego zapalenia stawów i spondyloartropatii osiowej (zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i spondyloartropatii osiowej bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla AS), a jej stężenie jest podwyższone w zmienionej chorobowo skórze w przeciwieństwie do niezmienionych fragmentów skóry pacjentów z łuszczycą plackowatą oraz w tkance maziowej pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Stężenie IL-17A jest także podwyższone w zmianach występujących w hidradenitis suppurativa, a u pacjentów z tą chorobą obserwowano podwyższone stężenia IL-17A w surowicy. Częstość występowania komórek wytwarzających IL-17 była również znamiennie większa w podchrząstkowym szpiku kostnym powierzchni stawowych u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Zwiększoną liczbę limfocytów wytwarzających IL-17A stwierdzono także u pacjentów z postacią spondyloartropatii osiowej bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla AS. Wykazano, że zahamowanie IL-17A jest skuteczne w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, wskazując na decydującą rolę tej cytokiny w spondyloartropatii osiowej.

Działanie farmakodynamiczne

Stężenia całkowitej IL-17A w surowicy (wolnej IL-17A i związanej z sekukinumabem) początkowo wzrastają u pacjentów leczonych sekukinumabem. Następnie obserwuje się powolny spadek ze względu na zmniejszony klirens IL-17A związanej z sekukinumabem, świadczący o wybiórczym wychwycie przez sekukinumab wolnej frakcji IL-17A, odgrywającej kluczową rolę w patogenezie łuszczycy plackowatej.

W badaniu z sekukinumabem, po jednym do dwóch tygodni leczenia, liczba neutrofilów naciekających naskórek i różnych markerów zależnych od neutrofilów, które są obecne w zwiększonych stężeniach w zmianach skórnych łuszczycy plackowatej, była istotnie zmniejszona.

Wykazano, że sekukinumab obniża (w ciągu 1 do 2 tygodni leczenia) stężenie białka C-reaktywnego (CRP) będącego markerem zapalenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Łuszczyca plackowata u dorosłych

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sekukinumabu oceniano w czterech, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach III fazy kontrolowanych placebo, u pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy kwalifikowali się do fototerapii lub leczenia układowego [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sekukinumabu w dawce 150 mg i 300 mg w porównaniu z placebo lub etanerceptem. Ponadto, w jednym badaniu oceniano schemat leczenia przewlekłego w porównaniu z leczeniem stosowanym „w razie potrzeby” [SCULPTURE].

Z 2 403 pacjentów włączonych do badań kontrolowanych placebo 79% nie otrzymywało wcześniej leków biologicznych, u 45% stwierdzono niepowodzenie leczenia lekami niebiologicznymi, a u 8% - niepowodzenie leczenia lekami biologicznymi (u 6% stwierdzono niepowodzenie leczenia lekami anty-TNF, a u 2% niepowodzenie leczenia lekami anty-p40). Około 15 do 25% pacjentów uczestniczących w badaniach III fazy w chwili rozpoczęcia badania cierpiało na łuszczycowe zapalenie stawów (PsA).

W 1. badaniu łuszczycowym (ERASURE) ocenie poddano 738 pacjentów. Pacjenci losowo przydzieleni do leczenia sekukinumabem otrzymywali dawkę 150 mg lub 300 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie taką samą dawkę co miesiąc. W 2. badaniu łuszczycowym (FIXTURE) ocenie poddano 1 306 pacjentów. Pacjenci losowo przydzieleni do leczenia sekukinumabem otrzymywali dawkę 150 mg lub 300 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie taką samą dawkę co miesiąc.

Pacjenci losowo przydzieleni do leczenia etanerceptem otrzymywali dawkę 50 mg podawaną dwa razy

w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie dawkę 50 mg podawaną raz na tydzień. Zarówno w badaniu 1., jak i w badaniu 2. pacjenci zrandomizowani do grupy placebo, u których w 12. tygodniu badania nie stwierdzano odpowiedzi na leczenie, byli przenoszeni do grupy otrzymującej sekukinumab (w dawce 150 mg lub 300 mg) w tygodniu 12., 13., 14., i 15., a następnie otrzymywali

taką sama dawkę raz na miesiąc, począwszy od tygodnia 16. Obserwacja wszystkich pacjentów trwała

przez okres do 52 tygodni od pierwszego podania leku badanego.

W 3. badaniu łuszczycowym (FEATURE) ocenie poddano 177 pacjentów stosujących ampułko- strzykawki w porównaniu z placebo po 12 tygodniach leczenia w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i funkcjonalności samodzielnego podawania sekukinumabu za pomocą ampułko-strzykawki. W 4. badaniu łuszczycowym (JUNCTURE) ocenie poddano 182 pacjentów stosujących wstrzykiwacz w porównaniu z placebo po 12 tygodniach leczenia w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i funkcjonalności samodzielnego podawania sekukinumabu za pomocą wstrzykiwacza. Zarówno w badaniu 3., jak i w badaniu 4. pacjenci zrandomizowani do grupy leczonej sekukinumabem otrzymywali dawkę 150 mg lub 300 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie taką samą dawkę co miesiąc. Pacjentów również losowo przydzielano do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie placebo podawane co miesiąc.

W 5. badaniu łuszczycowym (SCULPTURE) ocenie poddano 966 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali sekukinumab w dawce 150 mg lub 300 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3., 4., 8. i 12., a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące taką samą dawką podawaną co miesiąc, począwszy od tygodnia 12. lub stosowali lek „w razie potrzeby” w takiej samej dawce. Pacjenci losowo przydzieleni do leczenia podawanego „w razie potrzeby” nie utrzymali wystarczającej odpowiedzi na leczenie i dlatego zaleca się stosowanie schematu leczenia podtrzymującego stałą dawką podawaną raz na miesiąc.

Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi w badaniach kontrolowanych placebo i tych kontrolowanych substancją czynną był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie w postaci wskaźnika PASI 75 oraz w skali IGA mod 2011 ocenianą jako „skóra czysta” lub „prawie czysta” w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (patrz Tabele 4 i 5). Dawka 300 mg zapewniała lepsze oczyszczenie skóry, zwłaszcza w odniesieniu do skóry „czystej” lub „prawie czystej” we wszystkich punktach końcowych dotyczących skuteczności wyrażonych wskaźnikami PASI 90, PASI 100 oraz odpowiedzią w skali IGA mod 2011 wynoszącą 0 lub 1 we wszystkich badaniach, a maksymalny efekt był obserwowany w tygodniu 16 i dlatego zaleca się stosowanie tej dawki.

Tabela 4 Podsumowanie odpowiedzi klinicznych wyrażonych wskaźnikiem PASI 50/75/90/100 oraz oceną w skali IGA⃰ mod 2011 „skóra czysta” lub „skóra prawie czysta” w 1., 3. i

4. badaniu łuszczycowym (ERASURE, FEATURE i JUNCTURE)

* IGA mod 2011 to 5-stopniowa skala o następujących stopniach: „0 = skóra czysta”, „1 = skóra prawie czysta”, „2 =zmiany łagodne”, „3 = zmiany umiarkowane” lub „4 = zmiany o nasileniu ciężkim”, wyrażająca całościową ocenę nasilenia łuszczycy dokonaną przez lekarza, skupiającą się na takich aspektach jak stwardnienie, zaczerwienienie i złuszczanie się skóry. Powodzenie leczenia polegające na uzyskaniu oceny „skóra czysta” lub „skóra prawie czysta” wymagało braku objawów łuszczycy bądź prawidłowego lub różowego zabarwienia zmian, braku zgrubienia blaszki łuszczycowej oraz braku lub minimalnego złuszczania się skóry.

   ** wartości p w porównaniu z placebo i po korekcie uwzględniającej liczebność: p<0,0001.              

Tabela 5 Podsumowanie odpowiedzi klinicznych w 2. badaniu łuszczycowym (FIXTURE)

** wartości p w porównaniu z etanerceptem: p=0,0250

W dodatkowym badaniu we wskazaniu łuszczyca plackowata (CLEAR) ocenie poddano

676 pacjentów. Sekukinumab w dawce 300 mg osiągnął pierwszorzędowy i drugorzędowy punkt końcowy wykazując przewagę nad ustekinumabem w zakresie odpowiedzi PASI 90 w tygodniu 16. (pierwszorzędowy punkt końcowy), szybkości wystąpienia odpowiedzi na leczenie mierzonej PASI 75 w tygodniu 4 i długoterminowej odpowiedzi PASI 90 w tygodniu 52. Większa skuteczność sekukinumabu w porównaniu z ustekinumabem w odniesieniu do punktów końcowych PASI 75/90/100 oraz odpowiedzi IGA mod 2011 0 lub 1 („skóra czysta” lub „skóra prawie czysta”) była obserwowana na wczesnym etapie leczenia i utrzymywała się do tygodnia 52 włącznie (Tabela 6).

Tabela 6 Podsumowanie odpowiedzi klinicznej w badaniu CLEAR

* Pacjenci leczeni sekukinumabem otrzymywali dawki 300 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie taką sama dawkę co 4 tygodnie do tygodnia 52. Pacjenci leczeni ustekinumabem otrzymywali dawkę 45 mg lub 90 mg w tygodniu 0. i 4., następnie co 12 tygodni do tygodnia 52. (dawka ustalana według masy ciała, zgodnie z zatwierdzonym dawkowaniem)

** wartości p w porównaniu z ustekinumabem: p<0,0001 dla pierwszorzędowego punktu końcowego PASI 90 w

tygodniu 16. i drugorzędowego punktu końcowego PASI 75 w tygodniu 4.

*** wartości p w porównaniu z ustekinumabem: p=0,0001 dla drugorzędowego punktu końcowego PASI 90 w tygodniu 52.

Sekukinumab był skuteczny w grupie pacjentów, u których nie zostało wcześniej zastosowane leczenie ogólne, nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na leki biologiczne/anty-TNF oraz u pacjentów z niepowodzeniem leczenia lekami biologicznymi/anty-TNF. Poprawa wskaźnika PASI 75 u pacjentów ze współwystępującym na początku badania łuszczycowym zapaleniem stawów była podobna do poprawy tych wskaźników w ogólnej populacji pacjentów z łuszczycą plackowatą.

Stosowanie sekukinumabu wiązało się z szybkim początkiem skuteczności i uzyskaniem 50% redukcji średniego wskaźnika PASI po 3 tygodniach leczenia dawką 300 mg.

Rycina 1 Procentowe zmiany średniego wskaźnika PASI w badaniu 1. (ERASURE),

względem wartości wyjściowych

% zmiana PASI względem wartości wyjściowych

Tygodnie leczenia

n = liczba pacjentów poddanych ocenie

sekukinumab 150 mg (n=243) sekukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Szczególne umiejscowienie zmian/postacie łuszczycy

W dwóch dodatkowych badaniach kontrolowanych placebo obserwowano poprawę zarówno w odniesieniu do łuszczycy paznokci (badanie TRANSFIGURE, 198 pacjentów), jak i łuszczycy plackowatej dłoni i stóp (badanie GESTURE, 205 pacjentów). W badaniu TRANSFIGURE, sekukinumab miał przewagę nad placebo w tygodniu 16. (46,1% dla dawki 300 mg, 38,4% dla dawki 150 mg i 11,7% dla placebo), stwierdzoną w ocenie istotnej poprawy wskaźnika nasilenia łuszczycy paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI %) względem stanu początkowego, u pacjentów z łuszczycą plackowatą z zajęciem paznokci, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniu GESTURE sekukinumab miał przewagę nad placebo w tygodniu 16. (33,3% dla dawki 300 mg, 22,1% dla dawki 150 mg i 1,5% dla placebo), stwierdzoną w ocenie istotnej poprawy odpowiedzi ppIGA 0 lub 1 („skóra czysta” lub „skóra prawie czysta”) u pacjentów z łuszczycą plackowatą dłoni i stóp o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

W badaniu kontrolowanym placebo ocenie poddano 102 pacjentów z łuszczycą owłosionej skóry głowy definiowaną jako postać o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, gdy wskaźnik nasilenia łuszczycy owłosionej skóry głowy (PSSI) wynosił ≥12, wynik odpowiedzi IGA mod 2011 dotyczący tylko owłosionej skóry głowy wyniósł 3 lub więcej i przynajmniej 30% powierzchni owłosionej skóry głowy było dotknięte chorobą. Sekukinumab w dawce 300 mg miał przewagę nad placebo w tygodniu 12. stwierdzoną w ocenie istotnej poprawy zarówno w odpowiedzi PSSI 90 (52,9% w porównaniu z 2,0%), jak i w odpowiedzi IGA mod 2011 0 lub 1 dotyczącej tylko owłosionej skóry głowy (56,9% w porównaniu z 5,9%) względem wartości początkowych. Poprawa w obu punktach końcowych utrzymywała się u pacjentów otrzymujących sekukinumab, którzy kontynuowali leczenie do tygodnia 24. włącznie.

Jakość życia/wyniki leczenia w ocenie pacjentów

W tygodniu 12. wykazano statystycznie znamienną poprawę (badania 1-4) względem stanu początkowego w porównaniu z placebo w odniesieniu do DLQI (wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych). W tygodniu 12. średnie zmniejszenie (poprawa) DLQI względem wartości wyjściowych wahało się od -10,4 do -11,6 u pacjentów leczonych sekukinumabem w dawce 300 mg, od -7,7 do -10,1 u pacjentów leczonych sekukinumabem w dawce 150 mg, w porównaniu z zakresem od -1,1 do -1,9 u pacjentów otrzymujących placebo. Poprawa ta utrzymywała się przez 52 tygodnie (badania 1. i 2.).

Czterdzieści procent uczestników badania 1. i 2. wypełniło Dzienniczek Objawów Łuszczycy^©. U pacjentów wypełniających dzienniczek w każdym z tych badań wykazano statystycznie znamienną poprawę w tygodniu 12. względem stanu wyjściowego w porównaniu z placebo, w odniesieniu do przedmiotowych i podmiotowych objawów świądu, bólu i łuszczenia się skóry zgłaszanych przez pacjentów.

Wykazano statystycznie istotną poprawę w tygodniu 4. względem wartości początkowych u pacjentów leczonych sekukinumbem w porównaniu z pacjentami leczonymi ustekinumabem (CLEAR), w odniesieniu do DLQI i poprawa ta utrzymywała się do tygodnia 52.

Wykazano statystycznie istotną poprawę zgłaszanych przez pacjentów przedmiotowych i podmiotowych objawów świądu, bólu i łuszczenia się, w tygodniu 16. i w tygodniu 52. (CLEAR) w Dzienniczku Objawów Łuszczycy^© u pacjentów leczonych sekukinumabem, w porównaniu z pacjentami leczonymi ustekinumabem.

W badaniu nad łuszczycą owłosionej skóry głowy w tygodniu 12. wykazano statystycznie istotną poprawę (zmniejszenie) zgłaszanych przez pacjentów przedmiotowych i podmiotowych objawów świądu, bólu i łuszczenia się, względem wartości początkowych w porównaniu z placebo.

Elastyczność dawki w łuszczycy plackowatej

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby

oceniano dwa schematy dawkowania z zastosowaniem dawek podtrzymujących (300 mg co

2 tygodnie [Q2W] i 300 mg co 4 tygodnie [Q4W]) podawanych przy użyciu ampułkostrzykawek o zawartości 150 mg 331 pacjentom ważącym ≥90 kg z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do następujących grup:

• sekukinumab w dawce 300 mg podawany w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4, a następnie w tej samej

  dawce co 2 tygodnie (Q2W) do tygodnia 52. (n=165).

• sekukinumab w dawce 300 mg podawany w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie w tej samej

  dawce co 4 tygodnie (Q4W) do tygodnia 16. (n=166).

  • Pacjenci losowo przydzieleni do leczenia sekukinumabem w dawce 300 mg Q4W, u których w tygodniu 16. wystąpiła odpowiedź PASI 90 kontynuowali przyjmowanie leku według tego samego schematu dawkowania do tygodnia 52. Pacjenci przydzieleni losowo do leczenia sekukinumabem w dawce 300 mg Q4W, u których w tygodniu 16. nie wystąpiła odpowiedź PASI 90 kontynuowali leczenie według tego samego schematu dawkowania lub zostali przydzieleni do leczenia sekukinumabem w dawce 300 mg Q2W do tygodnia 52.

Ogółem odsetki odpowiedzi świadczące o skuteczności były wyższe w grupie leczonej według

schematu co 2 tygodnie niż w grupie leczonej według schematu co 4 tygodnie (Tabela 7).

Tabela 7 Podsumowanie odpowiedzi klinicznej uzyskanej w badaniu elastyczności dawki w łuszczycy plackowatej *

W grupie pacjentów bez odpowiedzi PASI 90 w tygodniu 16., którym zwiększono częstość podawania sekukinumabu w dawce 300 mg do Q2W, odsetki odpowiedzi PASI 90 poprawiły się w porównaniu z pacjentami, którzy nadal otrzymywali sekukinumab 300 mg Q4W, podczas gdy odpowiedź IGA mod 2011 0/1 pozostawała stabilna w czasie w obu leczonych grupach.

Profile bezpieczeństwa w dwóch schematach dawkowania, Cosentyx 300 mg podawany co 4 tygodnie i Cosentyx 300 mg podawany co 2 tygodnie, u pacjentów ważących ≥90 kg były porównywalne i spójne z profilem bezpieczeństwa zgłaszanym u pacjentów z łuszczycą.

Hidradenitis suppurativa

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sekukinumabu oceniano u 1 084 pacjentów w dwóch randomizowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo u dorosłych pacjentów z hidradenitis suppurativa (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy kwalifikowali się do terapii lekami biologicznymi o działaniu układowym. W punkcie początkowym u pacjentów musiało występować co najmniej pięć zmian

zapalnych w co najmniej dwóch lokalizacjach anatomicznych. W 1. badaniu nad HS (badanie SUNSHINE) i w 2. badaniu nad HS (badanie SUNRISE) odpowiednio 4,6% i 2,8% pacjentów sklasyfikowano do stadium I w skali Hurley, 61,4% i 56,7% sklasyfikowano do stadium II w skali Hurley, a 34,0% i 40,5% sklasyfikowano do stadium III w skali Hurley. Odsetek pacjentów ważących

≥90 kg wyniósł 54,7% w 1. badaniu nad HS i 50,8% w 2. badaniu nad HS. U pacjentów uczestniczących w tych badaniach średnio 7,3 roku wcześniej rozpoznano HS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, a 56,3% uczestników badania stanowiły kobiety.

W 1. badaniu nad HS i w 2. badaniu nad HS odpowiednio 23,8% i 23,2% pacjentów było wcześniej leczonych lekiem biologicznym. Odpowiednio 82,3% i 83,6% pacjentów otrzymywało wcześniej antybiotykoterapię o działaniu układowym.

W 1. badaniu nad HS ocenie poddano 541 pacjentów, a w 2. badaniu nad HS oceniono 543 pacjentów, z których odpowiednio 12,8% i 10,7% otrzymywało jednocześnie antybiotyki w stałych dawkach. W obu badaniach pacjenci przydzieleni losowo do grupy leczonej sekukinumabem otrzymywali dawkę 300 mg podskórnie w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie dawkę 300 mg co 2 tygodnie (Q2W) lub co 4 tygodnie (Q4W). W tygodniu 16. pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo zostali przydzieleni do terapii sekukinumabem w dawce 300 mg podawanej w tygodniu 16., 17., 18., 19. i 20., a następnie otrzymywali sekukinumab w dawce 300 mg Q2W lub sekukinumab w dawce 300 mg Q4W.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach (1. badanie nad HS i 2. badanie nad HS) był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną hidradenitis suppurativa definiowaną jako zmniejszenie liczby ropni i guzków zapalnych o co najmniej 50% bez zwiększenia liczby ropni i (lub) liczby przetok drenujących po 16 tygodniach względem stanu wyjściowego (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR50). Zmniejszenie bólu skóry związanego z HS oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy w danych zbiorczych z 1. badania nad HS i z 2. badania nad HS przy użyciu liczbowej skali oceny (ang. Numerical Rating Scale, NRS) u pacjentów, którzy w chwili przystąpienia do badań otrzymali początkowo 3 lub więcej punktów.

W 1. badaniu nad HS i w 2. badaniu nad HS większy odsetek pacjentów leczonych sekukinumabem w dawce 300 mg Q2W uzyskał odpowiedź HiSCR50 ze zmniejszeniem liczby ropni i guzków zapalnych (ang. abscesses and inflammatory nodules, AN) w porównaniu z grupą placebo po 16 tygodniach. W

1. badaniu nad HS również obserwowano różnicę w odpowiedzi HiSCR50 i liczbie AN u pacjentów leczonych sekukinumabem w dawce 300 mg Q4W. W grupie otrzymującej sekukinumab w dawce 300 mg Q2W w 1. badaniu nad HS i w grupie otrzymującej sekukinumab w dawce 300 mg Q4W w 2. badaniu nad HS u mniejszego odsetka pacjentów wystąpiły zaostrzenia w porównaniu do placebo do

   16. tygodnia badania. U większego odsetka pacjentów leczonych sekukinumabem w dawce 300 mg Q2W (dane zbiorcze) wystąpiło klinicznie istotne zmniejszenie bólu skóry związanego z HS w porównaniu z placebo po 16 tygodniach badania (Tabela 8).

   Tabela 8 Odpowiedź kliniczna w 1. badaniu nad HS i w 2. badaniu nad HS po 16 tygodniach¹

   	1. badanie nad HS			2. badanie nad HS
   	Placebo	300 mg Q4W	300 mg Q2W	Placebo	300 mg Q4W	300 mg Q2W
   Liczba pacjentów poddanychrandomizacji	180	180	181	183	180	180
   HiSCR50, n (%)	61(33,7)	75(41,8)	82 (45,0*)	57(31,2)	83 (46,1*)	76 (42,3*)
   Liczba AN, średnia %zmiana względem stanu początkowego	-24,3	-42,4	-46,8*	-22,4	-45,5*	-39,3*
   Zaostrzenia, n (%)	52(29,0)	42(23,2)	28 (15,4*)	50(27,0)	28 (15,6*)	36(20,1)
   	Dane zbiorcze (1. badanie nad HS i 2. badanie nad HS)
   	Placebo		300 mg Q4W		300 mg Q2W
   Liczba pacjentów zNRS ≥3 w punkcie początkowym	251		252		266
   >30% redukcji bóluskóry, odpowiedźNRS30, n (%)	58 (23,0)		84 (33,5)		97 (36,6)*
   1 W celu uzupełnienia brakujących danych zastosowano metodę wielokrotnej imputacjin: Zaokrąglona średnia liczba osób z odpowiedziami w 100 imputacjach*Statystycznie istotne względem placebo na podstawie wcześniej określonej hierarchii przycałkowitym poziomie alfa=0,05AN: ropnie i guzki zapalne; HiSCR: odpowiedź kliniczna hidradenitis suppurativa; NRS: liczbowa skala oceny

   W obu badaniach początek działania sekukinumabu miał miejsce już po 2 tygodniach, a skuteczność narastała progresywnie do tygodnia 16. i utrzymywała się do tygodnia 52.

   Poprawę obserwowano w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych u pacjentów z HS, niezależnie od wcześniejszej lub jednoczesnej antybiotykoterapii.

   Po 16 tygodniach odpowiedzi HiSCR50 poprawiły się zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi, jak i u pacjentów otrzymujących wcześniej leki biologiczne.

   Po 16 tygodniach większą poprawę względem stanu wyjściowego w porównaniu z placebo wykazano w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, mierzonej za pomocą wskaźnika jakości życia zależnej od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI).

   Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA)

   Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sekukinumabu oceniano u 1 999 pacjentów w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach III fazy kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów (≥3 obrzęknięte i ≥3 tkliwe stawy) pomimo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), kortykosteroidów lub leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD). Do tych badań klinicznych włączono pacjentów z każdym podtypem PsA, w tym wielostawowym zapaleniem stawów bez stwierdzonych guzków reumatoidalnych, zapaleniem stawów kręgosłupa przebiegającym z zapaleniem stawów obwodowych, asymetrycznym zapaleniem stawów obwodowych, zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych rąk oraz okaleczającą postacią zapalenia stawów. Pacjenci uczestniczący w tych badaniach mieli ustalone rozpoznanie PsA od co najmniej pięciu lat. U większości pacjentów występowały także aktywne łuszczycowe zmiany skórne lub mieli oni udokumentowaną łuszczycę plackowatą w wywiadzie. W chwili rozpoczynania badania odpowiednio ponad 61% i 42% pacjentów z PsA miało

   zapalenie przyczepów ścięgnistych i zapalenie palców. We wszystkich badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź na poziomie 20 wg kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR20). W 1. badaniu we wskazaniu łuszczycowe zapalenie stawów (1. badanie z PsA) i w 2. badaniu we wskazaniu łuszczycowe zapalenie stawów (2. badanie z PsA), pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano w tygodniu 24. W 3. badaniu we wskazaniu łuszczycowe zapalenie stawów (3. badanie z PsA) pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano w tygodniu 16., a najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, zmiana w całkowitym wyniku zmodyfikowanej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS) był oceniany w tygodniu 24.

   W 1. badaniu z PsA, w 2. badaniu z PsA i w 3. badaniu z PsA odpowiednio 29%, 35% i 30% pacjentów było wcześniej leczonych lekiem anty-TNFα, a następnie przerwało leczenie lekiem anty- TNFα z powodu braku skuteczności lub z powodu nietolerancji (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na anty-TNFα).

   W 1. badaniu we wskazaniu PsA (FUTURE 1) oceniano 606 pacjentów, z których 60,7% jednocześnie stosowało MTX. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy sekukinumab, otrzymywali lek dożylnie w dawce 10 mg/kg mc.w tygodniu 0., 2. i 4., a następnie w dawce 75 mg lub 150 mg podawanej podskórnie raz na miesiąc, począwszy od tygodnia 8. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy placebo, którzy nie wykazywali odpowiedzi na leczenie w tygodniu 16. (wczesna zmiana leczenia) oraz inni pacjenci otrzymujący placebo zostali przeniesieni w tygodniu 24. do grupy otrzymującej sekukinumab (w dawce 75 mg lub 150 mg podskórnie) podawany w tej samej dawce w odstępach raz na miesiąc.

   W 2. badaniu we wskazaniu PsA (FUTURE 2) oceniano 397 pacjentów, z których 46,6% stosowało jednocześnie MTX. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy sekukinumab, otrzymywali lek podskórnie w dawce 75 mg, 150 mg lub 300 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie w tej samej dawce podawanej raz na miesiąc. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy placebo, którzy nie wykazywali odpowiedzi na leczenie w tygodniu 16. (wczesna zmiana leczenia) zostali przeniesieni do grupy otrzymującej sekukinumab (w dawce 150 mg lub 300 mg podskórnie) w tygodniu 16., podawany w tej samej dawce w odstępach raz na miesiąc. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy placebo, którzy wykazywali odpowiedź na leczenie w tygodniu 16. zostali przeniesieni do grupy otrzymującej sekukinumab (w dawce 150 mg lub 300 mg podskórnie) w tygodniu 24. podawany w tej samej dawce w odstępach raz na miesiąc.

   W 3. badaniu we wskazaniu PsA (FUTURE 5) oceniano 996 pacjentów, z których 50,1% stosowało jednocześnie MTX. Pacjenci losowo przydzieleni do grup terapeutycznych otrzymywali podskórnie sekukinumab w dawce 150 mg, 300 mg lub placebo w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie w tej samej dawce podawanej raz na miesiąc lub otrzymywali wstrzyknięcia sekukinumabu w dawce

   150 mg raz na miesiąc (bez dawki wysycającej). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy placebo, którzy nie wykazywali odpowiedzi na leczenie w tygodniu 16. (wczesna zmiana leczenia) zostali następnie przeniesieni do grupy otrzymującej sekukinumab (w dawce 150 mg lub 300 mg podskórnie) w tygodniu 16., podawany w tej samej dawce w odstępach raz na miesiąc. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy placebo, którzy wykazywali odpowiedź na leczenie w tygodniu 16. zostali przeniesieni do grupy otrzymującej sekukinumab (w dawce 150 mg lub 300 mg podskórnie) w tygodniu 24. podawany w tej samej dawce w odstępach raz na miesiąc.

   Objawy przedmiotowe i podmiotowe

   Leczenie sekukinumabem spowodowało istotną poprawę we wskaźnikach aktywności choroby w

   porównaniu z placebo w tygodniu 16. i 24. (patrz Tabela 9).

   Tabela 9 Odpowiedź kliniczna w 2. badaniu we wskazaniu PsA i w 3. badaniu we wskazaniu PsA w tygodniu 16. i 24.

   	2. badanie z PsA 3. badanie z PsA
   	Placebo	150 mg1	300 mg1	Placebo	150 mg1	300 mg1
   Liczba zrandomizowanych pacjentów	98	100	100	332	220	222
   Odpowiedź ACR20
   n (%)
   Tydzień 16.	18	60	57	91◊	122◊	139◊
   	(18,4%)	(60,0%***)	(57,0%***)	(27,4%)	(55,5%***)	(62,6%***)
   Tydzień 24.	15◊	51◊	54◊	78	117	141
   	(15,3%)	(51,0%***)	(54,0%***)	(23,5%)	(53,2%***)	(63,5%***)
   Odpowiedź ACR50
   n (%)
   Tydzień 16.	6	37	35	27	79	88
   	(6,1%)	(37,0%***)	(35,0%***)	(8,1%)	(35,9%*)	(39,6%*)
   Tydzień 24.	7	35	35	29	86	97
   	(7,1%)	(35,0%)	(35,0%**)	(8,7%)	(39,1%***)	(43,7%***)
   Odpowiedź ACR70
   n (%)
   Tydzień 16.	2	17	15	14	40	45
   	(2,0%)	(17,0%**)	(15,0%**)	(4,2%)	(18,2%***)	(20,3%***)
   Tydzień 24.	1	21	20	13	53	57
   	(1,0%)	(21,0%**)	(20,0%**)	(3,9%)	(24,1%***)	(25,7%***)
   DAS28-CRP
   Tydzień 16.	-0,50	-1,45***	-1,51***	-0,63	-1,29*	-1,49*
   Tydzień 24.	-0,96	-1,58**	-1,61**	-0,84	-1,57***	-1,68***
   Liczba pacjentów z	43	58	41	162	125	110
   BSA ≥3% skórnych	(43,9%)	(58,0%)	(41,0%)	(48,8%)	(56,8%)	(49,5%)
   zmian
   łuszczycowych na
   początku badania
   Odpowiedź PASI
   75
   n (%)
   Tydzień 16.	3	33	27	20	75	77
   	(7,0%)	(56,9%***)	(65,9%***)	(12,3%)	(60,0%*)	(70,0%*)
   Tydzień 24.	7	28	26	29	80	78
   	(16,3%)	(48,3%**)	(63,4%***)	(17,9%)	(64,0%***)	(70,9%***)
   Odpowiedź PASI
   90
   n (%)
   Tydzień 16.	3	22	18	15	46	59
   	(7,0%)	(37,9%***)	(43,9%***)	(9,3%)	(36,8%*)	(53,6%*)
   Tydzień 24.	4	19	20	19	51	60
   	(9,3%)	(32,8%**)	(48,8%***)	(11,7%)	(40,8%***)	(54,5%***)
   Ustąpienie
   zapalenia palców
   (dactylitis) n (%) †
   Tydzień 16.	10	21	26	40	46	54
   	(37%)	(65,6%*)	(56,5%)	(32,3%)	(57,5%*)	(65,9%*)
   Tydzień 24.	4	16	26	42	51	52
   	(14,8%)	(50,0%**)	(56,5%**)	(33,9%)	(63,8%***)	(63,4%***)

   Ustąpienie
   zapalenia
   przyczepów
   ścięgnistych
   (enthesitis) n (%) ‡
   Tydzień 16.	17	32	32	68	77	78
   	(26,2%)	(50,0%**)	(57,1%***)	(35,4%)	(54,6%*)	(55,7%*)
   Tydzień 24.	14	27	27	66	77	86
   	(21,5%)	(42,2%*)	(48,2%**)	(34,4%)	(54,6%***)	(61,4%***)
   * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; w porównaniu z placeboWszystkie wartości p zostały skorygowane z uwzględnieniem liczebności testów na podstawie wcześniej określonej hierarchii w tygodniu 24. w 2. badaniu z PsA, z wyjątkiem ACR70, zapalenia palców (dactylitis) i zapalenia przyczepów ścięgnistych (enthesitis), które były eksploracyjnymi punktami końcowymi i wszystkich punktów końcowych w tygodniu 16.Wszystkie wartości p zostały skorygowane z uwzględnieniem liczebności testów na podstawie wcześniej określonej hierarchii w tygodniu 16. w 3. badaniu z PsA, z wyjątkiem odpowiedzi ACR70, która była eksploracyjnym punktem końcowym i wszystkich punktów końcowych w tygodniu 24.Brak dychotomicznego punktu końcowego klasyfikowano jako brak odpowiedzi.ACR: Amerykańskie Kolegium Reumatologii; PASI: wskaźnik nasilenia i rozległości zmian chorobowych w łuszczycy; DAS: wskaźnik aktywności choroby; BSA.: powierzchnia ciała1Sekukinumab 150 mg lub 300 mg podskórnie w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie taka sama dawka co miesiąc† U pacjentów z zapaleniem palców (dactylitis) na początku badania (odpowiednio n=27, 32, 46 w2. badaniu z PsA i odpowiednio n=124, 80, 82 w 3. badaniu z PsA)‡ U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych (enthesitis) na początku badania (odpowiednion=65, 64, 56 w 2. badaniu z PsA i odpowiednio n=192, 141, 140 w 3. badaniu z PsA)

   • Pierwszorzędowy punkt końcowy

   Początek działania sekukinumabu występował już w tygodniu 2. Statystycznie istotną różnicę w ACR 20 w porównaniu do placebo osiągano w tygodniu 3.

   Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów z odpowiedzią ACR 20 podczas poszczególnych wizyt.

   Rycina 2 Odpowiedź ACR20 w 2. badaniu we wskazaniu PsA (FUTURE 2) do tygodnia 52.

   Odsetek pacjentów z

   odpowiedzią

   Czas (tygodnie)

   U pacjentów z PsA obserwowano podobne odpowiedzi dotyczące pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, niezależnie od tego, czy przyjmowali oni jednocześnie MTX, czy nie. W 2. badaniu z PsA w tygodniu 24. u pacjentów leczonych sekukinumabem i jednocześnie stosujących MTX stwierdzano wyższy odsetek odpowiedzi ACR 20 (47,7% i 54,4% odpowiednio dla dawki 150 mg i 300 mg w porównaniu z 20,0% w grupie placebo) i odpowiedzi ACR 50 (31,8% i 38,6% odpowiednio dla dawki 150 mg i 300 mg w porównaniu z 8,0% w grupie placebo). U pacjentów leczonych sekukinumabem i niestosujących jednocześnie MTX stwierdzano wyższy odsetek odpowiedzi ACR 20 (53,6% i 53,6% odpowiednio dla dawki 150 mg i 300 mg w porównaniu z 10,4% w grupie placebo) i odpowiedzi ACR 50 (37,5% i 32,1% odpowiednio dla dawki150 mg i 300 mg w porównaniu z 6,3% w grupie placebo).

   W 2. badaniu z PsA u pacjentów leczonych sekukinumabem, zarówno tych, którzy wcześniej nie otrzymywali leków anty-TNFα, jak i pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie anty- TNFα stwierdzano znamiennie wyższy odsetek odpowiedzi ACR 20 w tygodniu 24. w porównaniu z placebo, przy czym odpowiedź ta była nieco większa wśród pacjentów niestosujących wcześniej leków anty-TNFα (pacjenci niestosujący wcześniej leków anty-TNFα: 64% i 58% odpowiednio dla dawki 150 mg i 300 mg w porównaniu z 15,9% w grupie placebo; pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na anty-TNFα: 30% i 46% odpowiednio dla dawki 150 mg i 300 mg w porównaniu z 14,3% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie anty- TNFα, jedynie w dawce 300 mg stwierdzano znamiennie wyższy odsetek odpowiedzi ACR 20 w porównaniu z placebo (p<0,05), a pacjenci leczeni ta dawką odnieśli klinicznie istotne korzyści w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych porównaniu z dawką 150 mg. Poprawę w odpowiedzi mierzonej wskaźnikiem PASI 75 obserwowano w obu grupach, a po podaniu dawki 300 mg odnotowano statystycznie znamienną korzyść u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na anty-TNFα.

   Wykazano poprawę we wszystkich składnikach oceny ACR, w tym w ocenie bólu dokonywanej przez pacjenta. W 2. badaniu z PsA w tygodniu 24. odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź wg zmodyfikowanych kryteriów odpowiedzi PsA (PsARC) był większy wśród pacjentów leczonych sekukinumabem (59,0% i 61,0% odpowiednio dla dawki 150 mg i 300 mg) w porównaniu z placebo (26,5%).

   W 1. i 2. badaniu we wskazaniu PsA skuteczność utrzymywała się do tygodnia 104. W 2. badaniu we wskazaniu PsA spośród 200 pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia sekukinumabem w dawce 150 mg i 300 mg, 178 (89%) pacjentów nadal stosowało leczenie w tygodniu 52. W grupie 100 pacjentów losowo przydzielonych do leczenia sekukinumabem w dawce 150 mg, odpowiedź ACR20/50/70 uzyskało odpowiednio 64, 39 i 20 pacjentów. W grupie 100 pacjentów losowo przydzielonych do leczenia sekukinumabem w dawce 300 mg, odpowiedź ACR20/50/70 uzyskało odpowiednio 64, 44 i 24 pacjentów.

   Odpowiedź radiologiczna

   W 3. badaniu we wskazaniu PsA zahamowanie progresji uszkodzeń strukturalnych oceniano badaniem radiologicznym i wyrażano za pomocą całkowitego wyniku w zmodyfikowanej skali Sharpa Van der Heijde (ang. modified total Sharp score, mTSS) i jej składowych, wyniku w skali oceny nadżerek (ang. Erosion Score, ES) i wyniku w skali zwężenia szpary stawowej (ang. Joint Space Narrowing, JSN). Badania radiologiczne dłoni, nadgarstków i stóp wykonywano przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, w tygodniu 16. i (lub) w tygodniu 24., a wyniki były oceniane niezależnie przez co najmniej dwie osoby oceniające, które nie znały przydziału pacjenta do grupy terapeutycznej, ani numeru wizyty. Leczenie sekukinumabem w dawce 150 mg i 300 mg istotnie zahamowało szybkość progresji uszkodzeń stawów obwodowych w porównaniu z placebo, co mierzono za pomocą zmiany w wyniku mTSS od wartości wyjściowych do tygodnia 24 (Tabela 10).

   Zahamowanie progresji uszkodzeń strukturalnych oceniano również w 1. badaniu z PsA w tygodniu 24. i 52. w porównaniu ze stanem wyjściowym. Dane uzyskane w tygodniu 24. przedstawiono w Tabeli 10.

   Tabela 10 Zmiana w całkowitym wyniku zmodyfikowanej skali Sharpa Van der Heijde w

   łuszczycowym zapaleniu stawów

   	Placebo n=296	3. badanie z PsA sekukinumab sekukinumab150 mg1 300 mg1n=213 n=217		1. badanie z PsA Placebo sekukinumab n=179 150 mg2n=185
   Wynik całkowity
   Wartość początkowa(SD)	15,0(38,2)	13,5(25,6)	12,9(23,8)	28,4(63,5)	22,3(48,0)
   Średnia zmiana w tygodniu 24.	0,50	0,13*	0,02*	0,57	0,13*
   *p<0,05 na podstawie nominalnej, nieskorygowanej wartości p1sekukinumab 150 mg lub 300 mg podskórnie w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie leczenie taką samą dawką co miesiąc210 mg/kg mc. w tygodniu 0., 2. i 4., a następnie leczenie dawkami 75 mg lub 150 mg podawanymi podskórnie

   W 1. badaniu z PsA zahamowanie uszkodzeń strukturalnych utrzymywało się podczas leczenia

   sekukinumabem do tygodnia 52.

   W 3. badaniu z PsA odsetek pacjentów bez progresji choroby (definiowanej jako zmiana w mTSS o

   ≤0,5 względem wartości początkowej) od randomizacji do tygodnia 24. wyniósł 80,3%, 88,5% i 73,6% odpowiednio dla sekukinumabu w dawce 150 mg, 300 mg i placebo. Zahamowanie uszkodzenia strukturalnego obserwowano u pacjentów nieotrzymujących wcześniej leków anty-TNFα

   i u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leki anty-TNFα, a także u pacjentów leczonych z

   jednoczesnym podawaniem MTX lub bez.

   W 1. badaniu z PsA odsetek pacjentów bez progresji choroby (definiowanej jako zmiana w mTSS o

   ≤0,5 względem wartości początkowej) od randomizacji do tygodnia 24. wyniósł 82,3% w grupie otrzymującej sekukinumab dożylnie w dawce wysycającej 10 mg/kg mc. – 150 mg w dawce podtrzymującej podawanej podskórnie oraz 75,7% w grupie placebo. Odsetek pacjentów bez progresji choroby od tygodnia 24. do tygodnia 52. dla sekukinumabu podawanego w dożylnej dawce wysycającej 10 mg/kg mc., po której podskórnie podawano dawkę podtrzymującą w wysokości

   150 mg oraz dla pacjentów z grupy placebo, którzy w tygodniu 16. lub w tygodniu 24. przeszli na leczenie sekukinumabem podawanym podskórnie w dawce 75 mg lub 150 mg co 4 tygodnie wyniósł odpowiednio 85,7% i 86,8%.

   Osiowe objawy PsA

   W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu (MAXIMISE) oceniano skuteczność sekukinumabu u 485 pacjentów z PsA z objawami osiowymi choroby, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia biologicznego i nie uzyskali wystarczającej odpowiedzi na NLPZ. W badaniu osiągnięto główną zmienną, czyli co najmniej 20% poprawę według kryteriów oceny spondyloartropatii ASAS 20 (Assessment of SpondyloArthritis International Society) w tygodniu 12. Leczenie sekukinumabem w dawce 300 mg i 150 mg w porównaniu z placebo spowodowało także większą poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych (w tym złagodzenie bólu kręgosłupa względem stanu początkowego) oraz poprawę sprawności fizycznej (patrz Tabela 11).

   Tabela 11 Odpowiedź kliniczna w badaniu MAXIMISE w tygodniu 12.

   	Placebo (n=164)	150 mg (n=157)	300 mg (n=164)
   Odpowiedź ASAS 20,%(95% CI)	31,2 (24,6; 38,7)	66,3 (58,4; 73,3)*	62,9 (55,2; 70,0)*
   Odpowiedź ASAS 40,%(95% CI)	12,2 (7,8; 18,4)	39,5 (32,1; 47,4)**	43,6 (36,2; 51,3)**
   BASDAI 50, %(95% CI)	9,8 (5,9; 15,6)	32,7 (25,8; 40,5)**	37,4 (30,1; 45,4)**
   Ból kręgosłupa, VAS(95% CI)	-13,6 (-17,2, -10,0)	-28,5 (-32,2; -24,8)**	-26,5 (-30,1; -22,9)**
   Sprawność fizyczna,HAQ-DI (95% CI)	-0,155 (-0,224; -0,086)	-0,330 (-0,401;-0,259)**	-0,389 (-0,458;-0,320)**
   * p<0,0001; w porównaniu z placebo przy użyciu wielokrotnej imputacji.** Porównanie z placebo nie zostało skorygowane z uwzględnieniem liczebności testów.ASAS: kryteria oceny według Międzynarodowego Towarzystwa Badania Spondyloartropatii;BASDAI: wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa; VAS: wzrokowaskala analogowa; HAQ-DI: kwestionariusz oceny zdrowia – wskaźnik niesprawności.

   Poprawę w ASAS 20 i ASAS 40 po zastosowaniu obu dawek sekukinumabu obserwowano od tygodnia 4 i utrzymywała się ona przez 52 tygodnie.

   Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia

   W 2. badaniu we wskazaniu PsA i w 3. badaniu we wskazaniu PsA pacjenci leczeni sekukinumabem w dawce 150 mg (p=0,0555 i p<0,0001) i 300 mg (p=0,0040 i p<0,0001) wykazywali odpowiednio w tygodniu 24. i w tygodniu 16. poprawę sprawności fizycznej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, ocenianą za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnik niesprawności (HAQ-DI). Poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano niezależnie od wcześniejszej ekspozycji na leki anty-TNFα. Podobne odpowiedzi obserwowano w 1. badaniu we wskazaniu PsA.

   Pacjenci leczeni sekukinumabem zgłaszali znamienną poprawę w jakości życia związanej ze stanem zdrowia, mierzoną za pomocą skróconego kwestionariusza oceny stanu zdrowia w wymiarze fizycznym (SF-36 PCS, ang. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary) (p<0,001). Obserwowano także statystycznie znamienną poprawę w odniesieniu do badanych punktów końcowych ocenianych na podstawie wyniku oceny funkcjonalnej osób przewlekle chorych – aspekt zmęczenia (FACIT-F) dla dawki 150 mg oraz 300 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 7,97; 5,97 w porównaniu do 1,63), a poprawa ta utrzymywała się do tygodnia 104. w 2. badaniu we wskazaniu PsA.

   Podobne odpowiedzi obserwowano w 1. badaniu z PsA, a skuteczność utrzymywała się do

   tygodnia 52.

   Spondyloartropatia osiowa (axSpA)

   Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (AS) / postać spondyloartropatii osiowej ze zmianami

   radiograficznymi charakterystycznymi dla AS

   Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sekukinumabu oceniano u 816 pacjentów w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach III fazy kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (AS), u których wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) wynosił ≥4 pomimo leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), kortykosteroidami lub lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Pacjenci uczestniczący w badaniu 1 zesztywniejące zapalenie stawów (1. badanie AS) i badaniu 2 zesztywniejące zapalenie stawów (2. badanie AS) mieli ustalone rozpoznanie AS z medianą 2,7 do 5,8 lat. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym była przynajmniej 20% poprawa wg kryteriów oceny spondyloartropatii ASAS 20 (Assessment of SpondyloArthritis International Society) w tygodniu 16.

   W 1. badaniu we wskazaniu zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (1. badanie z AS), 2. badaniu we wskazaniu zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (2. badanie z AS) i w 3. badaniu we wskazaniu zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (3. badanie z AS) odpowiednio 27,0%, 38,8% i 23,5% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie lekiem anty-TNFα, a następnie przerwało je z powodu braku skuteczności lub nietolerancji (pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na anty- TNFα).

   W 1. badaniu we wskazaniu AS (MEASURE 1) ocenie poddano 371 pacjentów, z których odpowiednio 14,8% i 33,4% stosowało jednocześnie MTX lub sulfasalazynę. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy przyjmującej sekukinumab otrzymywali lek dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. w tygodniu 0., 2. i 4., a następnie otrzymywali podskórnie dawkę 75 mg lub 150 mg co miesiąc, począwszy od tygodnia 8. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy placebo, którzy nie uzyskali odpowiedzi na leczenie w tygodniu 16. (wczesna zmiana leczenia) oraz wszyscy inni pacjenci z grupy placebo w tygodniu 24. zostali przeniesieni do grupy otrzymującej sekukinumab (w dawce 75 mg lub 150 mg podawanej podskórnie), a następnie byli leczeni tą samą dawką podawaną raz na miesiąc.

   W 2. badaniu we wskazaniu AS (MEASURE 2) ocenie poddano 219 pacjentów, z których odpowiednio 11,9% i 14,2% stosowało jednocześnie MTX lub sulfasalazynę. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy przyjmującej sekukinumab otrzymywali lek podskórnie w dawce 75 mg lub 150 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie w tej samej dawce co miesiąc. W tygodniu 16. pacjenci losowo przydzieleni do grupy placebo na początku badania przeszli ponowną randomizację do grupy leczonej sekukinumabem (w dawce 75 mg lub 150 mg podawanej podskórnie) raz na miesiąc.

   W 3. badaniu we wskazaniu AS (MEASURE 3) ocenie poddano 226 pacjentów, z których 13,3% i 23,5% stosowało jednocześnie MTX lub sulfasalazynę. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy przyjmującej sekukinumab otrzymywali 10 mg/kg dożylnie w tygodniach 0, 2 i 4, a następnie 150 mg lub 300 mg podskórnie co miesiąc. W 16 tygodniu pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na początku badania przeszli ponowną randomizację do grupy leczonej sekukinumabem (w dawce 150 mg lub 300 mg podawanej podskórnie) co miesiąc.

   Pierwszorzędowym punktem końcowym był ASAS 20 w 16. tygodniu. Pacjentów poddano

   zaślepieniu co do schematu leczenia do 52. tygodnia, badanie kontynuowano do 156. tygodnia.

   Objawy przedmiotowe i podmiotowe:

   W 2. badaniu we wskazaniu AS leczenie sekukinumabem w dawce 150 mg spowodowało większą poprawę we wskaźnikach aktywności choroby w porównaniu z placebo w tygodniu 16. (patrz Tabela 12).

   Tabela 12 Odpowiedź kliniczna w 2. badaniu we wskazaniu AS w tygodniu 16.

   Wynik (wartość p w porównaniu zplacebo)	Placebo (n = 74)	75 mg(n = 73)	150 mg(n = 72)
   Odpowiedź ASAS 20, %	28,4,	41,1	61,1***
   Odpowiedź ASAS 40, %	10,8	26,0	36,1***
   hsCRP, (stosunek wartości postBSL/BSL)	1,13	0,61	0,55***
   ASAS 5/6, %	8,1	34,2	43,1***
   Częściowa remisja ASAS, %	4,1	15,1	13,9
   BASDAI 50, %	10,8	24,7*	30,6**
   Duża poprawa ASDAS-CRP	4,1	15,1*	25,0***
   * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; w porównaniu z placeboWszystkie wartości p zostały skorygowane z uwzględnieniem liczebności testów na podstawie wcześniej określonej hierarchii, z wyjątkiem BASDAI 50 i ASDAS-CRPBrak dychotomicznego punktu końcowego klasyfikowano jako brak odpowiedziASAS: kryteria oceny wg Międzynarodowego Towarzystwa Badania Spondyloartropatii; BASDAI: wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa; hsCRP: wysoce czułe oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego; ASDAS: wynik oceny aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa; BSL: wartości początkowe

   W 2. badaniu we wskazaniu AS (MEASURE 2) początek działania sekukinumabu podawanego w dawce 150 mg występował już w tygodniu 1. w odniesieniu do ASAS 20 oraz w tygodniu 2. w odniesieniu do ASAS 40 (przewaga nad placebo).

   W grupie otrzymującej sekukinumab w dawce 150 mg, w porównaniu z placebo odpowiedzi ASAS 20 poprawiły się w tygodniu 16., zarówno u pacjentów bez wcześniejszego leczenia lekiem anty-TNFα (68,2% w porównaniu z 31,1%; p<0,05), jak i u pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie lekiem anty-TNFα (50,0% w porównaniu z 24,1%; p<0,05).

   W 1. badaniu i 2. badaniu we wskazaniu AS pacjenci leczeni sekukinumabem (w dawce 150 mg w 2. badaniu dotyczącym AS oraz w obu schematach dawkowania w 1. badaniu dotyczącym AS) wykazywali znamienną poprawę w odniesieniu do przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby w tygodniu 16., przy porównywalnej sile odpowiedzi i skuteczności utrzymującej się do

   tygodnia 52., zarówno wśród pacjentów niestosujących wcześniej leczenia anty-TNFα, jak i pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie anty-TNFα. W 2. badaniu dotyczącym AS wśród

   72 pacjentów, którzy początkowo zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej sekukinumab w dawce 150 mg, 61 (84,7%) pacjentów nadal stosowało leczenie w tygodniu 52. Spośród 72 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej sekukinumab w dawce 150 mg, odpowiednio u 45 i 35 uzyskano odpowiedź ASAS 20/40.

   W 3. badaniu we wskazaniu AS u pacjentów leczonych sekukinumabem (150 mg i 300 mg) wykazano poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych i wykazano porównywalną odpowiedź w zakresie skuteczności, niezależnie od dawki. Skuteczność była lepsza niż placebo w tygodniu 16 dla

   pierwszorzędowego punktu końcowego (ASAS 20). Ogólnie, wskaźniki odpowiedzi w zakresie skuteczności dla grupy 300 mg były konsekwentnie wyższe w porównaniu z grupą 150 mg dla drugorzędowych punktów końcowych. W okresie zaślepienia odpowiedzi ASAS 20 i ASAS 40 wyniosły odpowiednio 69,7% i 47,6% dla 150 mg oraz 74,3% i 57,4% dla 300 mg w 52 tygodniu.

   Odpowiedzi ASAS 20 i ASAS 40 utrzymywały się do tygodnia 156 (69,5% i 47,6% dla 150 mg w porównaniu z 74,8% i 55,6% dla 300 mg). Wyższy odsetek odpowiedzi na korzyść 300 mg zaobserwowano również w odniesieniu do częściowej remisji ASAS (ASAS PR) w tygodniu 16 i utrzymywał się on do tygodnia 156. Większe różnice w odsetkach odpowiedzi, na korzyść 300 mg względem 150 mg, zaobserwowano u pacjentów z IR anty-TNFα ( n=36) w porównaniu do pacjentów wcześniej nieleczonych anty-TNFα (n=114).

   Ruchomość kręgosłupa:

   Pacjenci leczeni sekukinumabem w dawce 150 mg wykazywali poprawę ruchomości kręgosłupa mierzonej zmianą wskaźnika BASMI w tygodniu 16. względem wartości początkowych zarówno w

   1. badaniu z AS (-0,40 w por. z -0,12 dla placebo; p=0,0114), jak i w 2. badaniu z AS (-0,51 w por. z -0,22 dla placebo; p=0,0533). Poprawa ta utrzymywała się do tygodnia 52.

   Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia:

   W 1. i 2. badaniu we wskazaniu AS u pacjentów leczonych sekukinumabem w dawce 150 mg nastąpiła poprawa jakości życia związana ze stanem zdrowia, mierzona za pomocą kwestionariusza jakości życia w AS (ASQoL) (p=0,001) i skróconego kwestionariusza oceny stanu zdrowia w wymiarze fizycznym (SF-36PCS) (p<0,001). Pacjenci leczeni sekukinumabem w dawce 150 mg wykazywali również statystycznie znamienną poprawę w zakresie badanych punktów końcowych dotyczących czynności fizycznych ocenianych za pomocą wskaźnika BASFI (the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) w porównaniu z placebo (-2,15 w porównaniu z -0,68) i zmęczenia ocenianego w skali oceny funkcjonalnej osób przewlekle chorych – aspekt zmęczenie (FACIT- Fatigue) w porównaniu z placebo (8,10 w porównaniu z 3,30). Poprawa ta utrzymywała się do tygodnia 52.

   Spondyloartropatia osiowa bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla AS (nr-axSpA) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sekukinumabu były oceniane u 555 pacjentów uczestniczących w jednym randomizowanym badaniu III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (PREVENT), składającym się z 2-letniej fazy głównej i 2-letnej fazy kontynuacji. W badaniu uczestniczyli pacjenci z aktywną postacią spondyloartropatii osiowej bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla AS(nr-axSpA) spełniający kryteria oceny Międzynarodowego Towarzystwa Badania Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) dla spondyloartropatii osiowej (axSpA) bez radiologicznych dowodów na występowanie zmian w stawach krzyżowo-biodrowych, które spełniałyby zmodyfikowane nowojorskie kryteria rozpoznania zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (AS). Pacjenci włączeni do badania wykazywali aktywną postać choroby, definiowaną jako wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (BASDAI) ≥4, całkowite nasilenie bólu pleców we wzrokowej skali analogowej (VAS) ≥40 (w skali od 0 do 100 mm), pomimo trwającego lub wcześniejszego leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) i (lub) dowody na występowanie zapalenia stawów krzyżowo- biodrowych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Pacjenci uczestniczący w tym badaniu mieli rozpoznanie axSpA od średnio 2,1 do 3,0 lat; 54% uczestników badania stanowiły kobiety.

   W badaniu PREVENT 9,7% pacjentów było wcześniej leczonych lekiem anty-TNFα i zakończyło

   stosowanie leku anty-TNFα z powodu braku skuteczności lub nietolerancji (pacjenci anty-TNFα-IR).

   W badaniu PREVENT odpowiednio 9,9% i 14,8% pacjentów stosowało jednocześnie MTX lub sulfasalazynę. W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby pacjenci otrzymywali placebo lub sekukinumab przez 52 tygodnie. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy leczonej sekukinumabem otrzymywali dawkę 150 mg podskórnie w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie tę samą dawkę co miesiąc lub wstrzyknięcie 150 mg sekukinumabu raz na miesiąc. Pierwszorzędowym punktem końcowym była przynajmniej 40% poprawa według kryteriów oceny opracowanych przez

   Międzynarodowe Towarzystwo Badania SpondyloArtropatii (ASAS 40) w tygodniu 16. u pacjentów

   niestosujących wcześniej anty-TNFα.

   Objawy przedmiotowe i podmiotowe:

   W badaniu PREVENT leczenie sekukinumabem w dawce 150 mg spowodowało istotną poprawę parametrów aktywności choroby w porównaniu z placebo w tygodniu 16. Parametry te obejmują ASAS 40, ASAS 5/6, wskaźnik BASDAI, BASDAI 50, wysoce czułe oznaczenie CRP (hsCRP), ASAS 20 i częściową remisję ASAS w porównaniu z placebo (Tabela 13). Odpowiedzi utrzymały się do tygodnia 52.

   Tabela 13 Odpowiedź kliniczna w badaniu PREVENT w tygodniu 16.

   Wynik (wartość p w porównaniu z placebo)	Placebo	150 mg1
   Liczba pacjentów nieleczonych wcześniejanty-TNFα, poddanych randomizacji	171	164
   Odpowiedź ASAS 40, %	29,2	41,5*
   Całkowita liczba pacjentów poddanychrandomizacji	186	185
   Odpowiedź ASAS 40, %	28,0	40,0*
   ASAS 5/6, %	23,7	40,0*
   BASDAI, zmiana w średniej LS od wartości początkowej	-1,46	-2,35*
   BASDAI 50, %	21,0	37,3*
   hsCRP, (stosunek wartości po-BSL do wartościBSL)	0,91	0,64*
   Odpowiedź ASAS 20, %	45,7	56,8*
   Częściowa remisja ASAS, %	7,0	21,6*
   *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie wartości p zostały skorygowane z uwzględnieniem liczebności testów na podstawie wcześniej określonej hierarchiiBrak dychotomicznego punktu końcowego klasyfikowano jako brak odpowiedzi1sekukinumab 150 mg s.c. w tygodniach 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie taka sama dawka co miesiącASAS: kryteria oceny wg Międzynarodowego Towarzystwa Badania Spondyloartropatii; BASDAI: wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa; hsCRP: wysoce czułe oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego; BSL: wartość początkowa; LS: najmniejsze kwadraty

   W badaniu PREVENT początek działania sekukinumabu podawanego w dawce 150 mg występował już w tygodniu 3. w odniesieniu do ASAS 40 u pacjentów niestosujących wcześniej leku anty-TNFα (przewaga nad placebo). Na Rycinie 3 przedstawiono odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ASAS 40 wśród uczestników nieleczonych wcześniej lekiem anty-TNFα z uwzględnieniem poszczególnych wizyt.

   Rycina 3 Odpowiedzi ASAS 40 u pacjentów nieotrzymujących wcześniej leków anty-TNFα w badaniu PREVENT w miarę upływu czasu do tygodnia 16.

   Odsetek pacjentów z odpowiedzią

   Czas (tygodnie)

   Sekukinumab 150 mg dawka nasycająca Placebo

   Odpowiedzi ASAS 40 również uległy poprawie w tygodniu 16. u pacjentów z grupy anty-TNFα-IR po zastosowaniu sekukinumabu w dawce 150 mg w porównaniu z placebo.

   Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia:

   Do tygodnia 16. pacjenci leczeni sekukinumabem w dawce 150 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wykazywali statystycznie znamienną poprawę sprawności fizycznej ocenianej za pomocą wskaźnika BASFI (tydzień 16: -1,75 w porównaniu z -1,01, p<0,05). Do tygodnia 16. pacjenci leczeni sekukinumabem zgłaszali znamienną poprawę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo dotyczącą jakości życia związanej ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą kwestionariusza ASQoL (zmiana w średniej LS: tydzień 16.: -3,45 w porównaniu z -1,84, p<0,05) i skróconego kwestionariusza oceny stanu zdrowia w wymiarze fizycznym (SF-36 PCS, ang. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary) (zmiana w średniej LS: tydzień 16.: 5,71 w porównaniu z 2,93, p<0,05). Poprawa ta utrzymywała się do tygodnia 52.

   Ruchomość kręgosłupa:

   Ruchomość kręgosłupa oceniano na podstawie wskaźnika BASMI do tygodnia 16. Liczbowo większą poprawę wykazano u pacjentów leczonych sekukinumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w tygodniach 4., 8., 12. i 16.

   Zahamowanie stanu zapalnego w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI):

   Objawy zapalenia oceniano w badaniu MRI wykonywanym przed rozpoczęciem leczenia oraz w tygodniu 16. i wyrażano jako zmiana w berlińskim wskaźniku obrzęku stawów krzyżowo-biodrowych (Berlin SI-joint oedema score) dla stawów krzyżowo-biodrowych i wskaźniku ASspiMRI-a oraz berlińskim wskaźniku oceny kręgosłupa (Berlin spine score) względem stanu początkowego. U pacjentów leczonych sekukinumabem obserwowano zahamowanie objawów zapalenia zarówno w stawach krzyżowo-biodrowych, jak i w kręgosłupie. Średnia zmiana we wskaźniku Berlin SI-joint oedema score względem wartości początkowych wyniosła -1,68 u pacjentów leczonych sekukinumabem w dawce 150 mg (n=180) w porównaniu z -0,39 u pacjentów otrzymujących placebo (n=174) (p<0,05).

   Dzieci i młodzież

   Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży

   Wykazano, że sekukinumab powoduje złagodzenie objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat cierpiących na łuszczycę plackowatą (patrz Tabele 15 i 17).

   Ciężka postać łuszczycy plackowatej

   Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sekukinumabu oceniano w randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i etanerceptem. W badaniu tym uczestniczyły dzieci i młodzież w wieku od 6 do <18 lat z ciężką postacią łuszczycy plackowatej, definiowanej na podstawie wskaźnika PASI ≥20, wyniku 4 w skali IGA mod 2011 oraz zajęcia ≥10% powierzchni ciała, spełniający kryteria rozpoczęcia leczenia ogólnego. Około 43% pacjentów otrzymywało w przeszłości fototerapię, 53% otrzymywało w przeszlości konwencjonalne leczenie ogólne, 3% leki biologiczne, a u 9% pacjentów występowało jednocześnie łuszczycowe zapalenie stawów.

   W 1. badaniu z łuszczycą u dzieci i młodzieży oceniano 162 pacjentów, którzy zostali losowo

   przydzieleni do leczenia małą dawką sekukinumabu (75 mg w przypadku masy ciała <50 kg lub

   150 mg w przypadku masy ciała ≥50 kg), dużą dawką sekukinumabu (75 mg w przypadku masy ciała

   <25 kg, 150 mg w przypadku masy ciała ≥25 kg i <50 kg lub 300 mg w przypadku masy ciała ≥50 kg) lub placebo w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie taką sama dawką podawaną co 4 tygodnie lub etanerceptem. Pacjenci przydzieleni losowo do leczenia etanerceptem otrzymywali dawkę 0,8 mg/kg mc. tygodniowo (maksymalnie do 50 mg). Rozkład pacjentów do poszczególnych grup w zależności od ich masy ciała i wieku w chwili randomizacji przedstawiono w Tabeli 14.

   Tabela 14 Rozkład pacjentów do poszczególnych grup w zależności od masy ciała i wieku w

   badaniu 1. z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą

   Stratyfikacja randomizacji	Opis	Sekukinumab w małej dawcen=40	Sekukinumab w dużej dawcen=40	Placebon=41	Etanerceptn=41	ŁącznieN=162
   Wiek	6-<12 lat	8	9	10	10	37
   	≥12-<18 lat	32	31	31	31	125
   Masa ciała	<25 kg	2	3	3	4	12
   	≥25-<50 kg	17	15	17	16	65
   	≥50 kg	21	22	21	21	85

   Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, u których w tygodniu 12. nie wystąpiła odpowiedź na leczenie zostali przeniesieni do grupy leczonej sekukinumabem w małej dawce lub w dużej dawce (w zależności od masy ciała, grupy) i otrzymywali lek badany w tygodniu 12., 13., 14. i 15., a następnie tę samą dawkę co 4 tygodnie począwszy od tygodnia 16. Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź PASI 75 oraz odpowiedź w skali IGA mod 2011 „skóra czysta” lub „skóra prawie czysta” (0 lub 1) w tygodniu 12.

   W 12-tygodniowym okresie kontrolowanym placebo skuteczność zarówno małej, jak i dużej dawki sekukinumabu była porównywalna w odniesieniu do równorzędnych głównych punktów końcowych. Szacunkowe ilorazy szans na korzyść obu dawek sekukinumabu były statystycznie znamienne zarówno w odniesieniu do odpowiedzi PASI 75, jak i odpowiedzi w skali IGA mod 2011 0 lub 1.

   Wszyscy pacjenci byli poddani obserwacji pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa przez

   52 tygodnie od przyjęcia pierwszej dawki. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedzi PASI 75 i w skali IGA mod 2011 „skóra czysta” lub „skóra prawie czysta” (0 lub 1) wykazywał różnicę pomiędzy grupami leczonymi sekukinumabem a grupą otrzymującą placebo na pierwszej wizycie po rozpoczęciu leczenia w tygodniu 4., przy czym różnica ta stawała się bardziej wyraźna w tygodniu 12. Odpowiedź utrzymywała się przez cały 52-tygodniowy okres obserwacji (patrz Tabela 15). Poprawa

   odsetka pacjentów z odpowiedzią PASI 50, 90 100 oraz wskaźnik jakości życia dzieci (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index, (CDLQI)) wyniki 0 lub 1 także utrzymywały się przez cały 52- tygodniowy okres obserwacji.

   Ponadto, odsetki odpowiedzi PASI 75, IGA 0 lub 1, PASI 90 w tygodniach 12. i 52. w grupach stosujących małą i dużą dawkę sekukinumabu były większe niż odsetki w grupie pacjentów leczonych etanerceptem (patrz Tabela 15).

   Po upływie tygodnia 12. skuteczność zarówno małej, jak i dużej dawki sekukinumabu była porównywalna, jednak skuteczność dużej dawki była większa wśród pacjentów o masie ciała ≥50 kg. Profile bezpieczeństwa małej dawki i dużej dawki były porównywalne i spójne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów dorosłych.

   Tabela 15 Podsumowanie odpowiedzi klinicznej u dzieci i młodzieży z ciężką postacią łuszczycy w tygodniach 12. i 52. (badanie 1. z łuszczycą u dzieci i młodzieży)*

   Kryterium odpowiedzi	Porównanie leczenia	„leczenie badane”	„kontrola”	iloraz szanswartość szacunkowa(95% CI)	wartośćp
   	„leczenie badane” w por. z„kontrolą”	n**/m (%)	n**/m (%)
   W tygodniu 12.***
   PASI 75	sekukinumab w małej dawce w por. z.	32/40 (80,0)	6/41 (14,6)	25.78 (7,08; 114,66)	<0,0001
   	placebo
   	sekukinumab w dużej dawce w por. z.	31/40 (77,5)	6/41 (14,6)	22,65 (6,31; 98,93)	<0,0001
   	placebo
   	sekukinumab w małej dawce w por. z	32/40 (80,0)	26/41 (63,4)	2,25 (0,73; 7,38)
   	etanerceptem
   	sekukinumab w dużej dawce w por. z	31/40 (77,5)	26/41 (63,4)	1,92 (0,64; 6,07)
   	etanerceptem
   IGA 0/1	sekukinumab w małej dawce w por. z.	28/40 (70,0)	2/41 (4,9)	51,77 (10,02; 538,64)	<0,0001
   	placebo
   	sekukinumab w dużej dawce w por. z.	24/40 (60,0)	2/41 (4,9)	32,52 (6,48; 329,52)	<0,0001
   	placebo
   	sekukinumab w małej dawce w por. z	28/40 (70,0)	14/41 (34,1)	4,49 (1,60; 13,42)
   	etanerceptem
   	sekukinumab w dużej dawce w por. z	24/40 (60,0)	14/41 (34,1)	2,86 (1,05; 8,13)
   	etanerceptem
   PASI 90	sekukinumab w małej dawce w por. z.	29/40 (72,5)	1/41 (2,4)	133,67 (16,83; 6395,22)	<0,0001
   	placebo
   	sekukinumab w dużej dawce w por. z.	27/40 (67,5)	1/41 (2,4)	102,86 (13,22; 4850,13)	<0,0001
   	placebo
   	sekukinumab w małej dawce w por. z	29/40 (72,5)	12/41 (29,3)	7,03 (2,34; 23,19)
   	etanerceptem
   	sekukinumab w dużej dawce w por. z	27/40 (67,5)	12/41 (29,3)	5,32 (1,82; 16,75)
   	etanerceptem

   W tygodniu 52.
   PASI 75	sekukinumab w małej dawce w por. zetanerceptemsekukinumab w dużej dawce w por. zetanerceptem	35/40 (87,5)35/40 (87,5)	28/41 (68,3)28/41 (68,3)	3,12 (0,91; 12,52)3,09 (0,90; 12,39)
   IGA 0/1	sekukinumab w małej dawce w por. zetanerceptemsekukinumab w dużej dawce w por. zetanerceptem	29/40 (72,5)30/40 (75,0)	23/41 (56,1)23/41 (56,1)	2,02 (0,73; 5,77)2,26 (0,81; 6,62)
   PASI 90	sekukinumab w małej dawce w por. zetanerceptemSekukinumab w dużej dawce w por. zetanerceptem	30/40 (75,0)32/40 (80,0)	21/41 (51,2)21/41 (51,2)	2,85 (1,02; 8,38)3,69 (1,27; 11,61)
   * brakujące wartości traktowano jako brak odpowiedzi** n odpowiada liczbie pacjentów z odpowiedzią, m = liczba pacjentów możliwych do oceny*** wydłużone okienko wizyty w tygodniu 12.Iloraz szans, 95% przedział ufności i wartość p obliczano według modelu dokładnej regresji logistycznej, w którym czynnikami były: grupa terapeutyczna, wyjściowa kategoria masy ciała i wyjściowa kategoria wiekowa

   Większy odsetek dzieci i młodzieży leczonych sekukinumabem zgłosił poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia, mierzonej jako wynik 0 lub 1 w skali CDLQI w porównaniu z placebo w tygodniu 12. (mała dawka: 44,7%, duża dawka: 50%, placebo: 15%). W miarę upływu czasu do tygodnia 52. włącznie grupy obu dawek sekukinumabu były liczbowo większe niż grupa leczona etanerceptem (mała dawka 60,6%, duża dawka 66,7%, etanercept 44,4%).

   Łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

   Przewidywano skuteczność sekukinumabu w leczeniu umiarkowanej postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w oparciu o skuteczność i związek pomiędzy odpowiedzią na leczenie a ekspozycją, jakie wykazano u pacjentów dorosłych z łuszczyca plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz biorąc pod uwagę podobieństwo przebiegu choroby, jej patofizjologię oraz wpływ leku na pacjentów dorosłych, dzieci i młodzież przy tym samym poziomie ekspozycji.

   Ponadto, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sekukinumabu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu III fazy z dwiema grupami terapeutycznymi, prowadzonym w grupach równoległych, w którym uczestniczyły dzieci i młodzież w wieku od 6 do <18 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, definiowanym na podstawie wyniku PASI ≥12, wyniku w skali IGA mod 2011 ≥3 i zajęcia ≥10% powierzchni ciała, którzy spełniali kryteria rozpoczęcia leczenia ogólnego.

   W badaniu 2. z łuszczycą u dzieci i młodzieży oceniono 84 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do leczenia małą dawką sekukinumabu (75 mg w przypadku masy ciała <50 kg lub 150 mg w przypadku masy ciała ≥50 kg) lub dużą dawką sekukinumabu (75 mg w przypadku masy ciała <25 kg, 150 mg w przypadku masy ciała ≥25 kg i <50 kg lub 300 mg w przypadku masy ciała

   ≥50 kg) w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie taką samą dawką podawaną co 4 tygodnie. Rozkład pacjentów do poszczególnych grup w zależności od ich masy ciała i wieku w chwili randomizacji przedstawiono w Tabeli 16.

   Tabela 16 Rozkład pacjentów do poszczególnych grup w zależności od masy ciała i wieku w

   badaniu 2. z łuszczycą u dzieci i młodzieży

   Podgrupy	Opis	Sekukinumabw małej dawcen=42	Sekukinumabw dużej dawcen=42	ŁącznieN=84
   Wiek	6-<12 lat	17	16	33
   	≥12-<18 lat	25	26	51
   Masa ciała	<25 kg	4	4	8
   	≥25-<50 kg	13	12	25
   	≥50 kg	25	26	51

   Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi były odsetki pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź PASI 75 oraz odpowiedź w skali IGA mod 2011 „skóra czysta” lub „skóra prawie czysta” (0 lub 1) w tygodniu 12.

   Skuteczność zarówno małej, jak i dużej dawki sekukinumabu była porównywalna, wykazując statystycznie istotną poprawę w porównaniu z historyczną grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do równorzędnych głównych punktów końcowych. Szacunkowe prawdopodobieństwo a posteriori dotyczące pozytywnego efektu leczenia wyniosło 100%.

   Pacjenci zostali poddani obserwacji pod kątem skuteczności przez okres 52. tygodni po pierwszym podaniu leku. Skuteczność (definiowana jako odpowiedź PASI 75 i IGA mod 2011 „skóra czysta” lub

   „skóra prawie czysta” [0 lub 1]) obserwowano już podczas pierwszej wizyty po rozpoczęciu leczenia w tygodniu 2., a odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź PASI 75 i IGA mod 2011 „skóra czysta” lub „skóra prawie czysta” (0 lub 1) zwiększał się do 24. tygodnia i utrzymywał do

   52. tygodnia. Poprawa w zakresie PASI 90 i PASI 100 obserwowana była także w tygodniu 12.

   zwiększała się do 24. i utrzymywała do 52. tygodnia (patrz Tabela 17).

   Profile bezpieczeństwa małej dawki i dużej dawki były porównywalne i spójne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów dorosłych.

   Tabela 17 Podsumowanie odpowiedzi klinicznej w łuszczycy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w tygodniu 12. i 52. (badanie 2. z łuszczyca u dzieci i młodzieży)*

   	Tydzień 12.		Tydzień 52.
   	Sekukinumabw małejdawce	Sekukinumabw dużejdawce	Sekukinumabw małejdawce	Sekukinumabw dużejdawce
   Liczba pacjentów	42	42	42	42
   Odpowiedź PASI 75 n (%)	39 (92,9%)	39 (92,9%)	37 (88,1%)	38 (90,5%)
   Odpowiedź IGA mod 2011„skóra czysta” lub „skóra prawie czysta” (%)	33 (78,6%)	35 (83,3%)	36 (85,7%)	35 (83,3%)
   Odpowiedź PASI 90 n (%)	29 (69%)	32 (76,2%)	32 (76,2%)	35 (83,3%)
   Odpowiedź PASI 100 n (%)	25 (59,5%)	23 (54,8%)	22 (52,4%)	29 (69,0%)
   * brakujące wartości traktowano jako brak odpowiedzi

   Te wyniki uzyskane w populacji dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego potwierdziły wspomniane wyżej założenia dotyczące przewidywanej skuteczności, w oparciu o związek skuteczności i odpowiedź na ekspozycję u dorosłych pacjentów.

   W grupie małej dawki odpowiednio 50% i 70,7% pacjentów osiągnęło wynik 0 lub 1 w skali CDLQI w tygodniu 12. i 52. W grupie dużej dawki odpowiednio 61,9% i 70,3% pacjentów osiągnęło wynik 0 lub 1 w skali CDLQI w tygodniu 12. i 52.

   Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS)

   Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA) i młodzieńcze łuszczycowe zapalenie stawów (MŁZS)

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sekukinumabu oceniano u 86 pacjentów w 3-częściowym, randomizowanym badaniu III fazy uzależnionym od występowania zdarzeń, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyli pacjenci w wieku od 2 do < 18 lat z czynnym ERA lub MŁZS rozpoznanym w oparciu o zmodyfikowane kryteria klasyfikacji Międzynarodowej Ligii Stowarzyszeń Reumatologicznych (ang. International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Badanie składało się z części prowadzonej metodą otwartej próby (Część 1), w której wszyscy uczestnicy otrzymywali sekukinumab do tygodnia 12. Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź MIZS ACR 30 w tygodniu 12. zostali włączeni do Części 2 prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do kontynuacji leczenia sekukinumabem lub rozpoczęcia leczenia placebo (losowe przydzielenie do odstawienia leczenia) aż do tygodnia 104. lub do wystąpienia zaostrzenia choroby. Pacjenci, u których doszło do zaostrzenia choroby rozpoczęli fazę otwartą leczenia sekukinumabem prowadzoną do tygodnia 104. (Część 3).

   Podtypy pacjentów z MIZS w chwili przystąpienia do badania obejmowały 60,5% pacjentów z ERA i 39,5% pacjentów z MŁZS, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub brak tolerancji leczenia ≥1 lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) i ≥ 1 niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ). W punkcie początkowym stosowanie MTX zgłoszono u 65,1% pacjentów; (63,5% [33/52] pacjentów z ERA i 67,6% [23/34] pacjentów z MŁZS). Dwunastu z 52 pacjentów z ERA było jednocześnie leczonych sulfasalazyną (23,1%). Pacjenci o masie ciała <50 kg w punkcie początkowym (n=30) otrzymali dawkę 75 mg, a pacjenci o masie ciała ≥50 kg (n=56) otrzymali dawkę 150 mg. W punkcie początkowym wiek pacjentów wahał się od 2 do 17 lat, przy czym 3 pacjentów było w wieku od 2 do <6 lat, 22 pacjentów miało od 6 do <1 lat, a 6 pacjentów było w wieku od 12 do <18 lat. Wyjściowy wynik aktywności choroby według wskaźnika JADAS-27 (ang. Juwenilne Arterii Odiseas Activity Skore) wyniósł 15,1 (SD: 7,1).

   Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia zaostrzenia choroby w okresie

   losowego przydzielenia aż do odstawienia leczenia (Część 2). Zaostrzenie choroby definiowano jako

   ≥30% pogorszenie co najmniej trzech z sześciu kryteriów odpowiedzi MIZS ACR oraz ≥30% poprawę nie więcej niż jednego z sześciu kryteriów odpowiedzi MIZS ACR i minimum dwa aktywne stawy.

   Pod koniec Części 1 75 z 86 (87,2%) pacjentów wykazywało odpowiedź MIZS ACR 30 i rozpoczęło udział w Części 2 badania.

   Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie znamienne wydłużenie czasu do wystąpienia zaostrzenia choroby u pacjentów leczonych sekukinumabem w porównaniu z placebo w Części 2. Ryzyko zaostrzenia zmniejszyło się o 72% u pacjentów leczonych sekukinumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w Części 2 (współczynnik ryzyka=0,28, 95% CI: 0,13 do 0,63, p<0,001) (Rycina 4 i Tabela 18). W trakcie trwania Części 2 badania łącznie u 21 pacjentów z grupy placebo wystąpiło zaostrzenie choroby (11 pacjentów z MŁZS i 10 pacjentów z ERA) w porównaniu z 10 pacjentami z grupy leczonej sekukinumabem (4 z MŁZS i 6 z ERA).

   Rycina 4 Estymatory Kaplana-Meiera przestawiające czas do zaostrzenia choroby w Części 2

   Odsetek pacjentów z zaostrzeniem choroby (%)

   Czas (dni)

   Sekukinumab ------ Placebo w Części 2 + Obserwacje ucięte

   Liczba pacjentów podlegających ryzyku

   Sekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

   Placebo w Części 2 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

   Tabela 18 Analiza przeżycia dotycząca czasu do wystąpienia zaostrzenia choroby – Część 2

   	Sekukinumab(N=37)	Placebo w Części 2(N=38)
   Liczba zdarzeń zaostrzenia po zakończeniu Części 2, n (%)	10 (27,0)	21 (55,3)
   Estymatory Kaplana-Meiera:
   Mediana, w dniach (95% CI)	NC (NC, NC)	453,0 (114,0; NC)
   Odsetek braku zaostrzeń po 6 miesiącach (95%CI)	85,8 (69,2; 93,8)	60,1 (42,7; 73,7)
   Odsetek braku zaostrzeń po 12 miesiącach(95% CI)	76,7 (58,7; 87,6)	54,3 (37,1; 68,7)
   Odsetek braku zaostrzeń po 18 miesiącach(95% CI)	73,2 (54,6; 85,1)	42,9 (26,7; 58,1)
   Współczynnik ryzyka do placebo: estymator (95% CI)	0,28 (0,13; 0,63)
   Wartość p w teście log-rank ze stratyfikacją	<0,001**
   Analizę przeprowadzono z uwzględnieniem wszystkich pacjentów poddanych randomizacji, którzyotrzymali przynajmniej jedną dawkę leku badanego w Części 2.Sekukinumab: wszyscy pacjenci, którzy nie przyjęli placebo. Placebo w Części 2: wszyscy pacjenci, którzy przyjęli placebo w Części 2 i sekukinumab w innym okresie (okresach). NC = niemożliwe do wyliczenia. ** = Statystycznie znamienne przy jednostronnym poziomie istotności0,025.

   W Części 1 fazy otwartej badania wszyscy pacjenci otrzymywali sekukinumab do tygodnia 12. W tygodniu 12. odpowiednio 83,7%, 67,4% i 38,4% pacjentów osiągnęło odpowiedzi MIZS ACR 50, 70 i 90 (Rycina 5). Początek działania sekukinumabu wystąpił już w tygodniu 1. W tygodniu 12. wskaźnik JADAS-27 wyniósł 4,64 (SD:4,73), a średnie zmniejszenie wskaźnika JADAS-27 względem wartości wyjściowych wyniosło -10,487 (SD:7,23).

   Rycina 5 Odpowiedź MIZS ACR 30/50/70/90 u pacjentów do tygodnia 12. w Części 1*

   Odsetek pacjentów z odpowiedzią

   Czas (tygodnie)

   *brakujące wartości kwalifikowano jako brak odpowiedzi

   Dane w grupie wiekowej od 2 do <6 lat były niejednoznaczne ze względu na małą liczbę pacjentów poniżej 6 roku życia włączonych do badania.

   Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cosentyx w łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 lat oraz w przewlekłym idiopatycznym zapaleniu stawów u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Większość właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u pacjentów z łuszczycą plackowatą, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa była podobna.

Wchłanianie

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki podskórnej sekukinumabu w wysokości 300 mg w postaci płynnej sekukinumab osiągał maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 43,2±10,4 μg/ml po upływie od 2 do 14 dni.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że po podaniu pojedynczej dawki podskórnej w wysokości 150 mg lub 300 mg pacjentom z łuszczycą plackowatą sekukinumab osiąga maksymalne stężenia w surowicy wynoszące odpowiednio 13,7±4,8 µg/ml i 27,3±9,5 µg/ml po 5 – 6 dniach od podania.

Po początkowym cotygodniowym podawaniu dawki leku w pierwszym miesiącu leczenia czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego wahał się od 31 do 34 dni w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej.

Na podstawie danych symulacyjnych maksymalne stężenia w stanie stacjonarnym (Cmax,ss) po podskórnym podaniu dawki 150 mg lub 300 mg wyniosły odpowiednio 27,6 µg/ml i 55,2 µg/ml. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że stan stacjonarny osiągany jest po 20 tygodniach przy schemacie dawkowania raz na miesiąc.

W porównaniu z ekspozycją na pojedynczą dawkę leku, analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów następował 2-krotny wzrost maksymalnego stężenia w surowicy i pola pod krzywą (AUC) po wielokrotnym, comiesięcznym podawaniu dawek podczas leczenia podtrzymującego.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z łuszczycą plackowatą sekukinumab był wchłaniany ze średnią biodostępnością bezwzględną wynoszącą 73%. W przeprowadzonych badaniach obliczono, że bezwzględna biodostępność mieściła się w zakresie od 60 do 77%.

Biodostępność sekukinumabu u pacjentów z ŁZS wynosiła 85% na podstawie modelu

farmakokinetyki populacyjnej.

Po podskórnym podaniu dawki 300 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie po podawaniu dawki 300 mg co 2 tygodnie średnie ± SD najmniejsze stężenie sekukinumabu w stanie stacjonarnym po 16 tygodniach wyniosło około 55,1±26,7 µg/ml i 58,1±30,1 µg/ml odpowiednio w 1. badaniu nad HS i w

1. badaniu nad HS. Dystrybucja

   Średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po podaniu pojedynczej dawki dożylnej mieściła się w zakresie od 7,10 do 8,60 litrów u pacjentów z łuszczycą plackowatą, sugerując, że sekukinumab podlega ograniczonej dystrybucji do kompartmentów obwodowych.

   Metabolizm

   IgG jest w większości eliminowana w mechanizmie katabolizmu wewnątrzkomórkowego jako następstwo poprzedzającej endocytozy w fazie płynnej lub receptorowej.

   Eliminacja

   Średni klirens ogólnoustrojowy (CL) po podaniu pojedynczej dawki dożylnej pacjentom z łuszczycą plackowatą wahał się od 0,13 do 0,36 l/dobę. W analizie farmakokinetyki populacyjnej średni klirens ogólnoustrojowy (CL) wyniósł 0,19 l/dobę u pacjentów z łuszczycą plackowatą. Płeć pacjentów nie miała wpływu na wielkość CL. Klirens nie zależał od dawki leku, ani od czasu.

   Średni okres półtrwania w fazie eliminacji, szacowany w analizie farmakokinetyki populacyjnej wyniósł 27 dni u pacjentów z łuszczycą plackowatą, wahając się od 18 do 46 dni we wszystkich badaniach z łuszczycą i dożylnym podaniem leku.

   W analizie farmakokinetyki populacyjnej średni CL ogólnoustrojowy po podskórnym podaniu dawki 300 mg w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4, a następnie dawki 300 mg co 2 tygodnie pacjentom z hidradenitis suppurativa wyniósł 0,26 l/dobę.

   Średni okres półtrwania eliminacji szacowany na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wyniósł 23 dni u pacjentów z hidradenitis suppurativa.

   Liniowość lub nieliniowość

   Farmakokinetykę po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych sekukinumabu pacjentom z łuszczycą plackowatą określano w kilku badaniach z podaniem dożylnych dawek leku mieszczących się w zakresie od 1 x 0,3 mg/kg mc. do 3 x 10 mg/kg mc. oraz z podaniem dawek podskórnych wahających się od 1 x 25 mg do wielokrotnych dawek w wysokości 300 mg. Ekspozycja była proporcjonalna we wszystkich schematach dawkowania.

   Szczególne grupy pacjentów

   Pacjenci w podeszłym wieku

   Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na ograniczonej liczbie osób w podeszłym wieku (n=71 w wieku ≥65 lat i n=7 w wieku ≥75 lat) wykazała podobny klirens u pacjentów w podeszłym wieku, jak u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

   Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

   Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Należy spodziewać się, że wydalanie sekukinumabu w postaci niezmienionej, jako przeciwciała monoklonalnego IgG z moczem będzie małe i pozbawione istotnego znaczenia.

   Immunoglobuliny IgG są wydalane głównie na drodze katabolizmu i należy oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby nie będą miały wpływu na klirens sekukinumabu.

   Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

   Klirens i objętość dystrybucji sekukinumabu zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała.

   Dzieci i młodzież Łuszczyca plackowata

   Łącznie w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży pacjentom z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (w wieku od 6 do mniej niż 18 lat) podawano sekukinumab według schematu dawkowania zalecanego u dzieci i młodzieży. W tygodniu 24. u pacjentów ważących ≥25 i <50 kg ± SD minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wyniosło 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24) po 75 mg sekukinumabu u pacjentów o masie ciała ≥50 kg średnie stężenie minimalne ± wynosiło 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36). Średnie ± SD minimalne stężenie w stanie stacjonarnym u pacjentów ważących <25 kg (n=8) wyniosło 32,6 ± 10,8 µg/ml w tygodniu 24 po dawce 75 mg.

   Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

   W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży pacjentom z ERA i MŁZS (w wieku od 2 do mniej niż

   18 lat) podawano sekukinumab według schematu dawkowania zalecanego u dzieci i młodzieży. Po 24 tygodniach u pacjentów ważących <50 kg i u pacjentów ważących ≥50 kg średnie ± SD minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wyniosło odpowiednio 25,2±5,45 µg/ml (n=10) i 27,9±9,57 µg/ml (n=19).