Produkt leczniczy Xenleta jest wskazany do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP) u osób dorosłych, gdy zastosowanie leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych na początkowym etapie leczenia tej choroby uważane jest za nieodpowiednie bądź gdy leki te okazały się nieskuteczne (patrz punkt 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego lefamulina opisano w tabeli 1.

Cały proces leczenia może opierać się na doustnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta roztwór do infuzji), można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne.

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne leki z grupy pleuromutylin.

Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem, fenytoiną, ryfampicyną) albo z silnymi inhibitorami CYP3A (np. klarytromycyną, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A (np. lekami przeciwpsychotycznymi, erytromycyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi), które powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) (patrz punkt 4.5).

Stwierdzone wydłużenie odstępu QT.

Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niewyrównana hipokaliemia.

Istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie.

Jednoczesne podawanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinidem) (patrz punkt 4.5).

Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc

W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem początkowym a dniem 3. do 4. wynosiła 11,4 ms. Zwiększenie odstępu QTcF

o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu początkowego obserwowano u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów; i występowało częściej po dożylnym podaniu lefamuliny niż po podaniu doustnym.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile

Podczas stosowania lefamuliny zgłaszano występowanie biegunki wywołanej przez C. difficile (ang. C. difficile associated diarrhoea, CDAD), która może mieć nasilenie od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8).

Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może wystąpić nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być konieczne przerwanie podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile. Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii.

Wpływ na aktywność aminotransferaz wątrobowych

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których aktywność tych enzymów była podwyższona na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby stopień wiązania lefamuliny z białkami jest mniejszy w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z większymi stężeniami wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie lefamuliny z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę

Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A i P-gp

Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco zmniejszać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej działanie terapeutyczne. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp

Produkty lecznicze o silnym działaniu hamującym CYP3A i P-gp (np. klarytromycyna, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, schematy leczenia z rytonawirem, worykonazol) mogą wpływać na wchłanianie lefamuliny i w ten sposób zwiększać jej stężenie w osoczu.

Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych, a także soku grejpfrutowego, z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze

Lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A, nie ma jednak potencjału indukcyjnego.

Jednoczesne podawanie doustnej lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, takimi jak: alprazolam, alfentanyl, ibrutynib, lowastatyna, symwastatyna, triazolam, wardenafil i werapamil, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz tabela 2).

Jednoczesne podawanie lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 (np. repaglinid) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania lefamuliny z wrażliwymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (Cmax i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (Cmax i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci doustnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi

* Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania.

# Patrz odpowiednia ChPL.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Xenleta. Kobiety przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lefamuliny u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość obumarcia płodu (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące rozwoju zarodka i płodu są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Xenleta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lefamulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie lefamuliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Podczas leczenia produktem Xenleta należy przerwać karmienie piersią. Płodność

Nie badano wpływu lefamuliny na płodność u ludzi.

Lefamulina nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności reprodukcyjnych u szczurów (patrz punkt 5.3).

Xenleta nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: biegunka (7%), nudności (4%), wymioty (2%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (2%), ból głowy (1%), hipokaliemia (1%) i bezsenność (1%).

Zaburzenia żołądka i jelit były głównie związane z doustną postacią lefamuliny i prowadziły do przerwania leczenia w <1% przypadków.

Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest migotanie przedsionków (<1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane lefamuliny stwierdzone na podstawie połączonych danych z badań fazy III dotyczących zarówno postaci dożylnej, jak i doustnej wymieniono poniżej. Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do

<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów na podstawie badań klinicznych

* W badaniach fazy III (połączone dane dotyczące postaci dożylnej i doustnej) w trakcie leczenia stwierdzono aktywności aminotransferazy alaninowej wynoszące >3x i >5x GGN u odpowiednio 5% i 2% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 5% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Aktywności aminotransferazy asparaginianowej podczas leczenia wynoszące >3x i

>5x GGN stwierdzono u odpowiednio 4% i 1% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Te podwyższone kliniczne wyniki laboratoryjne nie powodowały objawów, zwykle osiągały maksimum w ciągu pierwszego tygodnia leczenia produktem Xenleta i były przemijające. Żaden z pacjentów w grupie stosującej produkt Xenleta nie spełniał kryteriów prawa Hy’a.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największą pojedynczą dawką lefamuliny w warunkach badań klinicznych było 750 mg podawane doustnie zdrowym osobom; dawka nie wywoływała żadnych ciężkich działań niepożądanych. Odstęp QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem ekspozycji na lefamulinę. W przypadku przedawkowania lefamuliny leczenie powinno polegać na obserwacji i ogólnym postępowaniu wspomagającym. Hemodializa nie zapewni istotnej eliminacji lefamuliny z krążenia ogólnoustrojowego.