Kaletra 200 mg + 50 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Kaletra 200 mg + 50 mg
Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat.
Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie
Dorośli i młodzież
Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po
200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez.
Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę. Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny.
Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej)
Dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m2. Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała między 0,5 i 1,4 m2, które są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. W przypadku dzieci, które nie są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).
* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru:
pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]
Dzieci w wieku poniżej 2 lat
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina
Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki lub roztwór doustny w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.
| Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną | |
| Powierzchnia ciała (m2) | Zalecane dawkowanie lopinawiru z rytonawirem (mg lub ml) dwa razy na dobę*. |
| ≥ 0,5 do < 0,8 | 200/50 mg tabletki |
| ≥ 0,8 do < 1,2 | 300/75 mg tabletki |
| ≥ 1,2 do < 1,4 | 400/100 mg tabletki |
| ≥ 1,4 | 6,5 ml roztworu doustnego** |
* Tabletek produktu Kaletra nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać.
** Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny odnośnie zalecanego dawkowania
Można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecane dawkowanie.
Niewydolność wątroby
U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
Niewydolność nerek
Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.
Ciąża i okres po porodzie
-
W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
-
Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych.
Sposób podawania
Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężka niewydolność wątroby.
Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się:
Grupa
farmakoterapeutyczna
Produkty lecznicze w
danej grupie
Uzasadnienie
Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
| Antagonista receptora adrenergicznego α1 | Alfuzosyna | Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). |
| Leki przeciwdławicowe | Ranolazyna | Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających |
| życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). | ||
| Leki przeciwarytmiczne | Amiodaron, dronedaron | Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka |
| zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich | ||
| działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). | ||
| Antybiotyk | Kwas fusydowy | Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w osoczu. W zakażeniach dermatologicznych |
| jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym | ||
| jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). | ||
| Leki przeciwnowotworowe | Neratynib | Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających |
| życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). | ||
| Wenetoklaks | Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w | |
| momencie rozpoczynania podawania dawki i | ||
| podczas fazy stopniowego zwiększania dawki | ||
| (patrz punkt 4.5). | ||
| Leki przeciw dnie | Kolchicyna | Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu. |
| moczanowej | Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) | |
| zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek | ||
| i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5). | ||
| Leki | Astemizol, terfenadyna | Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w |
| przeciwhistaminowe | osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych | |
| przez te produkty (patrz punkt 4.5). |
Leki przeciwpsychotyczne/ leki neuroleptyczne
Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5).
Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina,
ergonowina, ergotamina, metyloergonowina
Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5).
Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności
aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Lowastatyna, symwastatyna
Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki uspokajające, leki nasenne
Podawany doustnie midazolam, triazolam
Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5.
Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir
Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec
zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami
Niewydolność wątroby
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych.
U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.
U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne.
Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.
Niewydolność nerek
Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.
Hemofilia
U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych.
Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.
Zapalenie trzustki
U pacjentów leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki.
W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Wydłużenie odstępu PR
Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową strukturalną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany
te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy
we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną.
Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę
w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).
Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).
U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z:
-
tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
-
riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
-
kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
-
salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);
-
rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE 5)
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych jednocześnie podawanych produktów leczniczych, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O zdarzeniach dotyczących serca informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3).
Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru. Odpowiednie narażenie na lopinawir z rytonawirem można uzyskać stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Inne
Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.
Sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie ich stężeń w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3).
Wykazano, że in vivo Kaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń produktów leczniczych podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.
Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane w szczególności ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, wymieniono w punkcie 4.3.
Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem produktu Kaletra kapsułki, który zapewnia o około 20% mniejsze narażenie na lopinawir niż tabletki 200/50 mg.
Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych.
Tabela interakcji
Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).
Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400/100 mg dwa razy na dobę.
| Podawany w skojarzeniu lek wg grupyfarmakoterapeutycznej | Wpływ na stężenia leku | Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu zproduktem Kaletra |
| Średnia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, Cmin | ||
| Mechanizm interakcji | ||
| Leki przeciwretrowirusowe | ||
| Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) | ||
| Lamiwudyna | Lopinawir: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawki. |
| Abakawir, zydowudyna | Abakawir, | Znaczenie kliniczne |
| zydowudyna: | zmniejszonych stężeń abakawiru i | |
| stężenia mogą być | zydowudyny nie jest znane. | |
| zmniejszone w wyniku | ||
| zwiększenia sprzęgania | ||
| z kwasem | ||
| glukuronowym przez | ||
| lopinawir + rytonawir. | ||
| Fumaran dizoproksylu tenofowiru (DF), 300 mg raz na dobę(co odpowiada245 mg dizoproksylu tenofowiru) | Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinawir: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jegostosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek. |
| Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) | ||
| Efawirenz, 600 mg raz na | Lopinawir: | Należy zapoznać się z |
| dobę | AUC: ↓ 20% | zaleceniami dotyczącymi |
| Cmax: ↓ 13% | dawkowania produktu Kaletra | |
| Cmin: ↓ 42% | znajdującymi się w punkcie 4.2 | |
| lub rozważyć alternatywną | ||
| metodę leczenia. | ||
| Newirapina, 200 mg | Lopinawir: | Należy zapoznać się z |
| dwa razy na dobę | AUC: ↓ 27% | zaleceniami dotyczącymi |
| Cmax: ↓ 19% | dawkowania produktu Kaletra | |
| Cmin: ↓ 51% | znajdującymi się w punkcie 4.2 | |
| lub rozważyć alternatywną | ||
| metodę leczenia. | ||
| Nie podawać produktu Kaletra raz | ||
| na dobę w skojarzeniu | ||
| z newirapiną. | ||
| Etrawiryna | Etrawiryna: | Nie jest konieczne dostosowanie dawki. |
| (Lopinawir i rytonawir tabletki 400/100 mg dwa razy na dobę) | AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30% | |
| Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ | ||
| Rylpiwiryna(Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100 mg dwa razy na dobę) | Rylpiwiryna:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29% | Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ | ||
| (hamowanie aktywności enzymówCYP3A) | ||
| Antagonista receptora CCR5 HIV | ||
| Marawirok | Marawirok: | Dawkę marawiroku należy |
| AUC: ↑ 295% | zmniejszyć do 150 mg dwa razy | |
| Cmax: ↑ 97% | na dobę podczas podawania w | |
| W wyniku hamowania | skojarzeniu z produktem Kaletra | |
| izoenzymu CYP3A | 400/100 mg dwa razy na dobę. | |
| przez | ||
| lopinawir z rytonawire | ||
| m. | ||
| Inhibitor integrazy | ||
| Raltegrawir | Raltegrawir: | Nie jest konieczne dostosowanie |
| AUC: ↔ | dawki. | |
| Cmax: ↔ | ||
| C12: ↓ 30% | ||
| Lopinawir: ↔ | ||
| Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIVZgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy. | ||
| Fosamprenawir i rytonawir (700/100 mg dwa razy na dobę) | Fosamprenawir: istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru. | W porównaniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1 400 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z produktem Kaletra w postaci roztworu doustnego (533/133 mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zalecasię jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. |
| (Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę) | ||
| lub | ||
| Fosamprenawir (1 400 mg dwa razy na dobę) | ||
| (Lopinawir i rytonawir 533/133 mg dwa razy na dobę) | ||
| Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z amprenawirem. | ||
| Typranawir i rytonawir (500/100 mg dwa razy na dobę) | Lopinawir: AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. |
| Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego | ||
| Omeprazol (40 mg raz na dobę) | Omeprazol: ↔Lopinawir: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawki. |
| Ranitydyna (150 mgpojedyncza dawka) | Ranitydyna: ↔ | Nie jest konieczne dostosowaniedawki. |
| Antagonista receptora adrenergicznego α1 | ||
| Alfuzosyna | Alfuzosyna:w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńalfuzosyny. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ toksyczność związana ze stosowaniem alfuzosyny, w tym niedociśnienie tętnicze, może się zwiększyć. |
| Leki przeciwbólowe | ||
| Fentanyl | Fentanyl: zwiększenie ryzykadziałań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. | Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produktu Kaletra zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji). |
| Leki przeciwdławicowe | ||
| Ranolazyna | W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwaćzwiększenia stężeń ranolazyny. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki przeciwarytmiczne | ||
| Amiodaron, dronedaron | Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innychciężkich działań niepożądanych. |
| Digoksyna | Digoksyna: stężenia w osoczumogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P (P−gp) przezlopinawir + rytonawir. W miarę indukcji P−gp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się. | Podczas jednoczesnego podawania produktu Kaletra i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii.Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że nagłe, silnie hamujące działanie rytonawiru na P−gp istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksynyu pacjentów już przyjmujących produkt Kaletra prawdopodobnie spowoduje mniejsze od oczekiwanego zwiększenie stężeńdigoksyny. |
| Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna | Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna:stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu zlopinawirem + rytonaw irem. | Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych. |
| Antybiotyki | ||
| Klarytromycyna | Klarytromycyna: oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycyny w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z produktem Kaletra pacjentom z zaburzeniami czynności wątrobylub nerek. |
| Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz | ||
| Abemacyklib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. | Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Kaletra. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działanianiepożądane związane ze stosowaniem abemacyklibu. |
| Apalutamid | Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co możeprowadzić do | Zmniejszone narażenie na produkt Kaletra może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej. |
| zmniejszenia narażenia nalopinawir + rytonawir.Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Kaletra z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra z apalutamidem. | |
| Afatynib(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) | Afatynib:AUC: ↑Cmax: ↑Stopień zwiększenia zależy od czasu podania rytonawiru.W wyniku hamowania białka oporności raka piersi - BCRP (ang. breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2)i silnego hamowania P−gp przezlopinawir + rytonawir. | Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu. |
| Cerytynib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir. | Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane zestosowaniem cerytynibu |
| Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna | Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. | Dokładne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych. |
| Enkorafenib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Podawanie enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działańniepożądanych takich jak |
| wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, należy dokładnie kontrolowaćpacjentów pod kątem bezpieczeństwa. | ||
| Fostamatynib | Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamatynibu R406 | Podawanie fostamatynibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zaleceniadotyczące zmniejszania dawki w ChPL fostamatynibu. |
| Ibrutynib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza.Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celuwykrycia toksyczności. |
| Neratynib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. | Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tymhepatotoksyczności (patrz punkt 4.3). |
| Wenetoklaks | W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują unich objawy przedmiotowe toksyczności wenetoklaksu. |
| Leki przeciwzakrzepowe | ||
| Warfaryna | Warfaryna: stężenia mogą ulec zmianie w wyniku indukcji izoenzymuCYP2C9, gdy lek ten podawany jest jednocześniez lopinawirem + rytona wirem. | Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik czasu protrombinowego, ang. international normalised ratio). |
| Rywaroksaban(Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) | Rywaroksaban: AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i P−gp przezlopinawir z rytonawire m. | Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia.Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych jednocześnieproduktem Kaletra (patrz punkt 4.4). |
| Dabigatranu eteksylan, Edoksaban | Dabigatranu eteksylan, Edoksaban:Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przezlopinawir + rytonawir. | Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants, DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, alenie metabolizowane przez |
| CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawane jednocześniez produktem Kaletra. | |||
| Leki przeciwdrgawkowe | |||
| Fenytoina | Fenytoina: stężenia w stanie stacjonarnym były umiarkowaniezmniejszone w wyniku indukcji izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19przezlopinawir + rytonawir.Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez fenytoinę. | Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy podawany jest w skojarzeniu z produktem Kaletra.Podczas podawania w skojarzeniu z fenytoiną, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu zfenytoiną. | |
| Karbamazepina i fenobarbital | Karbamazepina: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbital z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są wskojarzeniu z produktem Kaletra. | |
| Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital. | Podczas podawania w skojarzeniu z karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać produktu Kaletra razna dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem. | ||
| Lamotrygina i walproiniany | Lamotrygina: AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%W wyniku indukcji glukuronidacjilamotryginy. | U pacjentów stosujących produkt Kaletra jednocześnie z kwasem walproinowym lub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego. | |
| Walproiniany: ↓ | U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie produktu Kaletra w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej:może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje | ||
| się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania produktu Kaletra. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia czy jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy. U pacjentów, którzy przyjmują produkt Kaletra i rozpoczynają stosowanie lamotryginy:nie jest konieczna zmiana zalecanego stopniowegozwiększania dawki lamotryginy. | ||
| Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe | ||
| Trazodon pojedyncza dawka(Rytonawir, 200 mg dwa razy na dobę) | Trazodon:AUC: ↑ 2,4-krotnePo podaniu w skojarzeniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienietętnicze i omdlenie. | Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie z produktem Kaletra powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu. |
| Leki przeciwgrzybicze | ||
| Ketokonazol i itrakonazol | Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicymogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (>200 mg na dobę). |
| Worykonazol | Worykonazol: stężenia mogą być zmniejszone. | Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolui rytonawiru w małych dawkach (100 mg dwa razy na dobę), takich jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowaniaworykonazolu. |
| Leki przeciw dnie moczanowej | ||
| Kolchicyna, pojedyncza dawka(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) | Kolchicyna: AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotneW wyniku hamowania P−gp i (lub) izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z |
| kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo-mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4).U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie produktem Kaletra. PatrzCharakterystyka Produktu Leczniczego kolchicyny. | ||
| Leki przeciwhistaminowe | ||
| Astemizol Terfenadyna | Stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i astemizolu i terfenadyny jest przeciwwskazane ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmiiwywoływanych przez te leki (patrz punkt 4.3). |
| Leki przeciw zakażeniom | ||
| Kwas fusydowy | Kwas fusydowy: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno-stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jest nieuniknione, bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolękliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni (patrz punkt 4.4). |
| Leki przeciw mykobakteriom | ||
| Bedakilina, pojedyncza dawka(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę, dawka wielokrotna) | Bedakilina:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczową na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobniespowodowane przez lopinawir + rytonawir. | Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakiliny z produktem Kaletra. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z produktem Kaletra. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny). |
| Delamanid (100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę) | Delamanid:AUC: ↑ 22%Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu):AUC: ↑ 30%Podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem można zaobserwować bardziej zaznaczone narażenie na metabolit DM-6705. | Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z produktem Kaletra, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu). |
| Ryfabutyna, 150 mg raz na dobę | Ryfabutyna (lek macierzysty i czynny metabolit 25-O-deacetyloryfabutyna): AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne | Jeśli ryfabutyna stosowana jest z produktem Kaletra, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu, podawana w wyznaczone dni (np. poniedziałek- środa - piątek). W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg 3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu, podawanej w wyznaczone dni. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może być niewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfamycyny i niepowodzeniem leczenia. Nie jest koniecznazmiana dawkowania produktu Kaletra. |
| Ryfampicyna | Lopinawir:może zaobserwować znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez ryfampicynę. | Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego.Dostosowanie dawki produktu Kaletra 400 mg/400 mg (tzn. Kaletra 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Takie dostosowanie dawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlATi AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę produktu Kaletra 400 mg/400 mg dwa razy na dobę można podawać z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowania i terapeutyczne stężenie leku.Dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć dopiero porozpoczęciu stosowania ryfampicyny (patrz punkt 4.4). |
| Leki przeciwpsychotyczne | ||
| Lurazydon | W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwaćzwiększenia stężeń lurazydonu. | Jednoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Pimozyd | W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i pimozydu jest przeciwwskazane ponieważ może powodować zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych lub innych poważnych działańniepożądanych tego leku (patrz punkt 4.3). |
| Kwetiapina | W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększeniastężeń kwetiapiny. | Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny. |
| Pochodne benzodiazepiny | ||
| Midazolam | Midazolam podawany doustnie:AUC: ↑ 13-krotne Midazolam podawany pozajelitowo:AUC: ↑ 4-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Produktu Kaletra nie wolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli produkt Kaletra stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu zwłaszczawtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu. |
| Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający) | ||
| Salmeterol | Salmeterol: należy oczekiwaćzwiększenia stężeń w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego.Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra z salmeterolem(patrz punkt 4.4). |
| Leki hamujące kanał wapniowy | ||
| Felodypina, nifedypina i nikardypina | Felodypina, nifedypina, nikardypina: stężenia mogą byćzwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez produktem Kaletra. |
| Kortykosteroidy | ||
| Deksametazon | Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku | Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działaniaprzeciwwirusowego, gdy leki te |
| indukcji izoenzymuCYP3A przez deksametazon. | są podawane z produktem Kaletra. | |
| Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy propionian flutykazonu, budezonid, triamcynolon | Propionian flutykazonu, 50 µg donosowo 4 razy na dobę:Stężenia w osoczu: ↑ Stężeniakortyzolu: ↓ 86% | Podczas stosowania propionianu flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewnie lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu i triamcynolonu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon).Ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższyokres. |
| Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) | ||
| Awanafil(rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) | Awanafil:AUC: ↑ 13-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir +rytonawir. | Stosowanie produktu Kaletra z awanafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Tadalafil | Tadalafil:AUC: ↑ 2-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. | W leczeniu nadciśnienia płucnego:podawanie produktu Kaletra jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Kaletrajednocześnie z tadalafilem nie jest zalecane. |
| Syldenafil | Syldenafil: | |
| AUC: ↑ 11-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególnąostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym produkt Kaletra oraz zwiększyć ich monitorowanie ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.4).Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra nie wolno stosować syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg co72 godziny. | |
| Wardenafil | Wardenafil: AUC: ↑ 49-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Stosowanie wardenafilu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Pochodne sporyszu | ||
| Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane ponieważ może prowadzić do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyńobwodowych i niedokrwienia (patrz punkt 4.3). |
| Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego | ||
| Cyzapryd | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko ciężkicharytmii wywołanych przez ten lek (patrz punkt 4.3). |
| Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C | ||
| Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg raz na dobę) | Elbaswir:AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnieGrazoprewir:AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20,70-krotnie(połączenie mechanizmów, w tym hamowanie izoenzymuCYP3A) | Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Lopinawir: ↔ | ||
| Glekaprewir/pibrentaswir | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez lopinawir + rytonawir. | Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją naglekaprewir. |
| Sofosbuwir/welpataswir/woks ylaprewir | Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir + rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jestuważane za istotne klinicznie. | Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru. |
| Inhibitory proteazy HCV | ||
| Symeprewir 200 mg na dobę (rytonawir 100 mg dwa razy na dobę) | Symeprewir: AUC: ↑ 7,2-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneCmin: ↑ 14,4-krotne | Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i symeprewiru. |
| Preparaty ziołowe | ||
| Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) | Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny. | Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii.Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca i może być konieczne ponowne dostosowanie dawki produktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punkt 4.3).Dlatego bezpieczne jest rozpoczęcie przyjmowania produktu Kaletra 2 tygodnie od zaprzestania stosowaniadziurawca. |
| Leki immunosupresyjne | ||
| Cyklosporyna, syrolimus(rapamycyna) i takrolimus | Cyklosporyna,syrolimus | Zaleca się częstsze kontrolowanieterapeutycznych stężeń leków aż |
| (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą byćzwiększone w wyniku hamowania izoenzymuCYP3A przez lopinawir + rytonawir. | do ustabilizowania ich stężeń w osoczu. | |
| Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu | ||
| Lowastatyna i symwastatyna | Lowastatyna, symwastatyna: znacznie zwiększenie stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Ponieważ zwiększone stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych leków w skojarzeniu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt4.3). |
| Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi | ||
| Lomitapid | Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przezlopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeńlomitapidu. | Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3). |
| Atorwastatyna | Atorwastatyna: AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. | Nie zaleca się podawania produktu Kaletra z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwostosowania (patrz punkt 4.4). |
| Rozuwastatyna, 20 mg raz na dobę | Rozuwastatyna: AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotne Chociaż metabolizm rozuwastatyny w niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń rozuwastatyny wosoczu. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowaniabiałek transportowych. | Należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie zmniejszonych dawek, gdyprodukt Kaletra stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4). |
| Fluwastatyna lub prawastatyna | Fluwastatyna, prawastatyna:nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji.Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450.Metabolizm fluwastatyny częściowo zależy odizoenzymu CYP2C9. | Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny. |
| Opioidy | ||
| Buprenorfina, 16 mg raz na dobę | Buprenorfina: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawki. |
| Metadon | Metadon: ↓ | Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu. |
| Doustne środki antykoncepcyjne | ||
| Etynyloestradiol | Etynyloestradiol: ↓ | Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne), konieczne jest stosowaniedodatkowych metod zapobiegania ciąży. |
| Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny | ||
| Bupropion | Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion: AUC i Cmax: ↓ ~ 50%Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu. | Jeśli podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznie skuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcji metabolizmu. |
| Terapia zastępcza hormonami tarczycy | ||
| Lewotyroksyna | Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawira lewotyroksyną. | Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem. |
| Leki rozszerzające naczynia | ||
| Bozentan | Lopinawir + rytonawir: stężenialopinawiru + rytonawir u w osoczu mogą się zmniejszyć w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan.Bozentan:AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotne Początkowo, Cminbozentanu: ↑ około 48-krotne.W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. | Należy zachować ostrożność stosując produkt Kaletra z bozentanem. Gdy produkt Kaletra podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania. |
| Riocyguat | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowaniaCYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir. | Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu). |
| Inne produkty lecznicze | ||
| W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznieinterakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem. | ||
Ciąża
Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży.
Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na produkt Kaletra.
Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze
ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.
Karmienie piersią
Badania na szczurach wykazały, że lopinawir przenika do mleka. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby kobiety będące nosicielkami HIV nie karmiły dzieci piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Kaletra zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).
-
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad
2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną.
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko biegunki może być większe, gdy produkt Kaletra podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjentów.
Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odstępu PR (patrz punkt 4.4).
-
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Ustalono, że następujące zdarzenia były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie zgłoszone działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach.
Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do
< 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Reakcje niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Często Zakażenie górnych dróg oddechowychZakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie mieszków włosowych i czyrak Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia,neutropenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych Zaburzenia układu immunologicznego CzęstoNiezbyt często Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowyZapalny zespół rekonstytucji immunologicznej Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Hipogonadyzm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania CzęstoNiezbyt często Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknieniaZwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia Zaburzenia psychiczne CzęstoNiezbyt często NiepokójNiezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego Zaburzenia układu nerwowego CzęstoNiezbyt często Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsennośćUdar mózgu, drgawki, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe Zaburzenia oka Niezbyt często Niedowidzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, zawroty głowypochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, niedomykalność zastawkitrójdzielnej Zaburzenia naczyniowe CzęstoNiezbyt często Nadciśnienie tętniczeZakrzepica żył głębokich Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności CzęstoNiezbyt często Zapalenie trzustki1, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha), poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniem gazówKrwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamie ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia,suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych CzęstoNiezbyt często Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGTŻółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie drógżółciowych, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej CzęstoNiezbyt częstoRzadko Wysypka, w tym wysypka plamkowo-grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świądŁysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnychZespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej CzęstoNiezbyt często Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym ból stawów i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurczeRabdomioliza, martwica kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt częstoNieznana Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomoczKamica nerkowa Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia erekcji, zaburzeniamiesiączkowania - brak miesiączki, krwotok miesiączkowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Uczucie zmęczenia, w tym astenia 1patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy.
-
Opis wybranych działań niepożądanych
U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu P450 3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie.
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4).
-
Dzieci i młodzież
U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania produktu Kaletra u ludzi są ograniczone.
Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka/nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśni.
Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Kaletra. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Kaletra polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku. Ponieważ Kaletra w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
Właściwości farmakologiczne - Kaletra 200 mg + 50 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10.
Mechanizm działania
Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząstek wirusa, niezdolnych do zakażania.
Wpływ na elektrokardiogram
Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę. Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.
W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).
Działanie przeciwwirusowe in vitro
Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC50) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw HIV-1IIIB w komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM.
Oporność
Selekcja oporności in vitro
In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir. Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra. Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.
Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu
W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.
Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI)
Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów
tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro, gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotna zmiana fenotypowej wrażliwości na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty początkowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż
40-krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I. Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego).
Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC50 przeciw HIV typu dzikiego. W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w
pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością
na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem Kaletra.
Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.
Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy
Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu ≤ 400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy. Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z 0 - 5, 6 - 7 oraz
8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. Badanie to nie zawierało ramienia kontrolnego z pacjentami, którzy nie otrzymywali produktu Kaletra.
Oporność krzyżowa
Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy: Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy. Wartość IC50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie
(mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana) w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana). Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.
Wyniki badań klinicznych
Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Kaletra trwających od 48 do 360 tygodni.
Stosowanie u dorosłych
Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo
Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm3 (zakres:
2 do 949 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log10 kopii/ml).
Tabela 1.
| Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863 | ||
| Kaletra (N=326) | Nelfinawir (N=327) | |
| RNA HIV < 400 kopii/ml* | 75% | 63% |
| RNA HIV < 50 kopii/ml*† | 67% | 52% |
| Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunkudo wartości początkowej (komórki/mm3) | 207 | 195 |
* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym
† p<0,001
U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od
24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Z tej grupy, wirusy wyizolowane od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od 51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było poddać amplifikacji w celu wykonania badań oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako obecność wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.
Badanie M05-730 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym,
w którym u 664 pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano leczenie produktem Kaletra, podawanym w dawce 800/200 mg raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF
(fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem produktem Kaletra, podawanym w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między produktem Kaletra a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z produktem Kaletra stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (n=331). W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie). Pacjentom podawano produkt w postaci tabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycytabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300 mg raz na dobę (równoważne 245 mg dizoproksylu tenofowiru). Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12% w 48. tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%.
Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 216 komórek/mm3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 5,0 log10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log10 kopii/ml).
Tabela 2.
| Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjentów w 48. i 96. tygodniu | ||||||
| 48. tydzień | 96. tydzień | |||||
| Raz na dobę | 2 razy na dobę | Różnica [95% CI] | Raz na dobę | 2 razy na dobę | Różnica [95% CI] | |
| NC = niepowodzenie | 257/333 (77,2%) | 251/331 | 1,3 %[-5,1, 7,8] | 216/333 | 229/331 | -4,3%[-11,5, 2,8] |
| (75,8%) | (64,9%) | (69,2%) | ||||
| Obserwowane dane | 257/295 (87,1%) | 250/280 | -2,2%[-7,4, 3,1] | 216/247 | 229/248 | -4,9%[-10,2, 0,4] |
| (89,3%) | (87,4%) | (92,3%) | ||||
| Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) | 186 | 198 | 238 | 254 | ||
Do końca 96. tygodnia, wyniki genotypowej analizy oporności uzyskano u 25 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i 26 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u żadnego z pacjentów nie wykryto oporności na lopinawir, a w grupie otrzymującej produkt dwa razy na dobę, u jednego pacjenta z istotną początkową opornością na inhibitory proteazy wykryto dodatkową oporność na lopinawir w czasie udziału w badaniu.
Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu z nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę). Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania).
Tabela 3.
| Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720 | |
| Kaletra (N=100) | |
| RNA HIV < 400 kopii/ml | 61% |
| RNA HIV < 50 kopii/ml | 59% |
| Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) | 501 |
W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy.
Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo
Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalną wiremią otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w stosunku 1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem
800/200 mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę (n=299). Pacjentom podawano co najmniej dwa nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibitorami proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep wirusa z mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek włączonych do badania pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 21 do 73 lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm3 (zakres: 4 do 952 komórek/mm3), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log10 kopii/ml (zakres: 1,7 do
6,6 log10 kopii/ml). U około 85% pacjentów wiremia wynosiła < 100 000 kopii/ml.
Tabela 4.
| Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802 | |||
| Raz na dobę | 2 razy na dobę | Różnica [95% CI] | |
| NC = niepowodzenie | 171/300 (57%) | 161/299 (53,8%) | 3,2%[-4,8%, 11,1%] |
| Obserwowane dane | 171/225 (76,0%) | 161/223 (72,2%) | 3,8%[-4,3%, 11,9%] |
| Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) | 135 | 122 | |
W ciągu 48 tygodni genotypową analizę oporności uzyskano u 75 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę.
Stosowanie u dzieci
Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i
75 mg rytonawiru na m2 pc. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm3, a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log10 kopii/ml.
Tabela 5.
| Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940 | ||
| Bez uprzedniego leczeniaprzeciwretrowirusowego (N=44) | Po uprzednim leczeniuprzeciwretrowirusowym (N=56) | |
| RNA HIV < 400 kopii/ml | 84% | 75% |
| Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) | 404 | 284 |
KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym otwartym badaniem, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła ≥ 15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem, u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 wynosiło
< 50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki. W 48. tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży, którym podawano lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg, było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznych prowadzonych uprzednio u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii >50 kopii/ml w ciągu 48 tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem
izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.
Wchłanianie
Po podaniu wielokrotnym produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (Cmax) lopinawiru w osoczu ±SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (Ctrough) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μgh/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem.
Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym
Podanie pojedynczej dawki 400/100 mg produktu Kaletra tabletki z posiłkiem (duża zawartość tłuszczu, 872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami Cmax i AUCinf. Z tego względu produkt Kaletra tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami produkt Kaletra tabletki wykazywał mniejszą zmienność właściwości farmakokinetycznych niż produkt Kaletra kapsułki miękkie.
Dystrybucja
W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami surowicy w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV.
Metabolizm
Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14C wykazało, że po jednorazowym podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z macierzystej substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4-hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach.
Eliminacja
Po jednorazowym podaniu 14C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h.
Podawanie raz na dobę: Farmakokinetykę produktu Kaletra podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. Produkt Kaletra w dawce 800/200 mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300 mg, stosowanych jako część schematu dawkowania raz na dobę. Podczas wielokrotnego podawania produktu Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (Cmax) wynosiło
14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia ± SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24 godzinnej przerwy między podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μgh/ml.
W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości Cmin/Ctrough o około 50%.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra roztwór doustny w dawce
300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oraz 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, Cmax i Cmin lopinawiru wynosiły odpowiednio 72,6 ± 31,1 µgh/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml po podaniu produktu Kaletra roztwór doustny w dawce 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12) oraz odpowiednio 85,8 ± 36,9 µgh/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml po podaniu dawki
300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12). Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.
Płeć, rasa i wiek
Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u starszych pacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic farmakokinetycznych zależnych od rasy.
Ciąża i okres po porodzie
W otwartym badaniu farmakokinetycznym, 12 kobiet zakażonych HIV, będących poniżej 20. tygodnia ciąży, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30. tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem 400 mg/100 mg (dwie tabletki 200/50 mg) dwa razy na dobę.
W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50 mg plus jedna tabletka 100/25 mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas II trymestru (tygodnie ciąży 20-24), w III trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32. tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu.
W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym, 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12 godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu.
Dane farmakokinetyczne uzyskane u zakażonych HIV-1 kobiet w ciąży otrzymujących tabletki lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę przedstawiono w tabeli 6 (patrz punkt 4.2).
Tabela 6.
| Średnie wartości (% CV) parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnymu zakażonych HIV kobiet w ciąży | |||
| Parametr farmakokinetyczny | II trymestr n= 17* | III trymestr n = 23 | Po porodzie n = 17** |
| AUC0-12 μg●h/ml | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3(30,3) |
| Cmax | 7,9 (21,1) | 7,5 (18,7) | 9,8 (24,3) |
| Cprzed podaniem dawki μg/ml | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
| * n = 18 dla Cmax** n = 16 dla Cprzed podaniem dawkiCV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation) | |||
Niewydolność nerek
Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, nie oczekuje się zmniejszenia klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek.
Niewydolność wątroby
Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).
Dane farmaceutyczne - Kaletra 200 mg + 50 mg
Tabletka zawiera:
kopowidon laurynian sorbitanu
krzemionka koloidalna bezwodna stearylofumaran sodu
Otoczka:
hypromeloza dwutlenek tytanu
makrogol 400 (glikol polietylenowy 400) hydroksypropyloceluloza
talk
krzemionka koloidalna bezwodna makrogol 3350 (glikol polietylenowy 3350) czerwony tlenek żelaza (E172)
polisorbat 80
Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zamykane propylenową zakrętką. Każda butelka zawiera 120 tabletek.
Dostępne są następujące opakowania:
-
1 butelka - 120 tabletek,
-
opakowanie zbiorcze zawierające 360 (3 butelki po 120) tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.