Diacomit 500 mg proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

Produkt Diacomit jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem w terapii wspomagającej u pacjentów cierpiących na ciężką miokloniczną padaczkę niemowląt (Severe myoclonic epilepsy of infancy [SMEI], zespół Draveta) z uogólnionymi napadami toniczno- klonicznymi opornymi na leczenie klobazamem i walproinianem.

Diacomit powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza pediatry lub neurologa dziecięcego dysponującego doświadczeniem w zakresie diagnostyki oraz leczenia padaczki u niemowląt i dzieci.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież

Dawkę styrypentolu oblicza się w miligramach na kilogram masy ciała. Dawkę dobową można podawać w 2 lub 3 dawkach podzielonych.

Leczenie skojarzone przy użyciu styrypentolu powinno być rozpoczynane stopniowo, poprzez zwiększanie dawki aż do osiągnięcia zalecanej dawki 50 mg/kg/dzień w połączeniu z klobazamem i walproinianem.

Dawka styrypentolu powinna być zwiększana stopniowo, począwszy od 20mg/kg/dzień w 1-szym tygodniu, a następnie 30mg/kg/dzień przez kolejny 1 tydzień. Dalsze zwiększanie dawki zależy od wieku:

• dzieci w wieku do 6 lat powinny otrzymywać w trzecim tygodniu dodatkowe 20 mg/kg/dzień, aby osiągnąć zalecaną dawkę 50 mg/kg/dzień w ciągu trzech tygodni;

• dzieci w wieku od 6 do 12 lat powinny otrzymywać dodatkowe 10 mg/kg/dzień w każdym tygodniu, aby osiągnąć zalecaną dawkę 50 mg/kg/dzień w ciągu czterech tygodni;

• dzieci i młodzież w wieku wynoszącym 12 lat lub więcej powinny otrzymywać dodatkowe 5 mg/kg/dzień w każdym tygodniu aż do osiągnięcia optymalnej dawki określonej na podstawie badania klinicznego.

  Zalecana dawka wynosząca 50 mg/kg/dzień została określona na podstawie wyników przeprowadzonych badań klinicznych i stanowiła jedyną dawkę leku Diacomit przebadaną w badaniach głównych (patrz punkt 5.1).

  Styrypentol należy zawsze przyjmować podczas posiłku, ponieważ szybko rozkłada się w środowisku kwaśnym (np. po kontakcie sokiem żołądkowym w pustym żołądku).

  Nie należy zażywać styrypentolu z mlekiem ani produktami nabiałowymi (jogurtem, serem twarogowym itp.), napojami gazowanymi, sokami owocowymi ani żywnością lub napojami zawierającymi kofeinę bądź teofilinę.

  Dzieci w wieku poniżej 3 lat

  Kluczowe badanie kliniczne styrypentolu obejmowało dzieci w wieku 3 lat i starsze chorujące na SMEI. Decyzję o stosowaniu styrypentolu u dzieci ze SMEI w wieku poniżej 3 lat należy podejmować indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia. W tej młodszej grupie wiekowej leczenie wspomagające produktem Diacomit należy rozpocząć jedynie wtedy, kiedy rozpoznanie SMEI zostało potwierdzone klinicznie (patrz punkt 5.1). Istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania styrypentolu u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. W ich przypadku styrypentol może być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza.

  Pacjenci w wieku ≥18 lat

  Nie zgromadzono wystarczająco licznych danych z długotrwałych obserwacji dorosłych pacjentów, aby potwierdzić utrzymanie się efektu w tej populacji. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść.

  Modyfikacja dawkowania innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu ze styrypentolem

  Chociaż brak wyczerpujących danych farmakologicznych dotyczących interakcji lekowych. Tym niemniej na podstawie doświadczenia klinicznego zaleca się następujące modyfikacje dawek i schematów dawkowania innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu ze styrypentolem.

• Klobazam

  W kluczowych badaniach po rozpoczęciu leczenia styrypentolem klobazam podawano w dawce

  0,5 mg/kg mc. na dobę, zwykle w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku klinicznych objawów działań niepożądanych lub przedawkowania klobazamu (senność, niedociśnienie tętnicze i drażliwość u młodszych dzieci) dawkę dobową zmniejszano o 25% tygodniowo. U dzieci z zespołem Draveta otrzymujących styrypentol w leczeniu skojarzonym stwierdzano około od 2- do 3-krotne zwiększenie stężenia klobazamu i 5-krotne zwiększenie stężenia norklobazamu w osoczu.

• Walproinian

Uważa się, że możliwość wystąpienia interakcji metabolicznych styrypentolu z walproinianem jest znikoma. Dlatego po włączeniu leczenia styrypentolem modyfikacja dawkowania walproinianu nie powinna być konieczna (nie dotyczy sytuacji zagrożenia bezpieczeństwa). W kluczowych badaniach, w przypadach działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała, dobową dawkę walproinianu zmniejszano o około 30% tygodniowo.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W razie wystąpienia zaburzeń morfologii krwi lub nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, decyzję o kontynuowaniu leczenia lub modyfikacji dawki styrypentolu w skojarzeniu z dostosowanymi dawkami klobazamu i walproinianu należy podjąć indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia (patrz punkt 4.4).

Wpływ postaci leku

Postać leku w saszetce ma nieco wyższą wartość Cmax niż kapsułki, dlatego postacie te nie są równoważne biologicznie. Jeśli wymagana jest zmiana postaci, zaleca się przeprowadzenie tego pod nadzorem klinicznym, na wypadek wystąpienia problemów z tolerancją (patrz rozdział 5.2).

Zaburzenie czynności nerek i wątroby

Nie zaleca się stosowania styrypentolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i (lub) nerek

(patrz punkt 4.4). Sposób podawania

Podawanie doustne

Proszek należy przyjąć natychmiast po rozmieszaniu w szklance wody.

Interakcje styrypentolu z żywnością opisano w punkcie 4.5.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Występowanie w przeszłości psychoz przyjmujących postać stanów majaczeniowych.

Karbamazepina, fenytoina i fenobarbital

Podczas leczenia zespołu Draveta nie należy stosować styrypentolu w skojarzeniu z tymi substancjami. Jeżeli podczas leczenia styrypentolem wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć dobową dawkę klobazamu i (lub) walproinianu (patrz punkt 4.2).

Tempo wzrostu dziecka

Z uwagi na częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (jadłowstręt, utrata łaknienia, nudności, wymioty) podczas leczenia styrypentolem w skojarzeniu z walproinianem należy starannie obserwować tempo wzrostu dziecka.

Morfologia krwi

Podawanie styrypentolu, klobazamu i walproinianu może powodować neutropenię. Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie morfologii krwi. Badanie morfologii krwi należy powtarzać co 6 miesięcy, jeśli nie ma innych wskazania klinicznych.

Badanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie czynności wątroby. Należy je powtarzać co 6 miesięcy, jeśli nie istnieją inne wskazania kliniczne.

Zaburzenie czynności wątroby lub nerek

Ze względu na brak swoistych danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, nie zaleca się stosowania styrypentolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.2).

Substancje mające wpływ na działanie enzymów CYP

Styrypentol jest inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i może znacznie zwiększać osoczowe stężenia substancji metabolizowanych przez te enzymy oraz zwiększać ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Badania in vitro sugerują, że I faza metabolizmu styrypentolu jest katalizowana przez CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i przez inne enzymy.

Zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność jednego lub większej liczby tych enzymów.

Dzieci i młodzież

Ponieważ w kluczowych badaniach klinicznych nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 3 lat, podczas leczenia produktem Diacomit zaleca się dokładną obserwację stanu dzieci w wieku od 6 miesięcy do 3 lat.

Diacomit proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera aspartam, stanowiący źródło fenyloalaniny. Brak dostępnych danych klinicznych i innych niż kliniczne pozwalających na ocenienie stosowania aspartamu u dzieci poniżej 12 tygodnia życia. Dlatego może być szkodliwy dla osób cierpiących na fenyloketonurię. Ponieważ lek zawiera glukozę, pacjenci z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Ponieważ składnik smakowy zawiera niewielką ilość sorbitolu, pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na saszetkę, w związku z czym uważa się, że zasadniczo „nie zawiera sodu”.

Potencjalne interakcje produktów leczniczych wpływające na styrypentol

Nie ustalono jednoznacznie wpływu innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych na farmakokinetykę styrypentolu.

Nie wiadomo, jaki jest wpływ makrolidów oraz produktów leczniczych przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, które są inhibitorami CYP3A4 i jego substratów, na metabolizm styrypentolu. Nie jest znany także wpływ styrypentolu na ich metabolizm.

Badania in vitro sugerują, że I faza metabolizmu styrypentolu jest katalizowana przez CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i przez inne enzymy. Zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność jednego lub większej liczby tych enzymów.

Wpływ styrypentolu na enzymy układu cytochromu P450

Wiele tego rodzaju interakcji częściowo potwierdzono w badaniach in vitro oraz badaniach klinicznych. Jednoczesne zastosowanie styrypentolu, walproinianu i klobazamu prowadzi do zwiększenia stężeń leków w stanie stacjonarnym w podobnym stopniu u osób dorosłych i dzieci chociaż zaznaczona jest zmienność międzyosobnicza.

W stężeniach terapeutycznych styrypentol w znacznym stopniu hamuje aktywność kilku izoenzymów CYP450, np. CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4. Dlatego można oczekiwać występowania farmakokinetycznych interakcji o podłożu metabolicznym z innymi lekami. Interakcje te mogą powodować zwiększenie stężeń substancji czynnych w ustroju, co może zwiększać ich efekt farmakologiczny oraz nasilać działania niepożądane.

Należy zachować ostrożność, jeżeli wskazania kliniczne przemawiają za jednoczesnym stosowaniem styrypentolu z substancjami metabolizowanymi przez CYP2C19 (np. cytalopram, omeprazol) lub CYP3A4 (np. inhibitory proteazy HIV, leki przeciwhistaminowe takie jak astemizol i chlorfeniramina, blokery kanałów wapniowych, statyny, doustne środki antykoncepcyjne, kodeina) z uwagi na zwiększone ryzyko działań niepożądanych (leki przeciwpadaczkowe, patrz dalsza część tego punktu). Zaleca się monitorowanie stężeń leków w osoczu lub obserwację w kierunku działań niepożądanych. Może być konieczna modyfikacja dawkowania.

Należy unikać jednoczesnego podawania z substratami układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim

indeksie terapeutycznym z uwagi na znaczne zwiększenie ryzyka ciężkich działań niepożądanych.

Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat hamowania układu CYP1A2, zatem nie można wykluczyć interakcji z teofiliną i kofeiną, gdyż zahamowanie metabolizmu wątrobowego teofiliny i kofeiny może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i objawów toksycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych związków ze styrypentolem. Dotyczy to nie tylko produktów leczniczych, ale również znacznej liczby artykułów spożywczych (na przykład: napojów typu cola, czekolady, herbaty i napojów energetyzujących) i produktów przeznaczonych dla dzieci. Pacjenci nie powinni pić napojów typu cola, zawierających znaczne ilości kofeiny, lub czekolady, zawierającej śladowe ilości teofiliny (patrz punkt 4.2).

Wykazano, że styrypentol w stężeniach występujących w osoczu w warunkach klinicznych hamuje in vitro aktywność CYP2D6. W związku z tym mogą występować metaboliczne interakcje produktów metabolizowanych przez ten izoenzym, np. beta-adrenolityków (propranolol, karwedilol, tymolol), leków przeciwdepresyjnych (fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, imipramina, klomipramina), leków przeciwpsychotycznych (haloperydol) lub przeciwbólowych (kodeina, dekstrometorfan, tramadol) ze styrypentolem. Konieczna może być modyfikacja dawki w przypadku substancji o indywidualnie dobieranym schemacie dawkowania, metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6.

Możliwość interakcji styrypentolu z innymi produktami leczniczymi

Ze względu na brak dostępnych danych klinicznych należy zachować ostrożność w przypadku istotnych klinicznie interakcji styrypentolu:

Niezalecane skojarzenia leków (należy ich unikać, chyba że są bezwzględnie konieczne)

• Alkaloidy sporyszu żytniego (ergotamina, dihydroergotamina)

  Zatrucie alkaloidami sporyszu zagrażające martwicą kończyn (hamowanie eliminacji wątrobowej alkaloidów sporyszu żytniego).

• Cyzapryd, halofantryna, pimozyd, chinidyna, beprydyl

  Zwiększenie ryzyka arytmii serca, szczególnie typu torsades de pointes lub wave burst.

• Leki immunosupresyjne (takrolimus, cyklosporyna, syrolimus)

  Zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych we krwi (zaburzenie metabolizmu wątrobowego).

• Statyny (atorwastatyna, symwastatyna itp.)

  Zwiększenie ryzyka zależnych od dawki działań niepożądanych, np. rabdomiolizy (zaburzenie metabolizmu wątrobowego produktów leczniczych zmniejszających stężenie cholesterolu).

  Skojarzenia leków wymagające stosowania środków ostrożności

• Midazolam, triazolam, alprazolam

  Może wystąpić zaburzenie metabolizmu wątrobowego prowadzące do zwiększenia stężenia

  benzodiazepin w osoczu i nadmiernej sedacji.

• Chlorpromazyna

  Styrypentol wzmaga ośrodkowe działanie hamujące chlorpromazyny.

• Działanie na inne leki przeciwpadaczkowe

  Zahamowanie aktywności izoenzymów CYP2C19 i CYP3A4 układu enzymatycznego CYP450 może wywoływać interakcje farmakokinetyczne (hamowanie metabolizmu wątrobowego) z fenobarbitalem, prymidonem, fenytoiną, karbamazepiną, klobazamem (patrz punkt 4.2), walproinianem (patrz

  punkt 4.2), diazepamem (nasilenie działania miorelaksacyjnego), etosuksymidem i tiagabiną. W rezultacie może dojść do zwiększenia osoczowego stężenia wymienionych leków przeciwdrgawkowych i ryzyka ich przedawkowania. Zaleca się monitorowanie stężeń osoczowych i, w razie konieczności, modyfikację dawkowania innych leków przeciwdrgawkowych stosowanych jednocześnie ze styrypentolem.

• Topiramat

  W przeprowadzonym we Francji „ programie humanitarnego stosowania leku ” dla styrypentolu

  (compassionate use) u 41% z 230 pacjentów leczonych styrypentolem w skojarzeniu z klobazamem i

  walproinianem dodano topiramat. Na podstawie obserwacji klinicznych tej grupy pacjentów nie stwierdzono konieczności zmiany dawki ani schematu dawkowania topiramatu u pacjentów otrzymujących styrypentol.

  Uważa się, że nie występuje kompetycyjne hamowanie układu enzymatycznego CYP2C19, ponieważ ten efekt prawdopodobnie zachodzi w stężeniach osoczowych od 5- do 15-krotnie większych niż stężenia występujące podczas stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów dawkowania topiramatu.

• Lewetyracetam

Ponieważ lewetyracetam nie podlega metabolizmowi wątrobowemu w znacznym stopniu, nie należy spodziewać się metabolicznych interakcji farmakokinetycznych styrypentolu z lewetyracetamem.

Ciąża

Ryzyko związane z padaczką i przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi

Wykazano, że częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet chorujących na padaczkę jest od 2- do 3- krotnie większa w porównaniu z populacją ogólną (o wskaźniku około 3%). Wprawdzie inne czynniki (np. sama padaczka) mogą odgrywać rolę, jednak uznane dowody wskazują, że to zwiększenie częstości jest spowodowane przez leczenie. W obrębie leczonej populacji odnotowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej.

Mimo to nie powinno się przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego u kobiet w ciąży, ponieważ zaostrzenie objawów choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu.

Ryzyko związane ze stosowaniem Styrypentolu

Nie ma danych dotyczących ekspozycji ogólnoustrojowej w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących dawki nietoksyczne dla samic nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Uwzględniając wskazania terapeutyczne nie należy oczekiwać, że styrypentol będzie stosowany u kobiet w ciąży lub kobiet w wieku rozrodczym. Decyzję o stosowaniu styrypentolu u kobiet w ciąży należy podejmować indywidualnie, uwzględniając ewentualne korzyści kliniczne i zagrożenia. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. Zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono u ludzi badań dotyczących wydzielania do mleka karmiących matek, jednak uwzględniając przenikanie styrypentolu z osocza do mleka u kóz, nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia. Jeżeli leczenie styrypentolem jest kontynuowane w okresie karmienia piersią, należy prowadzić ścisłą obserwację niemowlęcia karmionego piersią pod kątem potencjalnych działań niepożądanych.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie ma danych

klinicznych, ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Styrypentol wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować zawroty głowy i ataksję. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie zdobędą wystarczającego doświadczenia w ocenie, czy wpływa to niekorzystnie na ich zdolności (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie działań niepożądanych

Najczęstsze działania niepożądane podczas stosowania produktu styrypentol to jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, senność, ataksja, hipotonia i dystonia.

Tabela działań niepożądanych

Działania niepożądane grupuje się jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko

(< 1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

*Dane dotyczące małopłytkowości pochodzą z badań klinicznych oraz zgłoszeń uzyskanych po

wprowadzeniu produktu na rynek.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych jest następstwem zwiększenia w osoczu stężenia innych leków przeciwdrgawkowych (patrz punkt 4.4 i 4.5) i może ustąpić po zmniejszeniu dawki tych produktów leczniczych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma danych klinicznych dotyczących przedawkowania. Stosuje się leczenie wspomagające

(objawowe na oddziale intensywnej opieki medycznej).