Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed 16 mg + 5 mg + 12,5 mg kapsułki twarde

Leczenie zastępcze samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego po zastosowaniu terapii skojarzonej kandesartanu cyleksetylem, amlodypiną i hydrochlorotiazydem (HCT), przyjmowanymi jednocześnie w takich samych dawkach jak w produkcie złożonym.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed to

1 kapsułka na dobę.

Produkt leczniczy Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed nie jest odpowiedni do leczenia początkowego. Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki, należy dostosować dawkę dla każdego ze składników osobno. Po ustaleniu odpowiednich dawek możliwa jest zmiana na nowy produkt złożony.

U pacjentów, u których uzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego po zastosowaniu stałych dawek cyleksetylu kandesartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu przyjmowanych jednocześnie można zmienić leczenie na produkt leczniczy Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawierający te same dawki składników.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież:

Nie zaleca się stosowania leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie.

Osoby w podeszłym wieku:

Należy zachować szczególną ostrożność u osób w podeszłym wieku ze względu na ich podatność na zaburzenia elektrolitowe. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki leku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek:

W przypadku stosowania produktu leczniczego Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

<30 ml/min) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby:

Zaleca się ścisłe kontrolowanie ciśnienia tętniczego i czynności nerek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Lek Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 5.2).

Sposób podawania

Kapsułkę należy połknąć, popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Kapsułki nie

należy rozgryzać i należy ją przyjmować o tej samej porze każdego dnia.

Lek Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed można przyjmować niezależnie od posiłków.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny bądź substancje czynne będące pochodnymi sulfonamidów lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.

• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Ciężkie niedociśnienie tętnicze

• Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny)

• Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej znacznego stopnia)

• Hipowolemia

• Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)

• Bezmocz

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) cholestaza, stan przedśpiączkowy związany z

  zaburzeniami czynności wątroby.

• Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia i hiperkalcemia.

• Objawowa hiperurykemia/dna moczanowa.

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Candesartan Cilexetil + Amlodipine +

  Hydrochlorothiazide Adamed z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane

  u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz

  punkty 4.5 i 5.1).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest absolutnie konieczne, należy je prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i dokonywać uważnej i częstej kontroli czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, podczas leczenia kandesartanem cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem u podatnych pacjentów można się spodziewać wystąpienia zmian w czynności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i dokonywać uważnej i częstej kontroli czynności nerek, stężenia elektrolitów, kreatyniny i ciśnienia tętniczego. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie są skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie ulega dializie.

Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy i mocznika we krwi.

Ostre toksyczne działanie na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu bardzo rzadko zgłaszano ciężkie przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc rozwija się zwykle w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie czynności płuc i niedociśnienie tętnicze. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie produktu Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed i zastosować odpowiednie

leczenie. Nie należy podawać hydrochlorotiazydu pacjentom, u których w przeszłości wystąpił ARDS

po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Przeszczepienie nerki

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu

z hydrochlorotiazydem u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej nerki produkty lecznicze wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym antagoniści receptorów angiotensyny II (AIIRA, ang. angiotensyn II receptor antagonists), mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy.

Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) niedoborem sodu może wystąpić objawowe niedociśnienie, podobnie jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Z tego względu nie zaleca się stosowania cyleksetylu kandesartanu/hydrochlorotiazydu do momentu wyrównania tego stanu.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych AIIRA może wystąpić niedociśnienie tętnicze spowodowane zahamowaniem układu renina-angiotensyna. W bardzo rzadkich przypadkach niedociśnienie może być ciężkie i może wymagać podania dożylnego płynów i (lub) leków wazopresyjnych.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu) Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej, mitralnej lub kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność w przypadku podawania tiazydów pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, gdyż niewielkie zaburzenia równowagi wodno- elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu hydrochlorotiazydem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC są większe; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tym leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od dolnego zakresu dawek i zachować ostrożność, zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne zwiększanie dawki i uważna obserwacja.

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni amlodypiną z zachowaniem ostrożności.

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA) zgłaszana częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo. Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Obrzęk naczynioruchowy jelit

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym kandesartanem, notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie kandesartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem na ogół nie odpowiadają na leki przeciwnadciśnieniowe działające poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Z tego względu nie zaleca się stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu hydrochlorotiazydem w tej populacji.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Należy wykonywać okresowe oznaczenia stężenia elektrolitów w surowicy w odpowiednich odstępach czasu. Pochodne tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiperkalcemię, hipokaliemię, hiponatremię, hipomagnezemię i zasadowicę hipochloremiczną). Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia

w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc.

Przed wykonaniem badań czynności przytarczyc należy przerwać stosowanie pochodnych tiazydowych. Diuretyki tiazydowe mogą wywołać hiponatremię lub nasilić obecną hiponatremię. W pojedynczych przypadkach obserwuje się hiponatremię z towarzyszącymi objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Przed rozpoczęciem leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi należy wyrównać stężenie sodu i (lub) odwodnienie.

Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie potasu z moczem w sposób zależny od dawki, co może powodować hipokaliemię. To działanie hydrochlorotiazydu wydaje się być mniej wyraźne

w przypadku jego stosowania w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Ryzyko hipokaliemii może być zwiększone u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów poddawanych szybkiej diurezie, pacjentów przyjmujących nieodpowiednią ilość elektrolitów z pożywieniem oraz pacjentów równocześnie leczonych kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH, ang. adrenocorticotropic hormone). Leczenie kandesartanem cyleksetylu może powodować hiperkaliemię, szczególnie w przypadku występowania niewydolności serca i (lub) zaburzenia czynności nerek. Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu i inhibitorów ACE, aliskirenu, diuretyków oszczędzających potas, suplementacji potasem lub substytutów soli zawierających potas bądź innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. sól sodowa heparyny), może powodować wzrost stężenia potasu w surowicy. Należy odpowiednio kontrolować stężenie potasu. Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydowym lekiem moczopędnym może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Podczas leczenia tiazydami może ujawnić się utajona cukrzyca. Leczenie diuretykami tiazydowymi wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów. Przy dawkach zawartych w skojarzeniu kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu obserwowano jedynie minimalne działanie.

Tiazydowe leki moczopędne zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy i mogą wywołać dnę moczanową u podatnych pacjentów.

Hemodializa

Podczas dializy ciśnienie tętnicze może być szczególnie wrażliwe na blokadę receptora AT1 w wyniku zmniejszenia objętości osocza i aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego u pacjentów poddawanych hemodializie dawkę kandesartanu cyleksetylu należy dostosowywać ostrożnie, uważnie kontrolując ciśnienie tętnicze krwi.

Nadwrażliwość na światło

W trakcie stosowania diuretyków tiazydowych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło zaleca się odstawienie leczenia. Jeśli niezbędne jest wznowienie leczenia, zaleca się odpowiednią ochronę obszarów skóry narażonych na działanie promieniowania słonecznego lub sztucznego promieniowania UVA.

Wysięk do naczyniówki, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania Hydrochlorotiazyd – sulfonamid, może powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka, które występują zazwyczaj w ciągu kilku godzin do kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym sposobem leczenia jest przerwanie stosowania leku tak szybko, jak to możliwe.

Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane należy rozważyć natychmiastową pomoc

medyczną lub interwencję chirurgiczną. Czynnikiei ryzyka sprzyjającym wystąpieniu ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie Duńskiego Krajowego Rejestru Chorób Nowotworowych w dwóch badaniach epidemiologicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [rak podstawnokomórkowy (ang. basal cell carcinoma, BCC) i rak płaskonabłonkowy (SCC, squamous cell carcinoma)] wraz ze zwiększeniem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu (HCTZ). Prawdopodobnym mechanizmem wystąpienia nieczerniakowego raka skóry może być fotouczulające działanie HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku wystąpienia nieczerniakowego raka skóry i zalecić regularne kontrolowanie skóry w kierunku nowych zmian oraz niezwłoczne zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skórnych. Należy zalecić pacjentom podjęcie możliwych działań zapobiegawczych, takich jak ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne

i promieniowanie UV oraz – w przypadku ekspozycji – odpowiednią ochronę w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry. Podejrzane zmiany skórne należy niezwłocznie zbadać, z uwzględnieniem badań histologicznych wycinków biopsyjnych. Może także być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ u pacjentów, u których w przeszłości wystąpił nieczerniakowy rak skóry (patrz również punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki leku (patrz

punkty 4.2 i 5.2).

Ogólne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. U pacjentów, u których napięcie naczyń i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową

niewydolnością serca lub z podstawową chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi lekami wpływającymi na ten układ, w tym AIIRA, wiązało się z wystąpieniem ostrego niedociśnienia, azotemii, skąpomoczu lub w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub miażdżycową chorobą naczyń mózgowych może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez takich chorób w wywiadzie, ale są one bardziej prawdopodobne u pacjentów

z obciążonym wywiadem. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych obserwowano zaostrzenie lub uczynnienie tocznia rumieniowatego układowego.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia AIIRA w trakcie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania stosowania AIIRA, pacjentki planujące ciążę powinny otrzymać inne leczenie hipotensyjne o znanym profilu bezpieczeństwa u ciężarnych. Po stwierdzeniu ciąży leczenie AIIRA należy niezwłocznie przerwać, a w razie konieczności należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancje pomocniczą. Nie należy stosować tego leku

u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Azorubina (E122) i Żółcień pomarańczowa (E110)

Lek Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawiera azorubinę (E122) i

żółcień pomarańczową (E110), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine +

Hydrochlorothiazide Adamed z innymi produktami leczniczymi. Dlatego w tym punkcie przedstawiono jedynie informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi znane dla poszczególnych substancji czynnych.

Należy jednak wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed może nasilać hipotensyjne działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Na podstawie właściwości farmakologicznych można oczekiwać, że następujące produkty lecznicze mogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym produktu leczniczego Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed, np. baklofen, amifostyna, neuroleptyki lub leki przeciwdepresyjne.

Potencjalne interakcje związane z kandesartanem cyleksetylu

Do substancji badanych w klinicznych badaniach farmakokinetycznych należą: hydrochlorotiazyd, warfaryna, digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne (tj. etynyloestradiol/lewonorgestrel), glibenklamid, nifedypina i enalapryl. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z tymi produktami leczniczymi.

Równoczesne stosowanie z diuretykami oszczędzającymi potas, suplementami potasu, substytutami soli zawierającymi potas i innymi produktami leczniczymi (np. heparyna) może powodować zwiększenie stężenia potasu. Należy odpowiednio kontrolować stężenie potasu jeśli konieczne (patrz punkt 4.4).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku zastosowania AIIRA, inhibitorów ACE lub aliskirenu

Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE donoszono o występowaniu przemijającego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasileniu jego toksyczności. Podobne działanie może wystąpić w przypadku AIIRA. Nie zaleca się stosowania kandesartanu z litem. Jeśli zastosowanie takiego skojarzenia okaże się konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania AIIRA z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (tj. selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (>3g/dobę) i nieselektywnymi NLPZ) może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie AIIRA i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów oraz rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w późniejszym czasie.

Potencjalne interakcje związane z amlodypiną Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę Inhibitory CYP3A4

Stosowanie amlodypiny w skojarzeniu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę, co może zwiększać ryzyko niedociśnienia. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u osób w podeszłym wieku. W związku z tym konieczna może być obserwacja kliniczna i dostosowanie dawkowania.

Induktory CYP3A4

Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć modyfikację dawki, zarówno podczas stosowania amlodypiny z innymi lekami, szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu.

Grejpfrut

Nie zaleca się podawania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności leku u niektórych pacjentów, co może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.

Dantrolen (wlew)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano letalne migotanie komór i zapaść krążeniową z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny nasila działanie innych leków hipotensyjnych.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, ale farmakokinetyczny mechanizm tej interakcji nie został w pełni poznany. W celu uniknięcia toksycznych działań takrolimusu, podczas podawania amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować jego dawkowanie.

Inhibitory mTOR (ssaczego celu rapamycyny):

Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A,

a amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może być podawana jednocześnie z inhibitorami mTOR, co zwiększa ekspozycję na inhibitor mTOR.

Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych z cyklosporyną i amlodypiną

u zdrowych ochotników ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0% – 40%). Należy rozważyć kontrolę stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki stosujących amlodypinę, a w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mg powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu

z symwastatyną stosowaną w monoterapii. U pacjentów leczonych amlodypiną należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

Możliwe interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Leki, których równoczesne stosowanie nie jest zalecane

Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu

Działanie hydrochlorotiazydu powodujące utratę potasu (patrz punkt 4.4) może być nasilone

w wyniku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych związanych z utratą potasu

i hipokaliemią (np. innych diuretyków kaliuretycznych, leków przeczyszczających, kortykosteroidów, ACTH, amfoterycyny, karbenoksolonu, soli sodowej penicyliny G lub pochodnych kwasu salicylowego).

Lit

Tiazydy zmniejszają wydalanie litu przez nerki. Donoszono o występowaniu przemijającego zwiększenia stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu i tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Sole wapnia

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy z powodu zmniejszonego wydalania. Jeśli konieczne jest zastosowanie suplementów wapnia, należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować jego dawkę.

Żywice: cholestyramina i kolestypol

W obecności żywic anionowymiennych wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone.

Glikozydy naparstnicy

Hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana stosowaniem tiazydów mogą sprzyjać zaburzeniom

rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy.

Produkty lecznicze, na których działanie mają wpływ zaburzenia stężenia potasu w surowicy krwi Zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy oraz wykonywanie EKG w przypadku stosowania produktu leczniczego Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed jednocześnie z produktami leczniczymi, na których działanie wpływają zaburzenia stężenia potasu

w surowicy krwi (np. glikozydami naparstnicy i lekami przeciwarytmicznymi) oraz z następującymi produktami leczniczymi wywołującymi częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes (w tym niektórymi lekami przeciwarytmicznymi), w przypadku których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dizopyramid).

• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid).

• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol).

• inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina podawana dożylnie).

Leki wpływające na stężenie sodu w surowicy

Hiponatremiczne działanie leków moczopędnych może ulec nasileniu podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych, przeciwpadaczkowych itp. Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania tych produktów leczniczych (patrz także punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden)

Zwiększenie biodostępności tiazydowych leków moczopędnych poprzez zmniejszenie motoryki

przewodu pokarmowego i tempa opróżniania żołądka.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze (leki doustne i insulina)

Leczenie tiazydami może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Metformina

Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez

możliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas

acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ

NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu podczas jednoczesnego

stosowania. Ponadto jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i NLPZ może prowadzić do zaburzenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się

kontrolowanie czynności nerek na początku leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd

Tiazydy mogą nasilać działanie hiperglikemizujące leków beta-adrenolitycznych i diazoksydu.

Aminy presyjne (np. noradrenalina)

Działanie amin presyjnych może być osłabione.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (np. probenecyd, sulfinpirazon

i allopurynol)

Może być konieczne dostosowanie dawki produktów leczniczych zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie leków z grupy tiazydów może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Amantadyna

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie cytotoksycznych produktów leczniczych przez nerki i nasilać ich

działanie mielosupresyjne.

Salicylany

W przypadku dużych dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać toksyczne działanie salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej podczas jednoczesnego

stosowania hydrochlorotiazydu i metylodopy.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny

moczanowej.

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu leczniczego Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA):

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Chociaż brak jest danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego ze stosowaniem AIIRA, podobne ryzyko może występować również dla tej klasy leków. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania stosowania AIIRA, pacjentki planujące ciążę powinny otrzymać inne leczenie hipotensyjne o znanym profilu bezpieczeństwa

u ciężarnych. Po stwierdzeniu ciąży leczenie AIIRA należy niezwłocznie przerwać, a w razie

konieczności należy rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRA podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływ na rozwój płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W przypadku ekspozycji na AIIRA od drugiego trymestru ciąży zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania czaszki i czynności nerek.

Noworodki, których matki przyjmowały AIIRA, należy poddać ścisłej obserwacji w kierunku

niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Amlodypina

Nie określono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania wysokich dawek (patrz punkt 5.3). Leczenie w czasie ciąży jest zalecane jedynie wówczas, gdy nie ma innej, bezpieczniejszej alternatywy i gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu.

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. W oparciu o farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu

i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku obrzęku ciążowego, nadciśnienia ciążowego lub stanu przedrzucawkowego ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska, przy braku korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed w okresie karmienia piersią i preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepiej ustalonych profilach bezpieczeństwa stosowania, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Tiazydy w dużych dawkach wywołujące silną diurezę mogą hamować wytwarzanie mleka. Amlodypina również przenika

do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta nie jest znany. Nie wiadomo, czy kandesartan cyleksetylu przenika do mleka matki.

Płodność

Kandesartan cyleksetylu nie miał niekorzystnego wpływu na płodność szczurów.

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia, takimi jak amlodypina, obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).

W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie miał wpływu na płodność i zapłodnienie (patrz

punkt 5.3).

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Amlodypina może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów stosujących lek Candesartan Cilexetil + Amlodipine +

Hydrochlorothiazide Adamed odczuwających zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność reagowania może być zaburzona. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania substancji czynnych oddzielnie podano

według następującej grupy częstości występowania:

Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* najczęściej współistniejące z cholestazą

Opis wybranych działań niepożądanych:

Zgłaszano przypadki wysięku do naczyniówki z ubytkiem pola widzenia po zastosowaniu diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych.

Wyniki badań laboratoryjnych

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron, podczas stosowania kandesartanu obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny. U pacjentów otrzymujących kandesartan zazwyczaj nie jest konieczne rutynowe monitorowanie parametrów laboratoryjnych. Jednakże u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką HCTZ a występowaniem nieczerniakowego raka skóry (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy

W oparciu o dane farmakologiczne można przypuszczać, że głównymi objawami przedawkowania cyleksetylu kandesartanu będą objawowe niedociśnienie tętnicze i zawroty głowy. Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania (do 672 mg cyleksetylu kandesartanu), w których powrót pacjentów do zdrowia przebiegał bez powikłań.

Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych i odruchową tachykardię. Zgłaszano znaczne i potencjalnie długotrwałe niedociśnienie układowe, mogące prowadzić do wstrząsu, zakończonego zgonem. Rzadko zgłaszano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i wymagający wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest gwałtowna utrata płynów

i elektrolitów. Można również zaobserwować objawy takie jak zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, pragnienie, częstoskurcz, komorowe zaburzenia rytmu serca, ospałość/zaburzenia świadomości i kurcze mięśni.

Leczenie:

W przypadku przedawkowania leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku oraz od nasilenia objawów.

Jeśli do przyjęcia leku doszło niedawno, można rozważyć płukanie żołądka Wykazano, że u zdrowych osób podanie węgla aktywowanego natychmiast lub do 2 godzin po przyjęciu amlodypiny znacznie zmniejsza wchłanianie amlodypiny.

Klinicznie istotne niedociśnienie na skutek przedawkowania produktu Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed wymaga aktywnego wspomagania czynności układu krążenia, w tym ścisłego monitorowania czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz kontroli objętości płynów krążących i wydalanego moczu. W przywróceniu prawidłowego napięcia naczyń krwionośnych oraz ciśnienia tętniczego krwi, pomocny może być lek obkurczający naczynia krwionośne, pod warunkiem braku przeciwwskazań do jego stosowania. Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne dla odwrócenia skutków blokady kanału wapniowego.

Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach, szybko uzupełniając sole i płyny.

Kandesartan nie może zostać usunięty z organizmu drogą hemodializy. Ponieważ amlodypina

w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, dializa najprawdopodobniej nie przyniesie korzyści. Nie wiadomo, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd jest usuwany za pomocą hemodializy.