Aspaveli 54 mg/ml roztwór do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory dopełniacza, kod ATC: L04AJ03 Mechanizm działania

Pegcetakoplan jest symetryczną cząsteczką złożoną z dwóch identycznych pentadekapeptydów związanych kowalentnie z końcami liniowej cząsteczki PEG o masie cząsteczkowej 40 kDa.

Fragmenty peptydowe wiążą się ze składową dopełniacza C3 i C3b i wywierają silne działanie hamujące na kaskadę dopełniacza. Fragment PEG o masie cząsteczkowej 40 kDa zwiększa rozpuszczalność i wydłuża czas obecności produktu leczniczego w organizmie po jego podaniu.

Pegcetakoplan wiąże się z białkiem dopełniacza C3 i jego fragmentem aktywacyjnym C3b, regulując

w ten sposób rozkład C3 i tworzenie efektorów na dalszym etapie kaskady aktywacji dopełniacza. U pacjentów z PNH do hemolizy pozanaczyniowej (ang. extravascular haemolysis, EVH) przyczynia się opsonizacja przez C3b, podczas gdy do hemolizy wewnątrznaczyniowej

(ang. intravascular haemolysis, IVH) dochodzi z udziałem kompleksu atakującego błonę

(ang. membrane attack complex, MAC) znajdującego się na dalszym etapie kaskady aktywacji.

Pegcetakoplan wywiera rozległe działanie regulujące kaskadę dopełniacza poprzez działanie

na wcześniejszych etapach kaskady aktywacji w stosunku do C3b i formowania MAC, w ten sposób

kontrolując mechanizmy, które prowadzą do EVH i IVH.

W przypadku C3G i pierwotnego IC-MPGN dochodzi do nadmiernego odkładania się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych, co prowadzi do uszkodzenia miąższu nerkowego i zaburzeń czynności nerek. Pegcetakoplan jest ukierunkowany na wcześnie działające efektory aktywacji układu dopełniacza (C3 i C3b), hamując w ten sposób aktywację zainicjowaną przez wszystkie szlaki dopełniacza (alternatywny, klasyczny i lektynowy). Poprzez hamowanie C3 pegcetakoplan bezpośrednio przeciwdziała nieprawidłowej aktywacji C3 i modyfikuje chorobę podstawową poprzez zmniejszenie nadmiernego odkładania się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych. Poprzez ukierunkowanie na C3b pegcetakoplan hamuje również aktywność konwertazy C3 szlaku alternatywnego (AP) poprzez dodatkowy mechanizm działania w kaskadzie dopełniacza. Zapobiega to dodatkowo odkładaniu się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych.

Działanie farmakodynamiczne

PNH

W badaniu APL2-302 średnie stężenie C3 w surowicy zwiększyło się z 0,94 g/L w punkcie początkowym do 3,83 g/L w 16 tygodniu badania w grupie otrzymującej pegcetakoplan i utrzymywało się do 48 tygodnia badania. W badaniu APL2-308 średnie stężenie C3 w surowicy zwiększyło się

z 0,95 g/L w punkcie początkowym do 3,56 g/L w 26 tygodniu badania.

W badaniu APL2-302 średni odsetek erytrocytów PNH typu II i III zwiększył się z 66,80% w punkcie początkowym do 93,85% w 16 tygodniu badania i utrzymywał się do 48 tygodnia badania. W badaniu APL2-308 średni odsetek erytrocytów PNH typu II i III zwiększył się z 42,4% w punkcie początkowym do 90,0% w 26 tygodniu badania.

W badaniu APL2-302 średni odsetek erytrocytów PNH typu II i III z obecnością depozytów C3 zmniejszył się z 17,73% w punkcie początkowym do 0,20% w 16 tygodniu badania i utrzymywał się do 48 tygodnia badania. W badaniu APL2-308 średni odsetek erytrocytów PNH typu II i III

z obecnością depozytów C3 zmniejszył się z 2,85% w punkcie początkowym do 0,09% w 26 tygodniu

badania.

C3G i pierwotne IC-MPGN

W badaniu APL2-C3G-310 średnie stężenie C3 w surowicy zwiększyło się z 0,62 g/L w punkcie początkowym do 3,71 g/L w 26. tygodniu w grupie otrzymującej pegcetakoplan, a efekt ten utrzymywał się do 52. tygodnia. W grupie otrzymującej placebo stężenie C3 pozostawało stabilne do

26. tygodnia (0,57 g/L w punkcie początkowym; 0,58 g/L w 26. tygodniu) i zwiększyło się po przejściu na pegcetakoplan do 3,59 g/L w 52. tygodniu.

Średnie stężenie sC5b-9 w surowicy zmniejszyło się z 902,5 ng/mL w punkcie początkowym do 290,2 ng/mL w 26. tygodniu w grupie otrzymującej pegcetakoplan, a efekt ten utrzymywał się do

52. tygodnia. W grupie otrzymującej placebo stężenie sC5b-9 pozostało stabilne (768,3 ng/mL w punkcie początkowym; 759,9 ng/mL w 26. tygodniu) i zmniejszyło się po przejściu na pegcetakoplan do 272,9 ng/mL w 52. tygodniu.

Po 6 miesiącach zaobserwowano usunięcie złogów C3 z kłębuszków nerkowych na podstawie większego odsetka pacjentów, którzy osiągnęli wynik barwienia równy zero w grupie otrzymującej pegcetakoplan (71,4%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (8,8%).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

PNH

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pegcetakoplanu u pacjentów z PNH oceniano w dwóch badaniach fazy III prowadzonych metodą otwartej próby, kontrolowanych randomizacją: z udziałem pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem dopełniacza w badaniu APL2-302 i z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorem dopełniacza w badaniu APL2-308. W obydwu badaniach dawka pegcetakoplanu wynosiła 1 080 mg dwa razy na tydzień. W razie konieczności dawkę można było dostosować do 1 080 mg co 3 dni.

Badanie z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem dopełniacza (APL2-302) Badanie APL2-302 było prowadzone metodą otwartej próby i randomizowane, składające się z okresu kontrolowanego porównawczą substancją czynną, trwającego 16 tygodni, po którym nastąpił trwający 32 tygodnie okres prowadzony metodą otwartej próby (ang. open label period, OLP). Do tego badania włączono pacjentów z PNH, którzy byli leczeni stabilną dawką ekulizumabu przez co najmniej

3 poprzednie miesiące i u których stężenie Hb wynosiło <10,5 g/dL. Kwalifikujący się pacjenci zostali włączeni do trwającego 4 tygodnie okresu wstępnego, podczas którego otrzymywali pegcetakoplan

1 080 mg podskórnie dwa razy na tydzień dodatkowo do swojej aktualnej dawki ekulizumabu. Następnie pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej albo 1 080 mg pegcetakoplanu dwa razy na tydzień, albo do grupy otrzymującej aktualną dawkę ekulizumabu podczas trwającej 16 tygodni fazy z grupą kontrolną i randomizacją (ang. randomized controlled period, RCP) badania. Randomizacja była przeprowadzona na podstawie liczby przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 12 miesięcy przed dniem -28 (<4; ≥4) i liczby płytek krwi w badaniu przesiewowym (<100 000/mm³; ≥100 000/mm³). Pacjenci, którzy ukończyli fazę RCP, zostali włączeni do fazy OLP badania, w której wszyscy pacjenci otrzymywali pegcetakoplan przez okres do 32 tygodni (pacjenci, którzy otrzymywali ekulizumab podczas fazy RCP badania, rozpoczęli 4-tygodniowy okres wstępny przed zmianą leczenia na pegcetakoplan w monoterapii).

Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności oceniono w 16 tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana od punktu początkowego do 16 tygodnia (podczas fazy RCP badania) w zakresie stężenia Hb. Punkt początkowy zdefiniowano jako średnia pomiarów wykonanych przed otrzymaniem pierwszej dawki pegcetakoplanu (na początku okresu wstępnego). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności było unikanie przetoczeń, zdefiniowane jako odsetek pacjentów, którzy

nie wymagali transfuzji podczas fazy RCP badania, oraz zmiana od punktu początkowego

do 16 tygodnia w zakresie bezwzględnej liczby retykulocytów (ang. absolute reticulocyte count, ARC), stężenia LDH i wyniku na skali zmęczenia w ocenie funkcjonalnej terapii chorób przewlekłych (ang. Fatigue scale score, FACIT).

W okresie wstępnym włączono łącznie 80 pacjentów. Na koniec okresu wstępnego wszystkich

80 pacjentów przydzielono losowo do 2 grup: 41 do grupy otrzymującej pegcetakoplan, a 39 do grupy otrzymującej ekulizumab. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były ogółem podobne w obydwu grupach (patrz tabela 2). 38 pacjentów w grupie leczonej pegcetakoplanem

i 39 pacjentów w grupie otrzymującej ekulizumab ukończyło trwającą 16 tygodni fazę RCP badania i wzięło udział w trwającym 32 tygodnie badaniu otwartym. Łącznie 12 spośród 80 (15%) pacjentów otrzymujących pegcetakoplan przerwało jego stosowanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Zgodnie z protokołem u 15 pacjentów konieczne było dostosowanie dawki

do 1 080 mg podawanej co 3 dni. Dwunastu pacjentów oceniono pod kątem odnoszonych korzyści

i 8 spośród 12 pacjentów wykazywało korzyści z dostosowania dawki.

Tabela 2: Początkowe dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniu APL2-302

* Zmęczenie FACIT jest mierzone w skali 0-52, przy czym wyższe wartości oznaczają mniejsze zmęczenie.

Pegcetakoplan wykazywał lepsze działanie niż ekulizumab w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego wyrażonego zmianą stężenia hemoglobiny względem punktu początkowego (p<0,0001).

Rycina 1. Skorygowana średnia zmiana stężenia hemoglobiny (g/dL) od punktu początkowego

3,8

4. tydzień

6. tydzień

Leczenie

8. tydzień

Wizyty kontrolne

Pegcetakoplan

16. tydzień

Ekulizumab

Zmiana od punktu początkowego w zakresie stężenia hemoglobiny (g/dL)

do 16 tygodnia w badaniu APL2-302

Wykazano co najmniej równoważność w zakresie kluczowych drugorzędowych punktów końcowych uniknięcia przetoczenia krwi i zmiany ARC względem punktu początkowego.

Nie wykazano co najmniej równoważności w zakresie zmiany stężenia LDH względem punktu początkowego.

Ze względu na zastosowaną procedurę testowania według predefiniowanej hierarchii

nie przeprowadzono formalnych testów statystycznych dla zmiany wyniku na skali zmęczenia FACIT

od punktu początkowego.

Skorygowane średnie, różnica w leczeniu, przedziały ufności i analizy statystyczne przeprowadzone

dla kluczowych drugorzędowych punktów końcowych zaprezentowano na rycinie 2.

Tak

Zmiana od punktu początkowego w zakresie liczby retikulocytów, 10⁹/lL Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (błąd standardowy, SE)

Zmiana od punktu początkowego w zakresie stężenia LDH; U/L Średnia obliczona metodą

najmniejszych kwadratów (błąd standardowy, SE)

136 (6,5)

Tak

Nie

Zmiana od punktu początkowego w zakresie wyniku na skali zmęczenia FACIT

Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (błąd standardowy, SE)

Nie badano

Różnica pomiędzy pegcetakoplanem i ekulizumabem

Rycina 2. Analiza kluczowych drugorzędowych punktów końcowych w badaniu APL2-302

Wyniki były zgodne we wszystkich dodatkowych analizach pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, w tym wszystkich zaobserwowanych danych, włącznie z danymi z okresu po przetoczeniach.

Normalizację stężenia Hb uzyskano u 34% pacjentów w grupie otrzymującej pegcetakoplan

w porównaniu z 0% w grupie przyjmującej ekulizumab w 16 tygodniu badania. Normalizację stężenia LDH uzyskano u 71% pacjentów w grupie otrzymującej pegcetakoplan w porównaniu z 15% w grupie otrzymującej ekulizumab.

Łącznie 77 pacjentów zostało włączonych do 32-tygodniowej fazy OLP badania, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali pegcetakoplan, co skutkowało całkowitą ekspozycją przez okres do 48 tygodni. Wyniki w 48 tygodniu były ogółem spójne z wynikami uzyskanymi w 16 tygodniu

i potwierdzały utrzymującą się skuteczność.

Badanie z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorem dopełniacza (APL2-308) Badanie APL2-308 było prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, do którego włączono pacjentów z PNH, którzy w okresie 3 miesięcy przed włączeniem nie byli leczeni żadnym inhibitorem dopełniacza, i ze stężeniem Hb poniżej dolnej granicy normy (DGN; ang. lower limit of normal, LLN). Kwalifikujących się pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej pegcetakoplan lub leczenie wspomagające (np. przetoczenia, kortykosteroidy, suplementy, takie jak żelazo, kwas foliowy i witamina B12), dalej zwanej grupą kontrolną przez cały 26-tygodniowy okres leczenia.

Randomizacja była przeprowadzona na podstawie liczby przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 12 miesięcy przed dniem -28 (<4; ≥4). W dowolnej chwili badania u pacjenta przydzielonego do grupy kontrolnej, u którego stężenie Hb zmniejszyło się o ≥2 g/dL poniżej wartości w punkcie początkowym lub u którego wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe związane z PNH, zgodnie

z protokołem można było zmienić leczenie na otrzymywanie pegcetakoplanu przez pozostałą część

badania.

Łącznie 53 pacjentów poddano randomizacji: 35 pacjentów do grupy otrzymującej pegcetakoplan

i 18 pacjentów do grupy kontrolnej. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były ogółem podobne w obydwu grupach terapeutycznych. Średnia wieku wynosiła 42,2 roku w grupie otrzymującej pegcetakoplan i 49,1 roku w grupie kontrolnej. Średnia liczba przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym wyniosła 3,9 w grupie otrzymującej pegcetakoplan i 5,1 w grupie kontrolnej. Pięciu pacjentów w każdej grupie (14,3%

w grupie otrzymującej pegcetakoplan i 27,8% w grupie kontrolnej) miało niedokrwistość aplastyczną w wywiadzie. Oznaczono następujące dalsze wartości początkowe: średnie początkowe stężenie Hb (grupa otrzymująca pegcetakoplan: 9,4 g/dL vs grupa kontrolna: 8,7 g/dL), ARC (grupa otrzymująca pegcetakoplan: 230,2 × 10⁹/L vs grupa kontrolna: 180,3 × 10⁹/L), LDH (grupa otrzymująca pegcetakoplan: 2 151,0 U/L vs grupa kontrolna: 1 945,9 U/L) i liczba płytek krwi (grupa otrzymująca pegcetakoplan: 191,4 × 10⁹/L vs grupa kontrolna: 125,5 × 10⁹/L). Jedenastu z 18 pacjentów przydzielonych losowo do grupy kontrolnej zmieniono leczenie na otrzymywanie pegcetakoplanu, ponieważ ich stężenie Hb zmniejszyło się o ≥2 g/dL poniżej wartości w punkcie początkowym.

Spośród 53 randomizowanych pacjentów 52 (97,8%) otrzymało profilaktyczne leczenie antybiotykami

zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi przepisywania leków.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności oceniono w 26 tygodniu. Obydwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały stabilizację stężenia Hb zdefiniowaną jako uniknięcie spadku stężenia Hb o >1 g/dL w stosunku do wartości

w punkcie początkowym w przypadku braku przetoczeń oraz zmianę stężenia LDH w stosunku do

wartości w punkcie początkowym.

W grupie leczonej pegcetakoplanem stabilizację stężenia Hb osiągnęło 30 z 35 pacjentów (85,7%) w porównaniu do 0 pacjentów w grupie kontrolnej. Skorygowana różnica między grupą otrzymującą pegcetakoplan a grupą kontrolną wynosiła 73,1% (95% CI: 57,2% do 89,0%; p<0,0001).

Średnia (błąd standardowy, ang. standard error,SE) obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares, LS) zmiany stężenia LDH w stosunku do wartości w punkcie początkowym

w 26 tygodniu wynosiła -1 870 U/L w grupie leczonej pegcetakoplanem w porównaniu do -400 U/L

w grupie kontrolnej (p<0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą pegcetakoplan a grupą kontrolną wynosiła -1 470 (95% CI: -2 113 do -827). Różnice w leczeniu pomiędzy grupą otrzymującą pegcetakoplan a grupą kontrolną były widoczne w 2 tygodniu i utrzymywały się do 26 tygodnia (rycina 3). Stężenie LDH w grupie kontrolnej pozostało podwyższone.

Średnie (±SE) stężenie LDH (U/L)

Pegcetakoplan

Grupa kontrolna

GGN

Pegcetakoplan

Grupa kontrolna

Wizyta kontrolna

Średnie (±SE) stężenie LDH (U/L)

Rycina 3. Średnie (±SE) stężenie LDH (U/L) z biegiem czasu w zależności od grupy terapeutycznej w badaniu APL2-308

W przypadku wybranych drugorzędowych głównych punktów końcowych skuteczności obejmujących odpowiedź hemoglobiny przy braku przetoczeń, zmianę stężenia hemoglobiny i zmianę w zakresie ARC grupa leczona pegcetakoplanem wykazała istotną różnicę w leczeniu w porównaniu z grupą kontrolną (tabela 3).

Tabela 3: Drugorzędowe główne punkty końcowe w badaniu APL2-308

a Odpowiedź hemoglobiny określano jako zwiększenie ≥ 1 g/dl w zakresie stężenia hemoglobiny od punktu początkowego do 26 tygodnia.

ARC = bezwzględna liczba retikulocytów, CI = przedział ufności, LS = obliczona metodą najmniejszych

kwadratów, SE = błąd standardowy

C3G i pierwotne IC-MPGN

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pegcetakoplanu u pacjentów z C3G lub pierwotnym

IC-MPGN oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy III, APL2-C3G-310, obejmującym dorosłych i młodzież z nawrotową C3G lub pierwotnym IC-MPGN w nerce własnej lub po przeszczepie nerki.

Dawka pegcetakoplanu wynosiła 1 080 mg dwa razy na tydzień dla dorosłych lub młodzieży o masie

ciała ≥50 kg lub była dostosowana do masy ciała dla młodzieży o masie ciała <50 kg.

Badanie z udziałem pacjentów dorosłych i młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN

(APL2-C3G-310)

Badanie APL2-C3G-310 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z 26-tygodniowym okresem kontrolowanym placebo, po którym następował 26-tygodniowy okres OLP. Do badania włączono młodzież w wieku od 12 do 17 lat oraz dorosłych z C3G lub pierwotnym IC-MPGN. Do badania włączono pacjentów z nerką własną lub z potransplantacyjną chorobą nawrotową, u których występował białkomocz ≥1 g/dobę i eGFR ≥30 mL/min/1,73 m².

Pacjenci otrzymywali stabilny i zoptymalizowany schemat dawkowania w leczeniu C3G/ pierwotnego IC-MPGN (np. inhibitory RAS, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 [SGLT-2], leki immunosupresyjne, ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce nie większej niż 20 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu) przez co najmniej 12 tygodni przed randomizacją.

Kwalifikujących się pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej pegcetakoplan lub placebo podskórnie dwa razy na tydzień podczas 26-tygodniowej fazy RCP.

W randomizacji zastosowano dwa czynniki stratyfikacji: pacjenci z nawrotem po przeszczepie

w porównaniu z pacjentami z chorobą własnej nerki oraz pacjenci z biopsjami nerek wykonanymi

w punkcie początkowym badania (pobranymi podczas badania przesiewowego lub w ciągu 28 tygodni przed randomizacją) w porównaniu z pacjentami bez biopsji nerek wykonanych w punkcie początkowym badania. Podczas fazy RCP zmiany w początkowych schematach leczenia C3G/ pierwotnego IC-MPGN były minimalizowane i wprowadzane tylko wtedy, gdy wymagało tego dobro pacjenta. Pacjenci, którzy ukończyli fazę RCP, przystąpili do 26-tygodniowej fazy OLP, w której wszyscy uczestnicy byli leczeni pegcetakoplanem dwa razy na tydzień.

Łącznie randomizacji poddano 124 pacjentów, 63 przydzielono do grupy otrzymującej pegcetakoplan, a 61 do grupy otrzymującej placebo. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka choroby były ogólnie zrównoważone w obu grupach (patrz tabela 4). Łącznie 118 pacjentów ukończyło

26-tygodniową fazę RCP, z czego 114 pacjentów ukończyło okres leczenia OLP pegcetakoplanem (N=59 pegcetakoplan-na-pegcetakoplan; N=55 placebo-na-pegcetakoplan).

Tabela 4: Początkowe dane demograficzne pacjentów i charakterystyka choroby w badaniu

APL2-C3G-310

*W ciągu 12 tygodni przed przystąpieniem do badania.

C3G = glomerulopatia C3, C3GN = kłębuszkowe zapalenie nerek C3, DDD = choroba gęstych złogów,

IC-MPGN = błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi, FMU = pierwszy mocz poranny, uPCR = stosunek białka do kreatyniny w moczu, eGFR = szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej, SD = odchylenie standardowe.

Pierwszorzędowy i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności oceniono w 26. tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był przekształcony logarytmicznie współczynnik uPCR w pierwszym porannym moczu (ang. first-morning urine, FMU) w 26. tygodniu w porównaniu z punktem początkowym.

Pegcetakoplan był lepszy od placebo, ze statystycznie istotnym zmniejszeniem uPCR o 68,1% (95% CI: 57,3% do 76,2%, p<0,0001) od punktu początkowego w porównaniu do placebo po 26 tygodniach leczenia (-67,2% [95% CI: -74,9% do -57,2%] i + 2,9% [95% CI: -8,6% do 15,9%] odpowiednio dla pegcetakoplanu i placebo). Skuteczność o podobnej wielkości zaobserwowano w podgrupach niezależnie od wieku (młodzież wobec dorosłych), typu choroby (C3G wobec pierwotnego

IC-MPGN), statusu choroby (nerka własna wobec potransplantacyjnej choroby nawrotowej)

i jednoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych/glikokortykosteroidów (tak wobec nie). Wpływ pegcetakoplanu na uPCR utrzymywał się do 52. tygodnia (-67,2% w stosunku do punktu początkowego). U pacjentów, którzy przeszli z placebo na pegcetakoplan w 26. tygodniu (ryc. 4), odnotowano podobne zmniejszenie (-51,3%) w 52. tygodniu.

Placebo

Tydzień

Średnia geometryczna (95% CL) przekształconego logarytmicznie stosunku UPCR do punktu początkowego

Ryc. 4. Stosunek średnich geometrycznych (95% CI) uPCR FMU w porównaniu do punktu początkowego w czasie według grupy leczenia z modelu MMRM w badaniu APL2-C3G-310

Uwaga: Stosunek średnich geometrycznych obliczony na podstawie ponownie wykładniczych średnich LS.

CI = przedział ufności, LS = najmniejsze kwadraty, FMU = pierwszy poranny mocz, uPCR = stosunek białka do kreatyniny w moczu, MMRM = mieszany model powtarzanych pomiarów

Leczenie pegcetakoplanem przez 26 tygodni wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie kluczowego drugorzędowego punktu końcowego związanego ze zmniejszeniem białkomoczu, przy czym 60,3% pacjentów leczonych pegcetakoplanem osiągnęło zmniejszenie uPCR o ≥50% w porównaniu z 4,9% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi różnicę wynoszącą 52,7% (95% CI: 29,2%-76,2%; p<0,0001).

Leczenie pegcetakoplanem przez 26 tygodni prowadziło do większego odsetka pacjentów uzyskujących zmniejszenie intensywności barwienia C3 w nerkach o dwa rzędy wielkości lub więcej, w skali 0-3, u 26 (74,3%) pacjentów otrzymujących pegcetakoplan w porównaniu z 4 (11,8%) otrzymującymi placebo i różnicą wynoszącą 64,3% (95% CI: 41,4%-87,2%, nominalne p<0,0001).

Leczenie pegcetakoplanem przez 26 tygodni wykazało stabilizację eGFR ze zmianą od punktu początkowego wynoszącą -1,497 (2,242) w przypadku pegcetakoplanu w porównaniu z -7,808 (1,919) w przypadku placebo i różnicą w leczeniu wynoszącą 6,312 mL/min/1,73 m² (95% CI: 0,501; 12,122, nominalne p=0,0333). Wpływ pegcetakoplanu na eGFR utrzymywał się do 52. tygodnia. U pacjentów, którzy przeszli z placebo na pegcetakoplan w 26. tygodniu, odnotowano podobną stabilizację

w 52. tygodniu.

Skuteczność o podobnej wielkości była ogólnie obserwowana w przypadku zmniejszenia białkomoczu o ≥50%, klirensu barwienia C3 i stabilizacji eGFR w podgrupach niezależnie od wieku (młodzież wobec dorosłych), typu choroby (C3G wobec pierwotnego IC-MPGN), statusu choroby (nerka własna wobec potransplantacyjnej choroby nawrotowej) i jednoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych/glikokortykosteroidów (tak wobec nie) w 26. tygodniu.

Badanie z udziałem dorosłych z potransplantacyjną nawrotową C3G lub pierwotnym IC-MPGN

(APL2-C3G-204)

Badanie APL2-C3G-204 było otwartym, randomizowanym badaniem fazy II z udziałem 13 dorosłych pacjentów z potransplantacyjną nawrotową C3G (N=10) lub pierwotnym IC-MPGN (N=3), trwającym 52 tygodnie.

W ciągu pierwszych 12 tygodni badania 10 pacjentów otrzymywało pegcetakoplan oprócz standardowego leczenia, a 3 tylko standardowe leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali pegcetakoplan od 13. do 52. tygodnia leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zmniejszenia intensywności barwienia C3 w biopsji nerki w 12. tygodniu zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych pegcetakoplanem (5 z 10 pacjentów;

z których 4 uzyskało wynik barwienia równy zero) i u 33,3% pacjentów w grupie kontrolnej

(1 z 3 pacjentów; przy czym ten pacjent uzyskał wynik barwienia równy 1).

Ogólnie, zmiany i procentowe zmiany od punktu początkowego w zakresie eGFR (drugorzędowy punkt końcowy) były niewielkie. Średni (SD) eGFR zmienił się z 52,3 (12,11) mL/min/1,73 m²

w punkcie początkowym do 57,3 (25,12) mL/min/1,73 m² w 52. tygodniu, a mediana eGFR zmieniła się z 50,5 mL/min/1,73 m² w punkcie początkowym do 58,5 mL/min/1,73 m² w 52. tygodniu.

Większość pacjentów (9 z 13 pacjentów [69,2%]) we wszystkich grupach osiągnęła stabilizację lub poprawę eGFR do 52. tygodnia.

Immunogenność

W badaniach klinicznych dotyczących PNH i C3G lub pierwotnego IC-MPGN zastosowano odpowiednio dwa różne testy do wykrywania przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibody, ADA) skierowanych przeciwko peptydom pegcetakoplanu. Test stosowany w przypadku C3G lub pierwotnego IC-MPGN był bardziej czuły. Różnice w testach uniemożliwiają miarodajne porównanie częstości występowania ADA w badaniach opisanych poniżej.

W badaniach klinicznych dotyczących PNH częstość występowania ADA (ADA pojawiające się

w trakcie leczenia lub zwiększenie stężenia istniejących już ADA) była niewielka, a ich obecność

nie miała żadnego widocznego wpływu na farmakokinetykę/farmakodynamikę, skuteczność lub profil

bezpieczeństwa stosowania pegcetakoplanu. W ciągu trwania badań APL2-302 i APL2-308

u 3 spośród 126 pacjentów narażonych na działanie pegcetakoplanu potwierdzono dodatnie przeciwciała skierowane przeciwko peptydom pegcetakoplanu. U wszystkich 3 pacjentów uzyskano również dodatni wynik testu w kierunku przeciwciał neutralizujących (ang. neutralising antibody, NAb). Odpowiedź NAb nie miała żadnego wyraźnego wpływu na farmakokinetykę ani skuteczność kliniczną. U osiemnastu spośród 126 pacjentów pojawiły się przeciwciała anty-PEG; w 9 przypadkach było to pojawienie się w trakcie leczenia i w 9 przypadkach zwiększenie stężenia przeciwciał

w wyniku leczenia.

W badaniach klinicznych dotyczących C3G i pierwotnego IC-MPGN częstość występowania ADA (ADA pojawiające się w trakcie leczenia lub zwiększenie stężenia istniejących już ADA) w badaniu APL2-C3G-310 wyniosła 23,6% dla skierowanych przeciwko PEG i 16,3% dla skierowanych przeciwko peptydom pegcetakoplanu. Na podstawie analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki populacyjnej przeciwciała ADA nie miały klinicznie istotnego wpływu na skuteczność ani farmakokinetykę/farmakodynamikę w populacji poddanej analizie zbiorczej. U pięciu pacjentów uzyskano również dodatni wynik testu w kierunku NAb. Odpowiedź NAb nie miała wyraźnego wpływu na farmakokinetykę ani skuteczność kliniczną. U 29 spośród 123 pacjentów pojawiły się przeciwciała anty-PEG; u 14 pojawiły się one w trakcie leczenia, a u 15 wystąpiło zwiększenie

stężenia przeciwciał w wyniku leczenia. W badaniu APL2-C3G-204 u pacjentów z potransplantacyjną chorobą nawrotową u żadnego pacjenta nie wystąpiła dodatnia odpowiedź ADA (pojawienie się ADA w trakcie leczenia lub zwiększenie stężenia ADA w stosunku do poprzedniego poziomu) na peptyd pegcetakoplanu lub PEG. W trakcie 26-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w badaniu APL2‑C3G-310 nie stwierdzono wykrywalnego wpływu ADA na bezpieczeństwo leczenia pegcetakoplanem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży odpowiednio w leczeniu PNH i C3G lub pierwotnego IC-MPGN (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wchłanianie

Pegcetakoplan jest podawany w infuzji podskórnej i stopniowo wchłaniany do krążenia ogólnoustrojowego, przy czym mediana Tmax wynosi od 108 do 144 godzin (od 4,5 do 6,0 dni) po podaniu pojedynczej dawki podskórnej zdrowym ochotnikom.

Stałe stężenie w surowicy po podawaniu dawki 1 080 mg dwa razy na tydzień u pacjentów z PNH uzyskiwano około 4 do 6 tygodni od podania pierwszej dawki pegcetakoplanu. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem dopełniacza (badanie APL2-302) średnia geometryczna (%CV) stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym utrzymywała się w zakresie od 655 (18,6%)

do 706 (15,1%) µg/mL u pacjentów leczonych przez 16 tygodni. Stężenie w stanie stacjonarnym u pacjentów (n=22), u których kontynuowano stosowanie pegcetakoplanu do 48 tygodnia, wynosiło 623 µg/mL (39,7%), co wskazywało na utrzymywanie się stężenia terapeutycznego pegcetakoplanu do 48 tygodnia. W przypadku pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorem dopełniacza (badanie APL2-308) średnia geometryczna (%CV) stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym w 26 tygodniu wynosiła 744 µg/mL (25,5%) przy podawaniu dawki dwa razy na tydzień. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacuje się, że biodostępność dawki podskórnej pegcetakoplanu wynosi 76%.

Stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym po podawaniu dwa razy na tydzień dawki 1 080 mg u pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN osiągano po około 4-8 tygodniach od podania pierwszej dawki, a stężenia terapeutyczne pegcetakoplanu utrzymywały się do 52. tygodnia.

U pacjentów biorących udział w badaniu APL2-C3G-310 średnie stężenia (%CV) w surowicy

w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie od 715,8 (31,2%) do 765,7 (23,2%) μg/mL do

26. tygodnia i utrzymywały się w zakresie od 670,1 (30,1%) do 726,6 (30,5%) μg/mL do 52. tygodnia.

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia (%CV) objętość dystrybucji

pegcetakoplanu wynosi 3,98 L (32%) u pacjentów z PNH.

Średnia wartość (%CV) centralnej objętości dystrybucji pegcetakoplanu wynosi około 4,31 L (32,1%)

u dorosłych pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN. Metabolizm

Ze względu na pegylację struktury peptydowej oczekuje się, że metabolizm pegcetakoplanu

odbywa się na szlakach katabolicznych i jest rozkładany do małych peptydów, aminokwasów i PEG. Wyniki badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie leku u małp Cynomolgus wskazują na to, że główną drogą eliminacji znakowanego fragmentu peptydowego jest wydalanie z moczem. Mimo że nie badano eliminacji PEG, wiadomo, że ulega wydalaniu przez nerki.

Wyniki badań in vitro wykazały, że pegcetakoplan nie wywiera działania hamującego

ani indukującego badanych izoform enzymów CYP. Pegcetakoplan nie jest ani substratem,

ani inhibitorem ludzkich transporterów wychwytu lub wypływu.

Eliminacja

Po wielokrotnym podaniu podskórnym pegcetakoplanu pacjentom z PNH średni (%CV) klirens wynosi 0,015 L/h (30%), a mediana efektywnego okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi 8,6 dnia, zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej.

Szacunkowa średnia (CV%) klirensu wynosi 0,012 L/godzinę (43%) u dorosłych pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN. Mediana końcowego t1/2 wynosi 10,1 dnia u dorosłych pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na pegcetakoplan zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki od 45 do 1 440 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała, płci lub rasy

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z PNH, C3G lub pierwotnym IC-MPGN nie stwierdzono żadnego wpływu na farmakokinetykę pegcetakoplanu w zależności od wieku (12-81 lat), rasy lub płci.

W porównaniu z pacjentem referencyjnym o masie ciała 70 kg przewiduje się, że u pacjentów o masie ciała 50 kg występuje o ok. 20% większe średnie stężenie w stanie stacjonarnym. U pacjentów z PNH o masie ciała 40 kg przewiduje się o 45% większe średnie stężenie. Dostępna jest jedynie niewielka ilość danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania pegcetakoplanu u pacjentów z PNH

o masie ciała poniżej 50 kg.

Osoby w podeszłym wieku

Mimo że w badaniach nie zaobserwowano żadnych wyraźnych różnic w zależności od wieku, liczba

pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca, aby móc określić, czy odpowiedź

tych pacjentów na leczenie różni się od odpowiedzi na leczenie młodszych pacjentów. Patrz punkt 4.2.

Dzieci i młodzież

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej masa ciała u pacjentów z grupy młodzieży

(12-17 lat) ma wpływ na klirens i objętość dystrybucji. Schemat dawkowania u młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN opiera się na masie ciała pacjenta. Patrz punkt 4.2. Przewidywana przez model ekspozycja dla młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN jest odpowiednio dopasowana do ekspozycji referencyjnej dla dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z udziałem 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, definiowanymi

jako klirens kreatyniny (CrCl) poniżej 30 mL/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (u 4 pacjentów

wartości te wynosiły poniżej 20 mL/min), zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu

na farmakokinetykę pojedynczej dawki 270 mg pegcetakoplanu. Dostępna jest jedynie niewielka ilość danych dotyczących pacjentów z PNH z zaburzeniami czynności nerek, którym podawano dawkę kliniczną 1 080 mg dwa razy na tydzień. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej eGFR nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pegcetakoplan w populacji poddanej analizie zbiorczej. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania pegcetakoplanu

u pacjentów z ESRD wymagających dializy. Patrz punkt 4.2.

Sorbitol (E 420)

Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

30 miesięcy.

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Fiolka ze szkła typu I z korkiem (z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej) i kapslem (aluminiowym) ze zrywalnym wieczkiem typu flip-off (z polipropylenu) zawierająca 54 mg/mL jałowego roztworu.

Każde pojedyncze opakowanie zawiera 1 fiolkę.

Opakowanie zbiorcze zawierające 8 fiolek (8 opakowań po 1).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Ten produkt leczniczy jest dostępny jako gotowy do użycia roztwór w fiolkach jednorazowego użytku. Ponieważ roztwór nie zawiera konserwantów, ten produkt leczniczy należy podawać w infuzji niezwłocznie po przygotowaniu strzykawki.

Ten produkt leczniczy to przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtawego roztwór wodny. Nie wolno

stosować, jeśli płyn wygląda na mętny, zawiera cząstki stałe lub jest ciemnożółty.

Należy zawsze pozostawić fiolkę do osiągnięcia temperatury pokojowej przez około 30 minut przed

użyciem.

Zdjąć ochronne zrywalne wieczko z fiolki i odkryć środkową część szarego gumowego korka fiolki. Oczyścić korek nowym wacikiem nasączonym alkoholem i pozostawić korek do wyschnięcia. Nie wolno stosować leku, jeśli brakuje ochronnego zrywalnego wieczka lub jest ono uszkodzone.

Przygotowanie strzykawki

Opcja 1: W przypadku stosowania bezigłowego urządzenia transferowego (takiego jak łącznik fiolki) należy przestrzegać instrukcji producenta urządzenia.

Opcja 2: W przypadku stosowania igły transferowej i strzykawki należy postępować zgodnie

z poniższą instrukcją:

• Przyłączyć sterylną igłę transferową do sterylnej igły.

• Odciągnąć tłok, aby napełnić strzykawkę powietrzem, około 20 mL.

• Upewnić się, że fiolka znajduje się w pozycji pionowej. Nie odwracać fiolki do góry dnem.

• Przebić środek korka fiolki za pomocą wypełnionej powietrzem strzykawki z dołączoną do niej

  igłą transferową.

• Końcówka igły transferowej nie powinna znajdować się w roztworze, aby uniknąć tworzenia się pęcherzyków powietrza.

• Delikatnie wypchnąć powietrze ze strzykawki do fiolki. W ten sposób powietrze zostanie

  wstrzyknięte ze strzykawki do fiolki.

• Odwrócić fiolkę.

• Gdy końcówka igły transferowej jest zanurzona w roztworze, powoli ciągnąć za tłok, aby napełnić strzykawkę dedykowaną dawką produktu leczniczego ASPAVELI.

• Odłączyć napełnioną strzykawkę i igłę transferową od fiolki.

• Nie zakrywać ponownie igły transferowej. Odkręcić igłę i usunąć ją do pojemnika na ostre

  odpady.

  Podanie

  Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie podskórnie za pomocą strzykawkowej pompy infuzyjnej lub umieszczonego na ciele systemu do podawania leku:

• Aby przygotować pompę infuzyjną i dreny do infuzji, należy postępować zgodnie z instrukcją producenta urządzenia. W przypadku stosowania pompy infuzyjnej miejsca infuzji obejmują: brzuch, uda, biodra lub górną cześć ramienia. Należy zmieniać miejsca infuzji pomiędzy kolejnymi infuzjami. W przypadku kilku miejsc infuzji należy zachować między nimi odstęp co najmniej 7,5 cm. Czas trwania infuzji wynosi około 30 minut (w przypadku stosowania dwóch miejsc infuzji) lub około 60 minut (w przypadku stosowania jednego miejsca infuzji).

• Aby przygotować umieszczony na ciele system do podawania leku, należy postępować zgodnie z instrukcją producenta urządzenia. W przypadku stosowania umieszczonego na ciele systemu do podawania leku, ten produkt leczniczy należy podawać w miejsce na brzuchu. Należy zmieniać miejsca infuzji pomiędzy kolejnymi infuzjami. Czas trwania infuzji różni się

w zależności od pacjenta i zazwyczaj wynosi od 30 do 60 minut.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.