Rivastigmine Actavis 3 mg kapsułki twarde
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Rivastigmine 3 mg
Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.
Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.
Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta.
Dawkowanie
Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości.
Dawka początkowa
1,5 mg dwa razy na dobę.
Ustalanie optymalnej dawki
Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, można rozważać w przypadku dobrej tolerancji dawki stosowanej, po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia aktualną dawką.
Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. W przypadku utrzymywania się działań niepożądanych, dawkę dobową należy czasowo zmniejszyć do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki, lub należy przerwać leczenie.
Dawka podtrzymująca
Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczy w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.
Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu działanie terapeutyczne rywastygminy należy regularnie poddawać ponownej ocenie, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana w złagodzeniu objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku braku oznak działania terapeutycznego.
Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).
Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.
Wznowienie leczenia
Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż 3 dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej.
Zaburzenie czynności nerek i wątroby
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tych populacjach, należy starannie ustalić wielkość dawki w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej
działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jednakże Rivastigmine Actavis, kapsułki mogą być stosowane w tej populacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkt 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Brak jest odpowiedniego zastosowania rywastygminy u dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu
alzheimerowskiego.
Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po
zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż 3 dni, należy wznawiać podawanie produktu leczniczego stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).
Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.
Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).
Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci.
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).
Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.
Ustalanie optymalnej dawki: działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) obserwowano krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub
biegunki można leczyć dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć ciężkie następstwa.
U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą należy kontrolować masę ciała pacjenta.
W przypadku nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą, należy odpowiednio dostosować dawkę, jak zalecono w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów wiązały się z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że takie zdarzenia występują zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po podaniu dużych dawek rywastygminy.
W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QTc, lub z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Rywastygminę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8).
Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy a także u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń.
Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych schorzeń.
Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie czynności poznawczych) i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów.
Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Nasilenie (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) i zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia obserwowano u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia te doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną celem wykrycia tych działań niepożądanych.
Szczególne populacje pacjentów
U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego zwiększania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzono badań
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w przypadku stosowania rywastygminy w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłe monitorowanie.
U pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być większe.
Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne.
Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działania addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych(np. oksybutynina, tolterodyna).
Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy. Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina).
Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes, takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).
W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez warfarynę. Nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym po równoczesnym stosowaniu rywastygminy i digoksyny.
Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.
Ciąża
U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy tak samo dzieje się u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych przeprowadzonych na szczurach obserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią
U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka. Nie wiadomo, czy rywastygmina przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.
Płodność
Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne
szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.
Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania skomplikowanych urządzeń u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęściej występujących działań niepożądanych (ADRs, ang. adverse reactions) należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie jako działań niepożądanych zaburzeń żołądka i jelit oraz zmniejszenia masy ciała.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko
(≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Następujące działania niepożądane wymienione poniżej w Tabeli 1 obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych rywastygminą.
Tabela 1
| Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo rzadko | Zakażenie dróg moczowych |
| Zaburzenia metabolizmu iodżywianiaBardzo często CzęstoNieznana | Brak łaknieniaZmniejszony apetytOdwodnienie |
| Zaburzenia psychiczneCzęsto Często Często CzęstoNiezbyt często Niezbyt częstoBardzo rzadko Nieznana | Koszmary senne Pobudzenie SplątanieLęk Bezsenność Depresja OmamyAgresja, niepokój ruchowy |
| Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często Często Często CzęstoNiezbyt często Rzadko Bardzo rzadkoNieznana | Zawroty głowy Bóle głowy Senność Drżenie OmdlenieDrgawkiObjawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona)Pleurothotonus (zespół Piza) |
| Zaburzenia serca Rzadko Bardzo rzadkoNieznana | Dławica piersiowaZaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia)Zespół chorego węzła zatokowego |
| Zaburzenia naczynioweBardzo rzadko | Nadciśnienie tętnicze |
| Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często Bardzo często CzęstoRzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Nieznana | Nudności Wymioty BiegunkaBóle brzucha i dyspepsjaChoroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustkiNiektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane zpęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4). |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychNiezbyt częstoNieznana | Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby Zapalenie wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęstoRzadko Nieznana | Nadmierne pocenie WysypkaŚwiąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto CzęstoNiezbyt często | Zmęczenie, astenia Złe samopoczucie Upadek |
| Badania diagnostyczneCzęsto | Zmniejszenie masy ciała |
Dodatkowo, po zastosowaniu rywastygminy w postaci systemu transdermalnego obserwowano następujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (nieznana).
W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych rywastygminą w postaci kapsułek.
Tabela 2
| Zaburzenia metabolizmu iodżywianiaCzęsto Często | Zmniejszone łaknienieOdwodnienie |
| Zaburzenia psychiczneCzęsto Często Często Często CzęstoNieznana | Bezsenność Lęk NiepokójOmamy wzrokoweDepresja Agresja |
| Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często Często Często Często CzęstoCzęsto Często Często CzęstoNiezbyt częstoNieznana | Drżenie Zawroty głowy SennośćBól głowyChoroba Parkinsona (nasilenie) Spowolnienie ruchowe DyskinezaHipokinezaSztywność typu „koła zębatego”DystoniaPleurothotonus (zespół Piza) |
| Zaburzenia serca Często Niezbyt często Niezbyt częstoNieznana | BradykardiaMigotanie przedsionkówBlok przedsionkowo-komorowyZespół chorego węzła zatokowego |
| Zaburzenia naczynioweCzęsto Niezbyt często | Nadciśnienie Niedociśnienie |
| Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często CzęstoCzęstoCzęsto | Nudności Wymioty BiegunkaBól brzucha i niestrawnośćNadmierne wydzielanie śliny |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychNieznana | Zapalenie wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęstoNieznana | Nadmierne pocenieAlergiczne zapalenie skóry (rozsiane) |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często CzęstoCzęsto Często | UpadekZmęczenie i asteniaZaburzenia chodu Chód parkinsonowski |
Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych rywastygminą w postaci systemu transdermalnego:
pobudzenie (często).
Tabela 3 zawiera wykaz wartości procentowych i liczbę pacjentów uczestniczących
w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.
Tabela 3
| Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u pacjentów z otępieniem związanym zchorobą Parkinsona | Rywastygmina n (%) | Placebo n (%) |
| Wszyscy badani pacjenci | 362 (100) | 179 (100) |
| Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi | 99 (27,3) | 28 (15,6) |
| Drżenie | 37 (10,2) | 7 (3,9) |
| Upadek | 21 (5,8) | 11 (6,1) |
| Choroba Parkinsona (nasilenie) | 12 (3,3) | 2 (1,1) |
| Nadmierne wydzielanie śliny | 5 (1,4) | 0 |
| Dyskineza | 5 (1,4) | 1 (0,6) |
| Parkinsonizm | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
| Hipokinezja | 1 (0,3) | 0 |
| Zaburzenia ruchu | 1 (0,3) | 0 |
| Spowolnienie ruchowe | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
| Dystonia | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
| Zaburzenia chodu | 5 (1,4) | 0 |
| Sztywność mięśni | 1 (0,3) | 0 |
| Zaburzenia równowagi | 3 (0,8) | 2 (1,1) |
| Sztywność mięśniowo-kostna | 3 (0,8) | 0 |
| Stężenie mięśni | 1 (0,3) | 0 |
| Zaburzenia motoryczne | 1 (0,3) | 0 |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy
W większości przypadków nie obserwowano klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania.
Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększona ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się.
W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania, mogące powodować zgon.
Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia, omamów lub złego samopoczucia.
Postępowanie
Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.
W przypadku ciężkiego przedawkowania można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.
Właściwości farmakologiczne - Rivastigmine 3 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitor cholinoesterazy, kod ATC: N06DA03.
Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne.
Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów
poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.
Rywastygmina oddziałuje z docelowymi enzymami tworząc z nimi połączenia związane kowalencyjnie, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu.
Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera,leczonych rywastygminą było podobne do hamowania aktywności AChE.
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego
Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia. W tym: skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala CIBIC-Plus (ang. Clinician Interview Based Impression of Change – Plus, ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza, uwzględniająca udział opiekuna) oraz skala PDS (ang. Progressive Deterioration Scale, dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.).
U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się
w przedziale 10–24.
Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych,
26-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną
do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego, przedstawiono w Tabeli 4, poniżej. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta, zdefiniowano a priori jako: poprawę stanu klinicznego o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.
Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono retrospektywnie zdefiniowaną reakcję na leczenie. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6–12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.
Tabela 4
| Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%) | ||||
| Pacjenci, którzy zostaliwłączeni do badania | Pacjenci poddani ostatniej obserwacji | |||
| Kryterium oceny odpowiedzi | Rywastygmina 6-12 mg N=473 | PlaceboN=472 | Rywastygmina 6-12 mg N=379 | PlaceboN=444 |
| ADAS-Cog: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: poprawa stanuklinicznego | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: poprawa stanu klinicznego o co najmniej10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, przybraku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona
W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej trwającej 24 tygodnie, wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10–24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w
6- miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabela 5
| Otępienie związane z chorobą Parkinsona | ADAS-CogRywastygmina | ADAS-CogPlacebo | ADCS-CGICRywastygmina | ADCS-CGICPlacebo |
| Populacja ITT + RDO | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Średnie wartości | ||||
| wyjściowe ± SD | 23,8 ± 10,2 | 24,3 ± 10,5 | nie dotyczy | nie dotyczy |
| Średnia zmiana po 24 | ||||
| tygodniach ± SD | 2,1 ± 8,2 | -0,7 ± 7,5 | 3,8 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
| Różnica po uwzględnieniu | nie dotyczy0,0072(n=289) (n=158)nie dotyczy nie dotyczy3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5nie dotyczy<0,0012 | |
| różnic między grupami | 2,881 | |
| Wartość p w porównaniu z | ||
| placebo | <0,0011 | |
| Populacja ITT - LOCF | (n=287) (n=154) | |
| Średnie wartości | ||
| wyjściowe ± SD | 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 | |
| Średnia zmiana po 24 | ||
| tygodniach ± SD | 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 | |
| Różnica po uwzględnieniu | ||
| różnic między grupami | 3,541 | |
| Wartość p w porównaniu z | ||
| placebo | <0,0011 |
1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.
2 Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena
ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej
Mimo iż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane wskazują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).
Tabela 6
| Otępienie związane z chorobą Parkinsona | ADAS-CogRywastygmina | ADAS-CogPlacebo | ADAS-CogRywastygmina | ADAS-CogPlacebo |
| Pacjenci z omamami wzrokowymi | Pacjenci bez omamów wzrokowych | |||
| Populacja ITT + RDO | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
| Średnie wartości | ||||
| wyjściowe ± SD | 25,4 ± 9,9 | 27,4 ± 10,4 | 23,1 ± 10,4 | 22,5 ± 10,1 |
| Średnia zmiana po 24 | ||||
| tygodniach ± SD | 1,0 ± 9,2 | -2,1 ± 8,3 | 2,6 ± 7,6 | 0,1 ± 6,9 |
| Różnica po uwzględnieniu | ||||
| różnic między grupami | 4,271 | 2,091 | ||
| Wartość p w porównaniu z | ||||
| placebo | 0,0021 | 0,0151 | ||
| Pacjenci z umiarkowanymotępieniem (MMSE 10-17) | Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24) | |||
| Populacja ITT + RDO | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Średnie wartości | ||||
| wyjściowe ± SD | 32,6 ± 10,4 | 33,7 ± 10,3 | 20,6 ± 7,9 | 20,7 ± 7,9 |
| Średnia zmiana po 24 | ||||
| tygodniach ± SD | 2,6 ± 9,4 | -1,8 ± 7,2 | 1,9 ± 7,7 | -0,2 ± 7,5 |
| Różnica po uwzględnieniu | ||||
| różnic między grupami | 4,731 | 2,141 | ||
| Wartość p w porównaniu z | ||||
| placebo | 0,0021 | 0,0101 | ||
1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.
ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs
(pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie
Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu około 1 godziny. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, wzrost biodostępności jest około 1,5 raza większy, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie (tmax) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.
Dystrybucja
Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg a pozorna
objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg.
Metabolizm
Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%).
Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/godz. po dożylnej dawce 0,2 mg i zmniejszał się do 70 l/godz. po dożylnej dawce 2,7 mg.
Eliminacja
W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy,znakowanej 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.
Osoby w podeszłym wieku
W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, w wieku 50 do 92 lat nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednak, wartości Cmax i AUC nie zmieniały się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
Dane farmaceutyczne - Rivastigmine 3 mg
Zawartość kapsułki:
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodna Hypromeloza
Celuloza mikrokrystaliczna
Otoczka kapsułki:
Rivastigmine Actavis, 1,5 mg, kapsułki, twarde
Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna
Rivastigmine Actavis, 3, 4,5 i 6 mg, kapsułki, twarde Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna
Blistry:
Rivastigmine Actavis, 1,5 mg i 3 mg, kapsułki, twarde
2 lata
Rivastigmine Actavis, 4,5 mg i 6 mg, kapsułki, twarde
3 lata
Butelki:
Rivastigmine Actavis, 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, kapsułki, twarde
2 lata
-
Blistry (Aluminium/PVC): 28, 56 i 112 kapsułek twardych.
-
Butelki (HDPE) z zakrętką PP z wkładką: 250 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.