Arixtra 5 mg/0,4 ml roztwór do wstrzykiwań
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Arixtra 5 mg/0,4 ml
Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich (ang. Deep Vein Thrombosis - DVT) u osób dorosłych i leczenie ostrego zatoru płucnego (ang. Pulmonary Embolism - PE), z wyjątkiem pacjentów niestabilnych hemodynamicznie i pacjentów, u których konieczna jest tromboliza lub płucna embolektomia.
Dawkowanie
Zalecana dawka fondaparynuksu wynosi 7,5 mg (pacjenci z masą ciała ≥50, ≤100 kg) raz na dobę, podawana we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów z masą ciała <50 kg, zalecana dawka wynosi 5 mg. U pacjentów z masą ciała >100 kg, zalecana dawka wynosi 10 mg.
Leczenie należy kontynuować co najmniej przez 5 dni i do czasu ustalenia odpowiedniej terapii doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (międzynarodowy współczynnik znormalizowany 2 do 3). Jednoczesne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć tak szybko, jak jest to możliwe i zwykle w ciągu 72 godzin. W badaniach klinicznych, średni czas podawania leku wynosił 7 dni i doświadczenie kliniczne dotyczące leczenia powyżej 10 dni jest ograniczone.
Szczególne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku - Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. U pacjentów ≥75 lat należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu, ponieważ czynność nerek słabnie wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4.).
Zaburzenie czynności nerek - Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Nie ma doświadczeń w stosowaniu leku zarówno w podgrupie pacjentów z dużą masą ciała (>100 kg), jaki i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min).
W tej podgrupie pacjentów, po początkowej dawce dobowej 10 mg można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 7,5 mg, opierając się na modelu farmakokinetycznym leku (patrz punkt 4.4).
Fondaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3).
Zaburzenie czynności wątroby - Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ działanie leku w tej grupie pacjentów nie było badane (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież - Fondaparynuks nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 17 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Sposób podawania
Fondaparynuks jest podawany w głębokim podskórnym wstrzyknięciu pacjentowi leżącemu. Miejsca podawania należy zmieniać na przemian między lewą i prawą przednio-boczną ścianą brzucha, a lewą i prawą tylno-boczną ścianą brzucha. W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania ampułko-strzykawki, nie należy opróżniać strzykawki z pęcherzyków powietrza przed wstrzyknięciem preparatu. Igłę należy wprowadzić na całą jej długość, prostopadle w fałd skórny, trzymany między kciukiem a palcem wskazującym; fałd skórny należy trzymać przez cały czas trwania wstrzykiwania leku.
Dodatkowa instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości patrz punkt 6.6.
-
nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
-
czynne, klinicznie znaczące krwawienie
-
ostre bakteryjne zapalenie wsierdzia
-
ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
Fondaparynuks jest przeznaczony tylko do stosowania podskórnego. Nie należy podawać leku domięśniowo.
Doświadczenia w stosowaniu fondaparynuksu u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie są ograniczone; nie ma doświadczeń w stosowaniu leku u pacjentów, u których konieczna jest tromboliza, embolektomia lub założenie filtru żyły głównej.
Krwotok
Fondaparynuks należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwotoku, takich jak pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krwawienia (np. liczba płytek krwi <50 000/mm3), z czynną żołądkowo-jelitową chorobą wrzodową i przebytym ostatnio krwotokiem wewnątrzczaszkowym lub w krótkim czasie po zabiegu chirurgicznym mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistycznym zabiegu chirurgicznym i w specjalnych grupach pacjentów przedstawionych poniżej.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów, którzy ostatnio przebyli zabieg chirurgiczny (<3 dni)
i u których choć raz zastosowano chirurgiczną hemostazę.
Środków, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku, nie należy podawać jednocześnie z fondaparynuksem. Do tych środków zalicza się takie jak: dezyrudin, środki fibrynolityczne, antagoniści receptora GP IIb/IIIa, heparyna, heparynoidy oraz heparyna drobnocząsteczkowa
(ang. Low Molecular Weight Heparin - LMWH). Podczas leczenia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. Venous Thromboembolic Events - VTE) jednoczesne leczenie antagonistą witaminy K należy prowadzić zgodnie z informacją zawartą w punkcie 4.5. Inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze (kwas acetylosalicylowy, dipirydamol, sulfinpirazon, tyklopidyna lub klopidogrel)
i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy stosować z ostrożnością. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, to konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta.
Znieczulenie rdzeniowe / zewnątrzoponowe
U pacjentów otrzymujących fondaparynuks w leczeniu, a nie w profilaktyce VTE, w przypadku zabiegu chirurgicznego nie należy stosować znieczulenia rdzeniowego / zewnątrzoponowego.
Pacjenci w podeszłym wieku
Populacja pacjentów w podeszłym wieku ma zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień. Ponieważ czynność nerek zazwyczaj słabnie wraz z wiekiem, dlatego u pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić zmniejszona eliminacja leku i zwiększona ekspozycja na fondaparynuks (patrz punkt 5.2).
Częstości występowania przypadków krwawienia u pacjentów otrzymujących zalecane dawki w leczeniu DVT lub PE w wieku <65 lat, 65-70 lat i >75 lat wynosiły odpowiednio 3,0%, 4,5%
i 6,5%. Odpowiednie częstości u pacjentów otrzymujących zalecane dawki enoksaparyny w leczeniu DVT wynosiły odpowiednio 2,5%, 3,6% i 8,3%, podczas gdy częstości u pacjentów otrzymujących zalecane dawki niefrakcjonowanej heparyny (UFH) w leczeniu PE wynosiły 5,5%, 6,6% i 7,4%. U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).
Mała masa ciała
Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z masą ciała <50 kg jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu w dawce dobowej wynoszącej 5 mg w tej populacji (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Zaburzenie czynności nerek
Ryzyko wystąpienia krwawienia zwiększa się wraz ze zwiększeniem zaburzenia czynności nerek. Wiadomo, że fondaparynuks jest wydalany głównie przez nerki. Częstości występowania przypadków krwawień u pacjentów otrzymujących zalecane dawki w leczeniu DVT lub PE z prawidłową czynnością nerek, lekkim zaburzeniem czynności nerek, umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i ciężkim zaburzeniem czynności nerek wynosiły odpowiednio 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) i 14,5% (8/55). Odpowiednie częstości u pacjentów otrzymujących zalecane dawki enoksaparyny w leczeniu DVT wynosiły odpowiednio 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145)
i 11,1% (2/18), a u pacjentów otrzymujących zalecane dawki niefrakcjonowanej heparyny w leczeniu PE wynosiły odpowiednio 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) i 10,7% (3/28).
Fondaparynuks jest przeciwwskazany w ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny
<30 ml/min) i należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min). Czas trwania leczenia nie powinien przekraczać czasu oszacowanego podczas badania klinicznego (średnio 7 dni) (patrz punkt 4.2, 4.3
i 5.2).
Nie ma doświadczeń w podgrupie pacjentów zarówno z dużą masą ciała (>100 kg),
jak i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min). Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u tych pacjentów. Po początkowej dawce dobowej 10 mg, można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 7,5 mg, opierając się na modelu farmakokinetycznym leku (patrz punkt 4.2).
Ciężkie zaburzenie czynności wątroby
Stosowanie fondaparynuksu należy wnikliwie rozważyć z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia spowodowanego niedoborem czynników krzepnięcia u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z trombocytopenią indukowaną przez heparynę
Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów, u których
w przeszłości wystąpiła trombocytopenia indukowana przez heparynę (ang. Heparin Induced Thrombocytopenia - HIT). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu u pacjentów z HIT typu II nie zostały zbadane. Fondaparynuks nie wiąże się z czynnikiem płytkowym 4.
i zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z HIT typu II. Tym niemniej rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.
Alergia na lateks.
Nasadka na igłę ampułko-strzykawki zawiera gumę z naturalnego suchego kauczuku (lateksu), mogącą wywoływać reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.
Ryzyko wystąpienia krwawienia jest większe podczas jednoczesnego podawania fondaparynuksu i środków, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych fondaparynuksu doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna) nie wpływały na farmakokinetykę fondaparynuksu; fondaparynuks w dawce 10 mg, stosowanej w badaniach nad interakcjami, nie wpływał na monitorowanie (INR) przeciwzakrzepowej aktywności warfaryny.
Inhibitory płytek (kwas acetylosalicylowy), NLPZ (piroksykam) i digoksyna nie wpływały
na farmakokinetykę fondaparynuksu. Fondaparynuks w dawce 10 mg, stosowanej w badaniach nad interakcjami, nie wpływał ani na czas krwawienia podczas leczenia kwasem acetylosalicylowym lub piroksykamem, ani na farmakokinetykę digoksyny w stanie równowagi.
Ciąża
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania fondaparynuksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu
i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające. Fondaparynuksu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią
Fondaparynuks jest wydzielany do mleka szczurów, ale nie wiadomo, czy fondaparynuks jest wydzielany do mleka ludzkiego. Nie zaleca się karmić piersią podczas leczenia fondaparynuksem. Jest mało prawdopodobne wchłanianie leku z przewodu pokarmowego u dziecka.
Płodność
Brak jest danych dotyczących wpływu fundaparynuksu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano jakiegokolwiek wpływu na płodność.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Najczęściej zgłaszanymi, ciężkimi działaniami niepożądanymi podczas leczenia fondaparynuksem były powikłania krwotoczne (o różnej lokalizacji, w tym rzadko krwawienia śródczaszkowe/domózgowe i do przestrzeni zewnątrzotrzewnowej). Należy zachować ostrożnośc podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).
Bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu oceniono u:
-
3595 pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
-
327 pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej, leczonych przez 3 tygodnie po początkowym leczeniu zapobiegawczym trwającym 1 tydzień (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
-
1407 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
-
425 pacjentów, którzy są w grupie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, leczonych do 14 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
-
10 057 pacjentów leczonych z powodu ostrych zespołów wieńcowych (ACS) w postaci UA lub NSTEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
-
6036 pacjentów leczonych z powodu ACS w postaci STEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
-
2517 pacjentów leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i leczonych fondaparynuksem przez średnio 7 dni (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml i Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Te działania niepożądane należy interpretować w kontekście zabiegu chirurgicznego
i internistycznym. Profil działań niepożądanych zgłoszonych w programie ACS jest zgodny z działaniami niepożądanymi zidentyfikowanymi w profilaktyce VTE.
Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
| Klasyfikacja układówi narządówMedDRA | często(≥1/100, <1/10) | niezbyt często (≥1/1 000, <1/100) | rzadko(≥1/10 000, <1/1 000) |
| Zakażenia izarażenia pasożytnicze | zakażenie rany pooperacyjnej | ||
| Zaburzenia krwii układu chłonnego | niedokrwistość, krwotok pooperacyjny, krwawienie z macicy i pochwy*, krwioplucie, krwiomocz, krwiak, krwawienie z dziąseł, plamica, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do przestrzeni stawowej*, krwawienie dooczu*, siniaki* | trombocytopenia, nadpłytkowość, nieprawidłowości dotyczące płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia | krwawienie zaotrzewnowe*, krwawienie wątrobowe, wewnątrzczaszkowe/ śródmózgowe* |
| Klasyfikacja układówi narządówMedDRA | często(≥1/100, <1/10) | niezbyt często (≥1/1 000, <1/100) | rzadko(≥1/10 000, <1/1 000) |
| Zaburzenia układu immunologicznego | reakcja alergiczna (w tym bardzo rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktoidalnych/anafilaktycznych) | ||
| Zaburzenia metabolizmui odżywiania | hipokaliemia, zwiększenie stężenia azotupozabiałkowego (Npn)1* | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | ból głowy | lęk, dezorientacja, zawroty głowy, senność | |
| Zaburzenia naczyniowe | niedociśnienie tętnicze | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | duszność | kaszel | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | nudności, wymioty | ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie,biegunka | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych | bilirubinemia | |
| Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | wysypka rumieniowa, świąd | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, ból w klatce piersiowej, wydzielina z rany | reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn dolnych, zmęczenie, zaczerwienienie skóry, omdlenie, uderzenia gorąca, obrzęki narządówpłciowych |
(1) Npn oznacza azot pozabiałkowy, taki jak mocznik, kwas moczowy, aminokwasy itp.
* Działania niepożądane występowały po większych dawkach 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml i 10 mg/0,8 ml
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania fondaparynuksu u dzieci i młodzieży. W otwartym, jednoramiennym, retrospektywnym, nierandomizowanym, jednoośrodkowym badaniu klinicznym z udziałem 366 dzieci i młodzieży z VTE leczonych fondaparynuksem profil bezpieczeństwa był następujący:
Duże krwawienia zgodnie z definicją ISTH (n = 7; 1,9%): u 1 pacjenta (0,3%) wystąpiło klinicznie jawne krwawienie, u 3 pacjentów (0,8%) wystąpiło duże krwawienie, a u 3 pacjentów (0,8%) wystąpiło duże krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej. Duże krwawienia spowodowały przerwanie leczenia fondaparynuksem u 4 pacjentów i zaprzestanie leczenia fondaparynuksem
u 3 pacjentów.
Ponadto u 8 pacjentów (2,2%) wystąpiło jawne krwawienie, w związku z którym podano produkt krwiopochodny i które nie było bezpośrednio związane z chorobą podstawową pacjenta,
a u 4 pacjentów (1,1%) krwawienie wymagało interwencji medycznej lub chirurgicznej. Wszystkie te zdarzenia uzasadniały przerwanie lub zaprzestanie leczenia fondaparynuksem, z wyjątkiem 1 pacjenta, w przypadku którego nie zgłoszono działań podjętych w związku ze stosowaniem fondaparynuksu.
Dodatkowych 65 pacjentów (17,8%) zgłosiło inne przypadki jawnego krwawienia lub krwawienia miesiączkowego, wymagające konsultacji i (lub) interwencji medycznej.
Odnotowano następujące zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu (n = 189, 51,6%): niedokrwistość (27%), małopłytkowość (18%), reakcje alergiczne (1%) i hipokaliemia (14%).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dawki fondaparynuksu większe niż zalecane mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Nie jest znane antidotum dla fondaparynuksu.
Należy przerwać leczenie w przypadku przedawkowania leku z towarzyszącymi powikłaniami krwotocznymi i poszukać pierwotnej przyczyny takiego stanu. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniej terapii, takiej jak chirurgiczna hemostaza, transfuzja wymienna krwi, przetoczenie świeżej plazmy, plazmafereza.
Właściwości farmakologiczne - Arixtra 5 mg/0,4 ml
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe. kod ATC: B01AX05
Działanie farmakodynamiczne
Fondaparynuks jest syntetycznym i selektywnym inhibitorem aktywnego czynnika X (Xa). Aktywność przeciwzakrzepowa fondaparynuksu jest wynikiem selektywnego hamowania czynnika Xa, za pośrednictwem antytrombiny III (antytrombiny). Poprzez selektywne wiązanie antytrombiny fondaparynuks nasila (około 300 razy) naturalną neutralizację czynnika Xa przez antytrombinę.
Neutralizacja czynnika Xa przerywa kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno powstawanie trombiny, jak i tworzenie się zakrzepu. Fondaparynuks nie inaktywuje trombiny (aktywnego czynnika II) i nie ma wpływu na czynność płytek.
W dawkach stosowanych w leczeniu, fondaparynuks nie wpływa, w klinicznie znaczącym stopniu, na rutynowe testy krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated Partial Thromboplastin Time - aPTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ang. Activated Clotting Time - ACT) lub czas protrombinowy (ang. prothrombin time - PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio - INR) w osoczu, ani na czas krwawienia
lub aktywność fibrynolityczną osocza. Tym niemniej rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia wydłużenia czasu aPTT. W wyższych dawkach mogą wystąpić umiarkowane zmiany aPTT. Fondaparynuks w dawce 10 mg, stosowanej w badaniach nad interakcjami, nie wpływał znacząco na aktywność przeciwzakrzepową (INR) warfaryny.
Fondaparynuks zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z trombocytopenią indukowaną przez heparynę (ang. heparin induced thrombocytopenia - HIT). Jednakrzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.
Badania kliniczne
Celem programu badań klinicznych fondaparynuksu w leczeniu żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych było zademonstrowanie skuteczności fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ang. DVT) i zatoru płucnego (ang. PE). Ponad 4 874 pacjentów brało udział
w kontrolowanych badaniach klinicznych II i III Fazy.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich
W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem ostrej objawowej DVT, fondaparynuks w dawce 5 mg (masa ciała < 50 kg), 7,5 mg (masa ciała ≥ 50 mg ≤ 100 kg) lub 10 mg (masa ciała > 100 kg) podawany we wstrzyknięciu podskórnym jeden raz na dobę był porównywany z solą sodową enoksaparyny w dawce 1 mg/kg mc. podawaną we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. W sumie leczono 2 192 pacjentów;
w obydwu grupach pacjenci byli leczeni co najmniej przez 5 dni i nie dłużej niż 26 dni (średnio 7 dni). Pacjenci z obydwu badanych grup byli leczeni antagonistą witaminy K, które zwykle rozpoczynało się w ciągu 72 godzin po pierwszym podaniu leku podczas badania i było kontynuowane przez 90 ±7 dni, z regularnym dostosowywaniem dawki leku w celu osiągnięcia wartości INR 2 do 3. Na pierwotny punkt końcowy skuteczności leku składały się potwierdzone objawowe nawracające VTE
nie powodujące zgonu i VTE kończące się zgonem, zgłaszane do 97. dnia. Leczenie fondaparynuksem wykazało, że nie jest gorsze od leczenia enoksaparyną (częstość występowania VTE wynosiła odpowiednio 3,9% i 4,1%).
Duże krwawienia podczas początkowego okresu leczenia obserwowano u 1,1% pacjentów otrzymujących fondaparynuks, w porównaniu do 1,2% pacjentów otrzymujących enoksaparynę.
Leczenie zatoru płucnego
Randomizowane otwarte badanie kliniczne zostało przeprowadzone u pacjentów z ostrym objawowym PE. Rozpoznanie było potwierdzone za pomocą obiektywnych testów (scyntygram płuc, angiografia tętnicy płucnej lub tomografia komputerowa). Pacjenci, u których konieczna była tromboliza
lub embolektomia lub założenie filtru żyły głównej zostali wykluczeni z badania. Randomizowani pacjenci mogli być wstępnie leczeni niefrakcjonowaną heparyną (UFH) podczas skriningowej fazy, ale pacjenci leczeni dłużej niż 24 godziny lekami przeciwzakrzepowymi w dawce terapeutycznej
lub z nadciśnieniem tętniczym nie poddającym się leczeniu byli wykluczeni z badania. Fondaparynuks w dawce 5 mg (masa ciała < 50 kg), 7,5 mg (masa ciała ≥ 50 mg ≤ 100 kg) lub 10 mg (masa ciała
> 100 kg) podawany we wstrzyknięciu podskórnym jeden raz na dobę był porównywany
z niefrakcjonowaną heparyną podawaną w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (5 000 j.m.), a następnie w ciągłej infuzji dożylnej dostosowanej tak, aby utrzymać wartość aPTT 1,5-2,5 razy większą
od wartości kontrolnej. W sumie leczono 2 184 pacjentów; w obydwu grupach pacjenci byli leczeni co najmniej przez 5 dni i nie dłużej niż 22 dni (średnio 7 dni). Pacjenci z obydwu badanych grup byli leczeni antagonistą witaminy K, które zwykle rozpoczynało się w ciągu 72 godzin po pierwszym podaniu leku podczas badania i było kontynuowane przez 90 ±7 dni, z regularnym dostosowywaniem dawki leku w celu osiągnięcia wartości INR 2 do 3. Na pierwotny punkt końcowy skuteczności leku składały się potwierdzone objawowe nawracające VTE nie powodujące zgonu i VTE kończące się zgonem, zgłaszane do 97. dnia. Leczenie fondaparynuksem wykazało, że nie jest gorsze od leczenia niefrakcjonowaną heparyną (częstotość występowania VTE wynosiła odpowiednio 3,8% i 5,0%).
Duże krwawienia podczas początkowego okresu leczenia obserwowano u 1,3% pacjentów otrzymujących fondaparynuks, w porównaniu do 1,1% pacjentów otrzymujących niefrakcjonowaną heparynę.
Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u dzieci i młodzieży
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fondaparynuksu u dzieci i młodzieży w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.2).
W otwartym, jednoramiennym, retrospektywnym, nierandomizowanym, jednoośrodkowym badaniu klinicznym 366 dzieci i młodzieży było kolejno leczonych fondaparynuksem. Spośród tych
366 pacjentów do analizy skuteczności włączono 313 pacjentów z rozpoznaniem VTE, z czego 221 pacjentów zgłosiło stosowanie fondaparynuksu przez > 14 dni, a innych leków przeciwzakrzepowych przez < 33% całkowitego czasu leczenia fondaparynuksem. Najczęstszym typem VTE była zakrzepica związana z cewnikiem (N = 179, 48,9%); u 86 pacjentów występowała zakrzepica kończyn dolnych, u 22 pacjentów zakrzepica zatok mózgowych, a u 9 pacjentów
zatorowość płucna. U pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg rozpoczęto podawanie fondaparynuksu w dawce 0,1 mg/kg mc. raz na dobę w dawkach zaokrąglonych do najbliższej dawki dostępnej
w ampułko-strzykawce (2,5 mg, 5 mg lub 7,5 mg). U pacjentów o masie ciała 10–20 kg dawkowanie ustalano na podstawie masy ciała, bez zaokrąglania do najbliższej dawki dostępnej w ampułko-strzykawce. Stężenia fondaparynuksu monitorowano po podaniu drugiej lub trzeciej dawki aż do osiągnięcia stężeń terapeutycznych. Potem stężenia fondaparynuksu były początkowo monitorowane co tydzień i później co 1–3 miesiące w warunkach ambulatoryjnych. Dawkowanie dostosowywano tak, aby osiągnąć maksymalne stężenie fondaparynuksu we krwi w zakresie docelowego stężenia terapeutycznego wynoszącego 0,5–1,0 mg/l. Maksymalna dawka nie mogła przekraczać 7,5 mg/dobę.
Pacjenci otrzymywali początkową medianę dawek około 0,1 mg/k mc., co przekłada się na medianę dawek wynoszącą 1,37 mg w grupie o masie ciała < 20 kg, 2,5 mg w grupie o masie ciała od 20 do
< 40 kg, 5 mg w grupie o masie ciała od 40 do < 60 kg i 7,5 mg w grupie o masie ciała ≥ 60 kg. Na podstawie wartości mediany osiągnięcie stężeń terapeutycznych we wszystkich grupach wiekowych zajęło około 3 dni (patrz punkt 5.2). W badaniu mediana czasu trwania leczenia fondaparynuksem wynosiła 85,0 dni (zakres od 1 do 3 768 dni).
Podstawową skuteczność oceniano na podstawie pomiaru odsetka dzieci i młodzieży z całkowitym ustąpieniem zakrzepów w ciągu 3 miesięcy (±15 dni). W tabelach 1 i 2 przedstawiono podsumowanie całkowitego ustąpienia zakrzepów w głównych VTE u pacjentów w 3. miesiącu z podziałem na grupy wiekowe i wagowe.
Tabela 1. Podsumowanie całkowitego ustąpienia zakrzepów w głównych VTE do 3. miesiąca według grup wiekowych
| Parametr | < 2 lata(N = 30)n (%) | ≥ 2 do < 6 lat(N = 61)n (%) | ≥ 6 do < 12 lat(N = 72)n (%) | ≥ 12 do< 18 lat(N = 150) n (%) |
| Całkowite ustąpienie co najmniej jednego zakrzepu, n (%) | 14 (46,7) | 26 (42,6) | 38 (52,8) | 65 (43,3) |
| Całkowite ustąpienie wszystkich zakrzepów, n (%) | 14 (46,7) | 25 (41,0) | 37 (51,4) | 64 (42,7) |
Tabela 2. Podsumowanie całkowitego ustąpienia zakrzepów w głównych VTE do 3. miesiąca według grup wagowych
| Parametr | < 20 kg(N = 91)n (%) | 20 do < 40 kg(N = 78)n (%) | 40 do < 60 kg(N = 70)n (%) | ≥ 60 kg(N = 73)n (%) |
| Całkowite ustąpienie co najmniejjednego zakrzepu, n (%) | 42 (46,2) | 42 (53,8) | 30 (42,9) | 28 (38,4) |
| Całkowite ustąpienie wszystkichzakrzepów, n (%) | 41 (45,1) | 42 (53,8) | 29 (41,4) | 27 (37,0) |
Farmakokinetyka soli sodowej fondaparynuksu jest wyprowadzona ze stężenia fondaparynuksu
w osoczu określonego ilościowo przez aktywność przeciw czynnikowi Xa. Tylko fondaparynuks może być stosowany do kalibrowania testu anty-Xa (międzynarodowe standardy heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) nie są odpowiednie do tego zastosowania). Wskutek tego, stężenie fondaparynuksu jest wyrażone w miligramach (mg).
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym fondaparynuks jest całkowicie i szybko wchłaniany (całkowita biodostępność 100%). Po pojedynczym podskórnym wstrzyknięciu młodym, zdrowym osobom fondaparynuksu,
w dawce 2,5 mg, maksymalne stężenie w osoczu (średnia wartość Cmax = 0,34 mg/l) jest osiągane 2 godziny po podaniu. Stężenia leku w osoczu, wynoszące połowę wartości średniego Cmax
są osiągane 25 minut po podaniu.
U zdrowych osób w podeszłym wieku farmakokinetyka fondaparynuksu jest liniowa dla dawek od
2 do 8 mg podawanych drogą podskórną. Po podawaniu jednej dawki na dobę, stan równowagi stężeń leku w osoczu krwi jest osiągany po 3 do 4 dni z 1,3-krotnym zwiększeniem Cmax i AUC.
Średnie (CV%) oszacowane parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dla fondaparynuksu
u pacjentów poddanych operacji wymiany stawu biodrowego, otrzymujących fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę wynoszą: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), T max (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). U pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej związanym z ich podeszłym wiekiem, stężenia w osoczu dla fondaparynuksu w stanie równowagi wynoszą: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
W leczeniu DVT i PE u pacjentów otrzymujących fondaparynuks w dawce 5 mg (masa ciała < 50 kg), 7,5 mg (masa ciała 50-100 kg włącznie) i 10 mg (masa ciała > 100 kg) jeden raz na dobę, dawki dostosowane do masy ciała zapewniały podobną ekspozycję we wszystkich kategoriach wagowych.
Średnie (CV%) oszacowane parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dla fondaparynuksu u pacjentów z VTE otrzymujących fondaparynuks w proponowanym schemacie dawkowania jeden raz na dobę wynoszą: Cmax (mg/l) – 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) i Cmin (mg/l) – 0,52 (45%).
Skojarzone 5. i 95. percentyle wynoszą odpowiednio 0,97 i 1,92 dla Cmax (mg/l) i 0,24 oraz 0,95 dla Cmin (mg/l).
Dystrybucja
Objętość dystrybucji fondaparynuksu jest ograniczona (7-11 litrów). In vitro, fondaparynuks silnie
i swoiście wiąże się z białkiem antytrombiną wiązaniem zależnym od dawki leku i stężenia w osoczu (98,6% do 97,0% w zakresie stężenia od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparynuks nie wiąże się znacząco
z innymi białkami osocza, w tym z czynnikiem płytkowym 4. (PF4).
Ponieważ fondaparynuks nie wiąże się znacząco z białkami osocza innymi niż antytrombina, nie oczekuje się interakcji z innymi produktami leczniczymi, polegających na wypieraniu ich z połączeń z białkami.
Metabolizm
Chociaż nie oceniono w pełni metabolizmu leku, to nie wykazano, by fondaparynuks był metabolizowany, a w szczególności by powstawały aktywne metabolity.
In vitro fondaparynuks nie hamuje CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4). Tak więc fondaparynuks najprawdopodobniej in vivo nie wchodzi w interakcje z innymi produktami leczniczymi na etapie hamowania ich metabolizmu za pośrednictwem CYP.
Eliminacja
Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 17 godzin u młodych, zdrowych osób i około 21 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Fondaparynuks jest wydalany w 64 do 77% przez nerki jako niezmieniony związek.
Szczególne populacje
Dzieci i młodzież - Parametry farmakokinetyczne fondaparynuksu podawanego podskórnie raz na dobę, mierzone jako aktywność przeciw czynnikowi Xa, scharakteryzowano w badaniu FDPX-IJS-7001, retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży. Około 60% pacjentów nie wymagało żadnego dostosowania dawki w celu osiągnięcia terapeutycznego stężenia fondaparynuksu we krwi (0,5–1,0 mg/l) w trakcie leczenia; prawie 20% wymagało jednego dostosowania dawki, 11% wymagało dwóch dostosowań dawki, a około 10% wymagało więcej niż dwóch dostosowań dawki w trakcie leczenia w celu osiągnięcia terapeutycznego stężenia fondaparynuksu (patrz tabela 3).
Tabela 3. Dostosowania dawki zastosowane w badaniu FDPX-IJS-7001
| Poziom aktywności przeciw czynnikowi Xa w oparciu o fondaparynuks (mg/l) | Dostosowanie dawki |
| < 0,3 | Zwiększenie dawki o 0,03 mg/kg |
| 0,3–0,49 | Zwiększenie dawki o 0,01 mg/kg |
| 0,5-1 | Bez zmian |
| 1,01–1,2 | Zmniejszenie dawki o 0,01 mg/kg |
| > 1,2 | Zmniejszenie dawki o 0,03 mg/kg |
Farmakokinetykę fondaparynuksu podawanego podskórnie raz na dobę, mierzoną jako aktywność przeciw czynnikowi Xa, scharakteryzowano u 24 dzieci i młodzieży z VTE. Model PK populacji dzieci i młodzieży opracowano poprzez połączenie danych PK uzyskanych od dzieci i młodzieży z danymi uzyskanymi od osób dorosłych. Model PK populacji przewidywał, że wartości Cmaxss i Cminss osiągnięte u dzieci i młodzieży były w przybliżeniu równe wartościom Cmaxss i Cminss osiągniętym u dorosłych, co sugeruje, że schemat dawkowania 0,1 mg/kg/dobę jest odpowiedni. Ponadto zaobserwowane dane dotyczące dzieci i młodzieży mieszczą się w 95% przedziale prognostycznym danych dotyczących dorosłych, co stanowi kolejny dowód na to, że 0,1 mg/kg/dobę jest odpowiednią dawką u dzieci i młodzieży.
Pacjenci w podeszłym wieku - Czynność nerek może słabnąć z wiekiem i zatem zdolność eliminacji fondaparynuksu może być zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów >75 lat, poddanych zabiegom ortopedycznym i otrzymujących fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz
na dobę, obliczony klirens osocza był 1,2 do 1,4 razy mniejszy niż u pacjentów <65 lat. Podobny model obserwuje się u pacjentów leczonych z powodu DVT i PE.
Zaburzenie czynności nerek - W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min), poddanych zabiegom ortopedycznym i otrzymujących fondaparynuks
w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę, u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności nerek
(klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min) klirens osocza jest 1,2 do 1,4 razy mniejszy i średnio 2 razy mniejszy u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30
do 50 ml/min). W ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) klirens osocza jest około 5 razy niższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wyznaczony na tej podstawie końcowy okres półtrwania wynosił 29 h u pacjentów z umiarkowanym i 72 h u pacjentów
z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Podobny model obserwuje się u pacjentów leczonych z powodu DVT i PE.
Masa ciała - Klirens osocza fondaparynuksu zwiększa się wraz z masą ciała (9% zwiększenie na 10 kg).
Płeć - Nie obserwowano różnic zależnych od płci po dostosowaniu dawki do masy ciała.
Rasa - Nie przeprowadzono prospektywnych badań dotyczących różnic farmakokinetycznych u osobników różnych ras. Jakkolwiek, badania przeprowadzone u zdrowych osobników z Azji (Japończycy) nie wykazały różnego profilu farmakokinetycznego w porównaniu do zdrowych
osobników rasy kaukaskiej. Podobnie, nie obserwowano różnic dotyczących klirensu osocza między pacjentami rasy czarnej i rasy kaukaskiej, poddanymi zabiegom ortopedycznym.
Zaburzenie czynności wątroby - Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki fondaparynuksu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (kategoria B wg klasyfikacji Child-Pugh) wartości całkowitego (dla postaci związanej i niezwiązanej) Cmax i AUC były
zmniejszone odpowiednio o 22% i o 39% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Mniejsze stężenie fondaparynuksu w osoczu wynika ze zmniejszenia wiązania z ATIII, której stężenie w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby jest zmniejszone, co powoduje zwiększenie klirensu nerkowego fondaparynuksu. Tym samym można oczekiwać, że stężenie niezwiązanego fondaparynuksu u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby pozostanie niezmienione i dlatego, na podstawie danych farmakokinetycznych, zmiana dawkowania leku w tej grupie pacjentów nie jest konieczna.
Nie badano farmakokinetyki fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dane farmaceutyczne - Arixtra 5 mg/0,4 ml
Ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.
Cylinder strzykawki ze szkła Typu I (pojemność 1 ml), z przymocowaną igłą o wymiarach 27 x 12,7 mm, zabezpieczony nakrywką tłoka z elastomeru chlorobutylu.
Preparat Arixtra 5 mg/0,4 dostępny jest w opakowaniach po 2, 7, 10 i 20 ampułko-strzykawek. Są dwa rodzaje strzykawek:
-
strzykawka z pomarańczowym tłokiem i automatycznym systemem zabezpieczającym
-
strzykawka z pomarańczowym tłokiem i ręcznym systemem zabezpieczającym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wstrzyknięcie podskórne należy wykonywać w taki sam sposób jak przy użyciu zwykłej strzykawki.
Roztwory do podawania parenteralnego należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawierają strąceń i nie zmieniły zabarwienia.
Instrukcja dotycząca samodzielnego podawania leku jest zamieszczona w Ulotce Dla Pacjenta.
System zabezpieczenia igły w ampułko-strzykawcekach preparatu Arixtra został zaprojektowany jako automatyczny system zabezpieczający przed zakłuciem igłą po wykonaniu wstrzyknięcia.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Ten produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku.