Kygevvi proszek do sporządzania roztworu doustnego

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX29

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania doksecytyny i doksrybtyminy polega na włączaniu nukleozydów deoksycytydyny (dC) i deoksytymidyny (dT) do kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) mitochondriów mięśni szkieletowych w celu przywrócenia liczby kopii mitochondrialnego DNA

i poprawy czynności mięśni szkieletowych u pacjentów z TK2d. Doksecytyna i doksrybtymina prawdopodobnie wykorzystują resztkową aktywność TK2, a także szlaki fosforylacji cytozolowej, takie jak kinaza tymidynowa 1 i kinaza deoksycytydynowa, w celu zwiększenia stężenia prekursorów mitochondrialnego DNA, trifosforanu deoksycytydyny i trifosforanu deoksytymidyny

w mitochondriach.

Działanie farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań farmakodynamicznych dotyczących doksecytyny

i doksrybtyminy. Wpływ doksecytyny i doksrybtyminy na elektrofizjologię serca nie został ustalony w udokumentowanym badaniu klinicznym, ponieważ doksecytyna i doksrybtymina są chemicznie identyczne z powszechnie występującymi endogennymi nukleozydami.

Skuteczność kliniczna

Dane z dwóch badań klinicznych (MT-1621-101 i TK0102) zostały połączone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doksecytyny i doksrybtyminy u pacjentów z genetycznie potwierdzonym TK2d.

Badanie MT-1621-101, retrospektywne badanie oparte na analizie dokumentacji medycznej, obejmowało dane 38 leczonych uczestników badania (dzieci i dorosłych) z rozpoznaniem TK2d, którzy byli leczeni nukleozydami/nukleotydami pirymidynowymi. TK0102 to jednoramienne badanie kliniczne prowadzone metodą otwartej próby z udziałem uczestników z TK2d uprzednio leczonych nukleozydami/nukleotydami pirymidynowymi. W badaniu TK0102 wzięło udział łącznie 47 uczestników, 35 uczestników pochodziło z badania MT-1621-101. Po włączeniu do badania TK0102 uczestnicy rozpoczęli leczenie doksecytyną i doksrybtyminą (lub przeszli na takie leczenie).

Łącznie w badaniach MT-1621-101 i TK0102 uczestniczyło 39 uczestników, u których objawy TK2d pojawiły się w wieku ≤12 lat, a łącznie 26 pacjentów (67%) stanowili mężczyźni. Mediana wieku wystąpienia objawów TK2d wyniosła 1,89 roku (Q1, Q3 = 1,2, 2,7), a mediana czasu trwania leczenia wyniosła 91,4 miesiąca (Q1, Q3 = 80,2, 117,8; wszystkich leczonych >5 lat).

Porównano ważne etapy rozwoju motorycznego, wspomaganie wentylacji i wsparcie karmienia przed leczeniem i po leczeniu.

Ważne etapy rozwoju motorycznego

Utrata i odzyskanie ważnych etapów rozwoju motorycznego przed leczeniem i po leczeniu w leczonej podgrupie populacji badań MT-1621-101 + TK0102, u których objawy Tk2d wystąpiły w wieku ≤12 lat podsumowano w Tabeli 7.

Tabela 7: Utracone i odzyskane ważne etapy rozwoju ruchowego, wiek wystąpienia w momencie wystąpienia objawów TK2d ≤12 lat, dostępna do oceny populacja badania MT-1621-101 + TK0102

(a) W podsumowaniu okresu przed leczeniem mianownik oznacza liczbę uczestników, którzy pierwotnie osiągnęli ważny etap rozwoju motorycznego w okresie poprzedzającym leczenie.

(b) W podsumowaniu po leczeniu mianownik oznacza liczbę uczestników, którzy początkowo osiągnęli ważny etap rozwoju

motorycznego przed leczeniem i nie utracili go przed leczeniem lub osiągnęli ważny etap rozwoju motorycznego po leczeniu.

(c) Mianownik przedstawia liczbę uczestników, którzy początkowo osiągnęli ważny etap rozwoju motorycznego i utracili go w okresie poprzedzającym leczenie.

(d) Mianownik przedstawia liczbę uczestników, którzy utracili ważny etap rozwoju motorycznego przed leczeniem i nie odzyskali go przed leczeniem lub utracili ważny etap rozwoju motorycznego po leczeniu.

Wspomaganie wentylacji i wsparcie karmienia

W populacji leczonej w badaniach MT-1621-101 + TK0102, u której objawy TK2d wystąpiły w wieku ≤12 lat, przed rozpoczęciem leczenia u 18 z 39 uczestników (46%) konieczne było rozpoczęcie wspomaganej wentylacji, i u żadnego z uczestników nie odstawiono tego wsparcia. Po rozpoczęciu

wentylację wspomaganą rozpoczęto u zaledwie 5 z 21 (24%) uczestników, podczas gdy u 5 z 23 (22%) odstawiono wspomaganą wentylację.

Jeśli chodzi o wsparcie żywieniowe, przed rozpoczęciem leczenia 12 z 39 uczestników (31%) miało założoną sondę pokarmową. Po rozpoczęciu leczenia 4 z 28 uczestników (14%) rozpoczęło korzystanie ze wsparcia karmienia, z czego 2 osoby następnie zaprzestały stosowania wsparcia po rozpoczęciu leczenia.

Wyjątkowe okoliczności

Pozwolenie na dopuszczenie tego produktu leczniczego do obrotu wydano w „wyjątkowych okolicznościach”.

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie tej choroby nie udało się dotychczas uzyskać pełnej informacji na temat tego produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków będzie co roku dokonywać przeglądu wszelkich nowych informacji, które mogą stać się dostępne, a charakterystyka produktu leczniczego będzie aktualizowana jeśli będzie to konieczne.

Właściwości farmakokinetyczne doksecytyny i doksrybtyminy badano u zdrowych ochotników, uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i dorosłych

z TK2d. Farmakokinetyka doksecytyny i doksrybtyminy charakteryzowała się umiarkowaną do dużej zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą.

Wchłanianie

Całkowita biodostępność doksecytyny i doksrybtyminy po podaniu doustnym u ludzi nie jest znana, ale przypuszcza się, że jest mała (<10%). Po doustnym podaniu doksecytyny i doksrybtyminy na czczo średnie stężenia maksymalne (C^max) dC i dT osiągane są w ciągu około 1,5 godziny (T^max).

Ekspozycja ogólnoustrojowa (skorygowana względem wyjściowej wartości C^max i AUC^0-t) po podaniu doustnym pojedynczych dawek doksecytyny i doksrybtyminy (86,6 mg/kg mc., 173,4 mg/kg mc.

i 266,6 mg/kg mc.) zdrowym ochotnikom zwiększa się w sposób mniejszy niż proporcjonalny do dawki dla dC (średnia geometryczna [%geoCV] wartości AUC^0-t odpowiednio 13,49 [94,1], 23,23 [66,7] i 30,79 [76,5] ng*h/ml) i w sposób bardziej niż proporcjonalny do dawki dla dT (średnia geometryczna [%geoCV] wartości AUC^0-t odpowiednio 12,56 [124,9], 31,71 [126,6] i 91,15 [94,1] ng*h/ml).

Podanie dawki 266,6 mg/kg mc. doksecytyny i doksrybtyminy z wysokoenergetycznym posiłkiem zwiększyło skorygowane o wartość wyjściową C^max i AUC^0-t odpowiednio o 79% i 137% w przypadku dC w osoczu i o 27% i 74% w przypadku dT w osoczu w porównaniu ze stanem na czczo, co potwierdza istotny wpływ pożywienia. Wysokoenergetyczny posiłek wydłużał T^max dC i dT odpowiednio do mediany wartości wynoszącej 2,02 godziny w przypadku dC i 4,00 godziny w przypadku dT.

Produkt leczniczy KYGEVVI należy przyjmować podczas posiłku, aby zapewnić większą biodostępność doksecytyny i doksrybtyminy oraz zminimalizować zmienność farmakokinetyki spowodowaną niespójnym dawkowaniem w trakcie jedzenia i na czczo.

Dystrybucja

Wiązanie doksecytyny i doksrybtyminy z białkami osocza jest stosunkowo słabe (mniej niż 10%). Metabolizm

Deoksycytydyna i dT są rozkładane (katabolizowane) głównie przez deaminazę cytydyny i fosforylazę tymidyny do zasad nukleinowych i grupy 2-deoksy-α-D-rybozy 1-fosforanowej. Produktami pośrednimi katabolizmu deoksycytydyny są deoksyurydyna, uracyl i dihydrouracyl, a produktami końcowymi β-alanina, amoniak i CO². Tymina, zasada pirymidynowa deoksytymidyny, jest następnie

katabolizowana do dihydrotyminy, a ostatecznie do kwasu γ-amino-izomasłowego i CO². Doksecytyna i doksrybtymina nie są substratami znanych enzymów CYP.

Eliminacja

Nie określono bilansu masowego dC i dT po doustnym podaniu doksecytyny i doksrybtyminy. Uważa się, że metabolizm wątrobowy i pozawątrobowy stanowi główną drogę eliminacji dC i dT przy stężeniach w osoczu odpowiadających proponowanemu zakresowi dawek doksecytyny

i doksrybtyminy.

Wydalanie niezmienionych dC i dT z moczem u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu doksecytyny i dokstrbtyminy jest wyjątkowo małe (<1% dawki). Jednakże biorąc pod uwagę przewidywaną małą biodostępność po podaniu doustnym, eliminacja nerkowa może być bardziej wyraźna. Eliminacja niezmienionych dC i dT drogą nerkową jest prawdopodobnie szlakiem drugorzędnym w proponowanym zakresie terapeutycznym.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, wiek (zakres: 0,8–81 lat), płeć i rasa nie były istotnymi współzmiennymi zmienności farmakokinetyki doksecytyny i doksrybtyminy; wiek był istotną zmienną towarzyszącą szacowanego wyjściowego stężenia dT w osoczu. Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku, płci i rasy.

Niewydolność nerek

W dedykowanym badaniu klinicznym stwierdzono, że zaburzenia czynności nerek wiązały się ze znacznym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (C^max, AUC^0-t) dC i dT po jednorazowym doustnym podaniu 266,6 mg/kg mc. doksecytyny i doksrybtyminy (133,3 mg/kg mc. doksecytyny

i 133,3 mg/kg mc. doksrybtyminy) u dorosłych ochotników bez TK2d z umiarkowanymi (eGFR od

≥30 do ≤59 ml/min/1,73 m²) lub ciężkimi (eGFR od ≥15 do ≤29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na dC i dT charakteryzowała się dużą zmiennością międzyosobniczą. Skorygowana o wartość wyjściową wartość AUC dC w osoczu^0-t (średnia geometryczna) była odpowiednio o 122% (56,4 w porównaniu z 25,4 ng*h/ml) i 66% (52,8 w porównaniu z 31,8 ng*h/ml) wyższa u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z odpowiednio dobraną grupą kontrolną zdrowych uczestników badania. Skorygowana o wartość wyjściową wartość AUC dT w osoczu^0-t (średnia geometryczna) była odpowiednio o 447% (23,7

w porównaniu z 4,34 ng*h/ml) i 148% (31,5 w porównaniu z 12,7 ng*h/ml) wyższa u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z dobranymi zdrowymi uczestnikami. Wydalanie z moczem niezmienionych dC i dT jest małe (<1% dawki) we wszystkich

grupach. Jednakże przewiduje się, że bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym będzie mała, dlatego wpływ czynności nerek może być niedoszacowany, jeśli ocenia się go wyłącznie na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających farmakokinetykę doksecytyny i doksrybtyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Dzieciom z TK2d uczestniczącym w programie klinicznym podawano doksecytynę i doksrybtyminę według takiego samego schematu dawkowania (zależnego od masy ciała) jak osobom dorosłym.

Biorąc pod uwagę zmienność osobniczą i ograniczoną liczbę uczestników, nie zaobserwowano ogólnoustrojowych różnic w ekspozycji na dC i dT pomiędzy uczestnikami w grupie dzieci

i pacjentów dorosłych. Nie można wykluczyć wpływu procesów dojrzewania na szlaki metaboliczne.

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b)

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, płynami, proszkami ani pokarmami.

30 miesięcy.

Po przygotowaniu roztworu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Można przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać.

Jeśli roztwór doustny nie zostanie zużyty w ciągu 16 godzin, należy go wyrzucić.

Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Laminowana saszetka foliowa wykonana z tworzywa PET/Aluminium/polietylenu o niskiej gęstości. Opakowanie zawiera 30 saszetek.

i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Przygotowanie

• Roztwór doustny doksecytyny i doksrybtyminy należy przygotowywać w temperaturze pokojowej.

• Należy użyć butelki do mieszania i miarki („systemu dozującego”) dostarczonych w zestawie do podawania produktu leczniczego.

• Rozpuścić wymaganą liczbę saszetek z proszkiem w wodzie o temperaturze pokojowej.

  • Każda saszetka zawiera 2 g doksecytyny i 2 g doksrybtyminy.

  • Na każdą saszetkę należy użyć 40 ml wody.

• Codziennie rano należy przygotować jednodniową dawkę roztworu doustnego. W przypadku pacjentów o masie ciała >85,0 kg, jeśli całkowita objętość dobowa przekracza 640 ml, należy osobno przygotować pojedynczą dawkę roztworu każdej dawki.

  • Najpierw wlać odpowiednią ilość wody do butelki do mieszania. Następnie dodać proszek z saszetek.

  • Zamknąć butelkę do mieszania za pomocą miarki i wymieszać zawartość, obracając butelkę do góry dnem i z powrotem co najmniej 20 razy.

• Po przygotowaniu roztwór doustny należy zażyć w ciągu 16 godzin.

• Przed każdym podaniem powoli obrócić butelkę do góry dnem i z powrotem co najmniej 3 razy.

• Pozostałości po przyjęciu trzeciej dawki w ciągu dnia należy wyrzucić.

  Sondy pokarmowe

  Doustny roztwór produktu leczniczego KYGEVVI jest kompatybilny z najczęściej dostępnymi sondami pokarmowymi (poliuretanowymi, z polichlorku winylu, silikonowymi) od rozmiaru 4 Fr w górę i o maksymalnej długości 125 cm. Do przepłukania sondy wystarczy jednokrotne przepłukanie objętością wody równą objętości napełniania sondy. Podając lek należy postępować zgodnie z instrukcją załączoną do sondy.

  Przygotowany roztwór jest opalizujący i bezbarwny, może zawierać pozostałości proszku na dnie lub górze.

  Należy zapoznać się z instrukcją użycia znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Utylizacja

  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.