Grupa farmakoterapeutyczna: Oftalmologiczne, środki antyneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA04

Byooviz jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Mechanizm działania

Ranibizumab jest fragmentem rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, skierowanym przeciwko ludzkiemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu naczyń typu A (VGEF-A). Ranibizumab wiąże się z dużym powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF110, VEGF112 i VEGF165) zapobiegając w ten sposób wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR-

2. Wiązanie VEGF-A z receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i powstawania

nowych naczyń, jak również do przecieku naczyniowego, czynniki uznawane za sprzyjające progresji wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, patologicznej krótkowzroczności i CNV lub zaburzeń widzenia, spowodowanych albo cukrzycowym obrzękiem plamki albo obrzękiem plamki wtórnym do RVO u dorosłych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie wysiękowej postaci AMD

W przypadku wysiękowej postaci AMD, kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu oceniano w trwających 24 miesiące, trzech, randomizowanych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych wstrzyknięciem pozorowanym lub substancją czynną, u pacjentów z wysiękową postacią AMD. W sumie do badań tych włączono 1 323 pacjentów (879 w grupie aktywnej terapii i 444 w grupie kontrolnej).

W badaniu FVF2598g (MARINA) 716 pacjentów ze zmianami minimalnie klasycznymi lub ukrytymi bez cech klasycznych zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia ranibizumabu w dawce 0,3 mg, ranibizumabu w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane.

W badaniu FVF2587g (ANCHOR) 423 pacjentów z dominująco klasyczną postacią CNV zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących ranibizumab w dawce 0,3 mg raz na miesiąc, ranibizumab w dawce 0,5 mg raz na miesiąc lub terapię PDT z werteporfiną (na początku leczenia, a następnie co 3 miesiące, jeśli w angiografii fluoresceinowej obserwowano utrzymywanie się lub nawrót przecieku z naczyń).

Kluczowe wyniki przedstawiono w Tabeli 1 i na Rycinie 1.

Tabela 1 Wyniki po 12 miesiącach i 24 miesiącach w badaniu FVF2598g (MARINA) i

FVF2587g (ANCHOR)

ap<0,01

Rycina 1 Średnia zmiana ostrości wzroku w stosunku do stanu wyjściowego do miesiąca 24 w

badaniu FVF2598g (MARINA) oraz w badaniu FVF2587g (ANCHOR)

Wyniki uzyskane w obu badaniach wskazywały, że kontynuacja leczenia ranibizumabem może być również korzystna dla pacjentów z utratą ≥15 liter w najlepszej korekcji (BCVA) w pierwszym roku leczenia.

Zarówno w badaniu MARINA, jak i w badaniu ANCHOR obserwowano statystycznie znamienne korzyści dotyczące funkcjonowaniu wzroku, zgłaszane przez pacjentów leczonych ranibizumabem w porównaniu z grupą kontrolną, mierzone za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25.

W badaniu FVF3192g (PIER) 184 pacjentów z wszystkimi formami neowaskularnej postaci AMD zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących ranibizumab w dawce

0,3 mg, ranibizumab w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane raz na miesiąc przez 3 kolejne dawki, a następne dawki podawano raz na 3 miesiące. Od 14 miesiąca badania, pacjenci otrzymujący wstrzyknięcie pozorowane mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem i od 19 miesiąca możliwe było zwiększenie częstości stosowania leczenia. Pacjenci leczeni produktem ranibizumab w badaniu PIER otrzymali średnio 10 iniekcji.

Po początkowej średniej poprawie ostrości wzroku (po podawaniu dawek co miesiąc), u pacjentów odnotowano obniżenie ostrości wzroku po podawaniu dawek raz na kwartał, powracając do stanu wyjściowego w miesiącu 12 i wynik ten został utrzymany u większości pacjentów leczonych ranibizumabem (82%) w 24 miesiącu. Ograniczone dane od pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia pozorowane, którzy później otrzymali ranibizumab, wskazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia może być związane z zachowaniem lepszej ostrości wzroku.

Dane z dwóch badań (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) przeprowadzonych po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu potwierdziły skuteczność ranibizumabu, ale nie wskazywały na występowanie dodatkowego działania leczenia skojarzonego werteporfiną (Visudyne PDT) i ranibizumabem w porównaniu z monoterapią ranibizumabem.

Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV wtórną do PM

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV w PM oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym, kontrolowanym badaniu rejestracyjnym F2301 (RADIANCE). W tym badaniu 277 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:2:1 do następujących grup:

• Grupa I (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów

  „stabilizacji” definiowanych jako brak zmiany w BCVA w porównaniu z dwoma poprzednimi comiesięcznymi badaniami);

• Grupa II (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów

  „aktywności choroby” definiowanych jako zaburzenia widzenia spowodowane obecnością płynu wewnątrz- lub podsiatkówkowego lub czynnego przecieku spowodowanego zmianą CNV, stwierdzoną w optycznej koherentnej tomografii i (lub) angiografii fluoresceinowej);

• Grupa III (vPDT – pacjenci mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3.).

W Grupie II, w której stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2), 50,9% pacjentów wymagało podania 1 lub 2 wstrzyknięć; 34,5% wymagało 3 do 5 wstrzyknięć, a 14,7% pacjentów wymagało podania 6 do 12 wstrzyknięć w 12-miesięcznym okresie badania. 62,9% pacjentów z Grupy II nie wymagało wstrzyknięć leku w drugim półroczu badania.

Najważniejsze wyniki badania RADIANCE podsumowano w Tabeli 2 i na Rycinie 2.

Tabela 2 Wyniki w miesiącu 3. i 12. (RADIANCE)

a p<0,00001 porównanie z grupą kontrolną vPDT

b Porównawcza kontrola do miesiąca. 3. Pacjenci zrandomizowani do grupy vPDT mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3. (w Grupie III 38 pacjentów otrzymało ranibizumab od miesiąca 3.)

Rycina 2 Średnia zmiana BCVA względem wartości wyjściowych w okresie 12 miesięcy (RADIANCE)

Poprawie widzenia towarzyszyło zmniejszenie grubości siatkówki centralnej.

W grupach leczonych ranibizumabem obserwowano korzyści zgłaszane przez pacjentów w porównaniu z grupą vPDT (wartość p <0,05), dotyczące poprawy łącznego wyniku oraz wyniku w kilku podskalach (widzenie ogólne, widzenie bliży, zdrowie psychiczne i zależność od innych) wg kwestionariusza NEI VFQ-25.

Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV (inną niż CNV wtórną do PM i wysiękowej postaci AMD)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie

12 miesięcy w podwójnie maskowanym badaniu rejestracyjnym kontrolowanym leczeniem pozorowanym G2301 (MINERVA). W tym badaniu 178 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do następujących grup:

• ranibizumab w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat dawkowania w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych (np. pogorszenie ostrości wzroku, obecność płynu wewnątrz lub podsiatkówkowego, wylew krwi lub przeciek);

• wstrzyknięcie pozorowane na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia w zależności od aktywności choroby.

W miesiącu 2. wszyscy pacjenci otrzymywali otwarte leczenie ranibizumabem, w zależności od potrzeb.

Najważniejsze wyniki badania MINERVA podsumowano w Tabeli 3 i na Rycinie 3. Obserwowano poprawę widzenia, której towarzyszyło zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy.

Średnia liczba iniekcji podanych w ciągu 12 miesięcy wyniosła 5,8 w grupie pacjentów leczonych ranibizumabem oraz 5,4 u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane, którzy kwalifikowali się do leczenia ranibizumabem od miesiąca 2. W grupie leczenia pozorowanego 7 z 59 pacjentów nie otrzymało żadnego leczenia ranibizumabem w badanym oku w okresie 12 miesięcy.

Tabela 3 Wyniki w miesiącu 2. (MINERVA)

a Jednostronna wartość p<0,001 porównanie z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym

b CSFT – grubość centralnej części siatkówki

Rycina 3 Średnia zmiana BCVA od wartości początkowych w miarę upływu czasu do miesiąca 12. (MINERVA)

Porównując ranibizumab z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym w miesiącu 2. obserwowano konsekwentny wpływ leczenia zarówno w całej grupie, jak i w podgrupach o różnej etiologii zaburzeń na początku badania:

Tabela 4 Wynik leczenia: ogólnie i w poszczególnych podgrupach w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń

a obejmuje różne etiologie o małej częstości występowania nieuwzględnione w innych podgrupach

W badaniu rejestracyjnym G2301 (MINERVA) pięciu nastoletnich pacjentów w wieku 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia wtórnymi do CNV otrzymywało otwarte leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia jak dla populacji pacjentów dorosłych. BCVA uległa poprawie od wartości wyjściowych do miesiąca 12 u wszystkich pięciu pacjentów i wyniosła od 5 do 38 liter (średnio 16,6 liter). Poprawie widzenia towarzyszyła stabilizacja lub zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba wstrzyknięć ranibizumabu do badanego oka w ciągu 12 miesięcy wyniosła 3 (zakres od 2 do 5). Ogółem, leczenie ranibizumabem było dobrze tolerowane.

Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych przez DME

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach trwających przynajmniej 12 miesięcy. Do badań włączono w sumie 868 pacjentów (708 pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 160 w grupie kontrolnej).

W badaniu II fazy D2201 (RESOLVE) 151 pacjentów było leczonych ranibizumabem (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) lub terapią pozorowaną (n=49), podawanymi w comiesięcznych wstrzyknięciach do ciała szklistego. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła +7,8 (±7,72) liter w zbiorczej grupie pacjentów leczonych ranibizumabem (n=102, w porównaniu ze zmianą o -0,1 (±9,77) liter u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane; średnia zmiana w BCVA w miesiącu 12. względem wartości początkowych wyniosła odpowiednio 10,3 (±9,1) litery w porównaniu z -1,4 (±14,2) literami (p<0,0001 dla różnic pomiędzy stosowanym leczeniem).

W badaniu III fazy D2301 (RESTORE) 345 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg i pozorowaną fotokoagulację laserową lub leczenie skojarzone ranibizumabem w dawce 0,5 mg z fotokoagulacją laserową, lub pozorowane wstrzyknięcia leku i fotokoagulację laserową. Dwustu czterdziestu (240) pacjentów, którzy wcześniej ukończyli 12-miesięczne badanie RESTORE zostało włączonych do otwartej, wieloośrodkowej, 24-miesięcznej kontynuacji tego badania (kontynuacja badania RESTORE). Pacjentom podawano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg w razie potrzeby (PRN, łac. pro re nata) do tego samego oka, które zostało wybrane do oceny w badaniu głównym (D2301 RESTORE).

Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 5 (badanie RESTORE i jego kontynuacja) oraz na Rycinie 4 (badanie RESTORE).

Rycina 4 Średnia zmiana ostrości wzroku w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, w badaniu D2301 (RESTORE)

Efekt obserwowany po 12 miesiącach był spójny w większości podgrup. Wydaje się jednak, że pacjenci z wyjściową BCVA >73 liter oraz obrzękiem plamki i grubością siatkówki centralnej

<300 µm nie odnieśli korzyści z leczenia ranibizumabem w porównaniu z fotokoagulacją laserową.

Tabela 5 Wyniki po 12. miesiącu badania D2301 (RESTORE) oraz po 36. miesiącu badania

D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE)

ap<0,0001 dla porównań pomiędzy grupami ranibizumabu a grupą laseroterapii.

n w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) oznacza liczbę pacjentów, dla których uzyskano wartości pomiaru zarówno na początku badania D2301 (RESTORE) (miesiąc 0), jak

i podczas wizyty w 36. miesiącu badania.

* Odsetek pacjentów w ogóle niewymagających leczenia ranibizumabem w fazie kontynuacji wyniósł 19%, 25% i 20% odpowiednio w grupach otrzymujących wcześniej ranibizumab, otrzymujących wcześniej ranibizumab + laseroterapię i otrzymujących wcześniej laseroterapię.

Statystycznie znamienne korzyści w zakresie funkcji związanych ze wzrokiem, zgłaszane przez pacjentów, obserwowano po zastosowaniu ranibizumabu (z laseroterapią lub bez) w porównaniu z grupą kontrolną, na podstawie pomiarów wykonanych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W przypadku innych podskal tego kwestionariusza nie można było ustalić żadnych różnic związanych z leczeniem.

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu obserwowane w 24 miesięcznej kontynuacji badania jest spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu.

W badaniu fazy IIIb o nazwie D2304 (RETAIN), 372 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących:

• 0,5 mg ranibizumabu z jednoczesnym zastosowaniem fotokoagulacji laserowej wg schematu

  „lecz i wydłużaj odstępy między dawkami” (TE, ang. treat-and-extend),

• 0,5 mg ranibizumabu w monoterapii wg schematu TE,

• 0,5 mg ranibizumabu w monoterapii, stosowanej w razie potrzeby.

We wszystkich grupach ranibizumab podawano raz na miesiąc, aż do uzyskania stabilnych wyników BCVA w co najmniej trzech kolejnych comiesięcznych badaniach. W schemacie TE, ranibizumab był podawany w odstępach co 2-3 miesiące. We wszystkich grupach comiesięczne wstrzyknięcia leku wznawiano po zmniejszeniu BCVA spowodowanym progresją DME i kontynuowano aż do ponownego osiągnięcia stabilnej wartości BCVA.

Liczba wyznaczonych wizyt z podaniem leku po 3 wstępnych wstrzyknięciach wynosiła 13 i 20, odpowiednio dla schematu TE i PRN. W obu schematach dawkowania TE ponad 70% pacjentów utrzymało swoją wartość BCVA przy przeciętnej częstotliwości wizyt ≥2 miesiące.

Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6 Wyniki badania D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 dla oceny czy schemat TE był nie gorszy od schematu PRN

W badaniach dotyczących DME poprawie BCVA towarzyszyło obniżenie średniej wartości CSFT w miarę upływu czasu, obserwowane we wszystkich leczonych grupach.

Leczenie PDR

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabuu pacjentów z PDR były oceniane w Protokole S, w którym porównywano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg podawanej we wstrzyknięciach do ciała szklistego z fotokoagulacją panretinalną (PRP). Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach. Ponadto, oceniano zmianę w nasileniu retinopatii cukrzycowej (DR) na podstawie zdjęć dna oka przy użyciu wyniku w skali zaawansowania DR (DRSS).

Protokół S był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy typu “non-inferiority”, kontrolowanym aktywnym leczeniem i prowadzonym w układzie równoległym, do którego włączono 305 pacjentów (394 oczu badanych) z PDR z DME lub bez DME w momencie przystąpienia do badania. W badaniu porównywano ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany we wstrzyknięciach do ciała szklistego ze standardowym leczeniem za pomocą PRP. Do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg losowo przydzielono łącznie 191 oczu (48,5%), a 203 oczy (51,5%) zostały losowo przydzielone do grypy otrzymującej PRP. Łącznie w 88 oczach (22,3%) stwierdzono DME w momencie przystąpienia do badania: w 42 (22,0%) i 46 (22,7%) oczach odpowiednio w grupie leczonej ranibizumabem i w grupie otrzymującej PRP.

W tym badaniu średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach wyniosła +2,7 litery w grupie leczonej ranibizumabem w porównaniu z -0,7 litery w grupie PRP. Różnica średnich obliczanych metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 3,5 litery (95% CI: [0,2 do 6,7]).

Po 1 roku w 41,8% oczach nastąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS podczas leczenia ranibizumabem (n=189) w porównaniu z 14,6% oczu otrzymujących PRP (n=199). Szacunkowa różnica między ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]).

Tabela 7 Poprawa lub pogorszenie w skali DRSS o ≥2 lub ≥3 stopnie po 1 roku w badaniu ProtokółS (metoda z przeniesieniem dalej ostatniej obserwacji)

Po upływie 1 roku w grupie leczonej ranibizumabem w badaniu Protokół S ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS była spójna z wynikami uzyskanymi dla oczu bez DME (39,9%) i z wyjściową DME (48,8%).

Analiza danych z badania Protokół S po 2 latach wykazała, że u 42,3% (n=80) oczu w grupie leczonej ranibizumabem wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS względem wartości początkowej w porównaniu z 23,1% (n=46) oczu z grupy otrzymującej PRP. W grupie leczonej ranibizumabem obserwowano ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS względem stanu wyjściowego w 58,5% (n=24) oczu z wyjściową DME i w 37,8% (n=56) oczu bez DME.

Wynik w skali zaawansowania retinopatii cukrzycowej (DRSS, ang. diabetic retinopathy severity score) oceniano także w trzech oddzielnych kontrolowanych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki (ranibizumab 0,5 mg podawany w razie potrzeby w porównaniu z laseroterapią), w których uczestniczyło łącznie 875 pacjentów, z których około 75% było pochodzenia azjatyckiego. Meta-analiza tych badań wykazała, że u 48,4% z 315 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS w podgrupie pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową (NPDR, ang.

non-proliferative diabetic retinopathy) w stopniu umiarkowanie ciężkim lub gorszym przed rozpoczęciem leczenia wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS w miesiącu 12 w przypadku leczenia ranibizumabem (n=192) w porównaniu z 14,6% pacjentów poddanych laseroterapii (n=123).

Szacunkowa różnica pomiędzy ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]. W grupie 405 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS, z NPDR o nasileniu umiarkowanym lub mniejszym, ≥2-stopniową poprawę DRSS obserwowano u 1,4% i 0,9% pacjentów odpowiednio w grupie ranibizumabu i laseroterapii.

Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w randomizowanych, podwójnie

maskowanych, kontrolowanych badaniach BRAVO i CRUISE, do których włączano odpowiednio pacjentów z BRVO (n=397) oraz CRVO (n=392). W obu badaniach pacjenci otrzymywali ranibizumab w dawce 0,3 mg lub 0,5 mg, lub wstrzyknięcia pozorowane. Po 6 miesiącach pacjenci z ramienia wstrzyknięć pozorowanych przechodzili do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce

0,5 mg.

Kluczowe wyniki z badań BRAVO i CRUISE przedstawiono w Tabeli 8 oraz na Rycinach 5 i 6.

Tabela 8 Wyniki po 6 i 12 miesiącach (BRAVO i CRUISE)

ap<0,0001 w obu badaniach

Rycina 5 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (BRAVO)

Rycina 6 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (CRUISE)

W obu badaniach poprawie widzenia towarzyszyło znaczne i ciągłe zmniejszenie obrzęku w okolicy plamki, znajdujące odzwierciedlenie w grubości siatkówki centralnej.

Pacjenci z CRVO (badanie CRUISE oraz badanie extension HORIZON): Pacjenci otrzymujący wstrzyknięcia pozorowane w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie leczeni ranibizumabem nie osiągnęli porównywalnej poprawy w VA po 24 miesiącach (~6 liter) w porównaniu z pacjentami leczonymi ranibizumabem od początku badania (~12 liter).

U pacjentów leczonych ranibizumabem obserwowano statystycznie znamienne korzyści zgłaszane przez pacjentów w zakresie podskal związanych z widzeniem bliży i dali, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzane za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25.

Długotrwałe (24-miesięczne) bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami wzroku, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w badaniu BRIGHTER (BRVO) i w badaniu CRYSTAL (CRVO). W obu badaniach pacjenci otrzymywali 0,5 mg ranibizumabu stosowanego w razie potrzeby, w zależności od indywidualnych kryteriów stabilizacji. Badanie BRIGHTER było 3-ramiennym, randomizowanym badaniem kontrolowanym substancją czynną, w którym porównywano ranibizumab podawany w dawce 0,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z fotokoagulacją laserową z samą fotokoagulacją laserową. Po

6 miesiącach pacjenci z grupy leczenia laserowego mogli otrzymywać ranibizumab w dawce 0,5 mg. Badanie CRYSTAL było badaniem z jedną grupą leczenia, otrzymującą monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg.

Tabela 9 przedstawia najważniejsze parametry oceniane w badaniach BRIGHTER i CRYSTAL.

Tabela 9 Parametry oceny w miesiącu 6. i 24. (badanie BRIGHTER i badanie CRYSTAL)

W badaniu BRIGHTER ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany łącznie z terapią laserową okazał się nie gorszy niż ranibizumab w monoterapii, od stanu początkowego do miesiąca 24. (95% CI -2,8; 1,4).

W obu badaniach obserwowano szybkie i statystycznie znamienne zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w miesiącu 1. Ten efekt utrzymywał się nawet do miesiąca 24.

Wpływ leczenia ranibizumabem był podobny, niezależnie od obecności niedokrwienia siatkówki. W badaniu BRIGHTER pacjenci z niedokrwieniem (n=46) lub brakiem niedokrwienia (n=133), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę względem wartości początkowych wynoszącą odpowiednio +15,3 i +15,6 liter w miesiącu 24. W badaniu CRYSTAL pacjenci z niedokrwieniem (n=53) lub brakiem niedokrwienia (n=300), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę odpowiednio o +15,0 i +11,5 liter względem wartości początkowych.

Wpływ leczenia na poprawę widzenia był obserwowany u wszystkich pacjentów otrzymujących monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg, niezależnie od czasu trwania choroby, zarówno w badaniu BRIGHTER, jak i CRYSTAL. U pacjentów z chorobą trwającą <3 miesiące obserwowano poprawę ostrości wzroku o 13,3 i 10,0 liter w miesiącu 1; oraz o 17,7 i 13,2 liter w miesiącu 24. odpowiednio w badaniu BRIGHTER i CRYSTAL. Analogiczny zysk dotyczący ostrości wzroku u pacjentów z chorobą trwającą ≥12 miesięcy wyniósł odpowiednio 8,6 i 8,4 liter w tych badaniach. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia w chwili ustalenia rozpoznania.

Profil długotrwałego bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu obserwowany w badaniach trwających 24 miesiące jest zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ranibizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neowaskularnej postaci AMD, zaburzeń widzenia spowodowanych DME, zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO oraz zaburzeń widzenia spowodowanych przez CNV i retinopatię cukrzycową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Po comiesięcznym podaniu ranibizumabu do ciała szklistego pacjentom z wysiękową postacią AMD, stężenia ranibizumabu w surowicy były na ogół małe, a stężenia maksymalne (Cmax) były zasadniczo mniejsze od stężeń niezbędnych dla zahamowania biologicznej aktywności VEGF o 50% (11-27 ng/ml, mierzone metodą proliferacji komórek in vitro) Wartości Cmax były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,05 do 1,0 mg/oko. Stężenia w surowicy u ograniczonej grupy pacjentów z DME wskazują, że nie można wykluczyć nieco zwiększonej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki. Stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z RVO były podobne lub nieco większe niż stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD.

W oparciu o farmakokinetykę populacji i eliminację ranibizumabu z surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD, leczonych dawką 0,5 mg, średni okres półtrwania eliminacji ranibizumabu z ciała szklistego wynosi około 9 dni. W schemacie comiesięcznego podawania ranibizumabu 0,5 mg/oko do ciała szklistego, przewiduje się, że stężenie Cmax ranibizumabu w surowicy osiągane około 1 dnia po przyjęciu dawki leku wyniesie od 0,79 do 2,90 ng/ml, a Cmin wyniesie na ogół od 0,07 do 0,49 ng/ml. Przewiduje się, że stężenia ranibizumabu w surowicy będą około 90 000 krotnie mniejsze niż stężenia ranibizumabu w ciele szklistym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacji pacjentów z wysiękową postacią AMD, u 68% pacjentów (136 z 200) wystąpiły zaburzenia czynności nerek (46,5% łagodne [50-80 ml/min], 20% umiarkowane [30-50 ml/min], i 1,5% ciężkie [<30 ml/min]). U pacjentów z RVO zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 48,2% (253 z 525) pacjentów (u 36,4% łagodne, u 9,5% umiarkowane i u 2,3% ciężkie). Klirens ogólnoustrojowy był nieznacznie mniejszy, jednak fakt ten nie miał znaczenia klinicznego.

Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę produktu ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dwuwodzian α,α-trehalozy Chlorowodorek histydyny, jednowodny Histydyna

Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań