Kisunla 350 mg 350 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Kisunla 350 mg
Donanemab jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem łagodnych zaburzeń funkcji poznawczych i łagodnego otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera (wczesna objawowa postać choroby Alzheimera), którzy są heterozygotycznymi nosicielami allelu genu apolipoproteiny E ε4 (ApoE ε4) lub nie są jego nosicielami, z potwierdzoną obecnością patologicznych zmian amyloidu (patrz punkt 4.4).
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu choroby Alzheimera (ChA) oraz dysponujący we właściwym czasie dostępem do badań obrazowych wykonywanych metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Donanemab należy podawać pod nadzorem wielodyscyplinarnego zespołu przeszkolonego w zakresie wykrywania, monitorowania i leczenia związanych z amyloidem nieprawidłowości widocznych w obrazowaniu (ang. amyloid-related imaging abnormalities – ARIA) oraz mającego doświadczenie w wykrywaniu i leczeniu reakcji na infuzję (ang. infusion related reactions (IRR)).
Pacjenci leczeni donanemabem muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem donanemabu (patrz także ulotka informacyjna dołączona do opakowania).
Badania na obecność allelu ApoE ε4
Genotyp ApoE ε4 powinien być oceniany za pomocą testu do diagnostyki in vitro (IVD) mającego certyfikat CE przewidziany do tego zastosowania. Jeśli test do diagnostyki in vitro z certyfikatem CE nie jest dostępny, należy zastosować jego zatwierdzony zamiennik (patrz punkt 5.1).
Przed rozpoczęciem leczenia donanemabem należy wykonać badania statusu ApoE ε4, aby określić ryzyko wystąpienia zmian ARIA (patrz punkty 4.1 i 4.4). Przed badaniem należy przekazać pacjentom stosowne porady i pozyskać od nich zgodę zgodnie z krajowymi lub lokalnymi wytycznymi, w stosownych przypadkach.
Dawkowanie
Należy potwierdzić obecność amyloidu wskazującego na chorobę Alzheimera na podstawie wyniku zatwierdzonego testu (np. badania obrazowego metodą pozytonowej tomografii emisyjnej [PET], analizy płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) lub innego stosownego badania).
Donanemab należy podawać co 4 tygodnie. Zalecana dawka donanemabu wynosi 350 mg w pierwszej dawce, 700 mg w drugiej dawce, 1050 mg w trzeciej dawce, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie.
Leczenie powinno być kontynuowane do czasu usunięcia blaszek amyloidu (np. po 6 lub 12 miesiącach, patrz punkt 5.1) potwierdzonego z zastosowaniem zatwierdzonej metody.
Maksymalny czas trwania leczenia wynosi 18 miesięcy i nie należy go przekraczać, nawet jeśli usunięcie blaszek amyloidu nie zostanie potwierdzone.
Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach czasu, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem szybkości postępowania choroby.
Należy rozważyć przerwanie leczenia przed końcem terapii trwającej maksymalnie 18 miesięcy, jeśli u pacjenta rozwinie się umiarkowanie ciężka postać choroby Alzheimera.
Pominięcie dawki leku
W razie pominięcia infuzji, należy jak najszybciej wznowić podawanie leku co 4 tygodnie w tej samej dawce.
Monitorowanie, przerwanie dawkowania oraz zakończenie leczenia w przypadku stwierdzenia zmian neuroobrazowych związanych z amyloidem
Donanemab może powodować wystąpienie zmian ARIA, opisywanych jako ARIA z towarzyszącym obrzękiem (ARIA-E), co można zaobserwować w badaniach MRI jako obrzęk mózgu lub wysięki w okolicy bruzd mózgu, oraz ARIA z nagromadzeniem hemosyderyny (ARIA-H), co obejmuje mikrokrwotoki mózgowe i powierzchowną syderozę. U pacjentów leczonych donanemabem oprócz zmian ARIA występowały krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm.
Przed rozpoczęciem leczenia donanemabem powinien być dostępny aktualny (z okresu ostatnich 6 miesięcy) wynik rezonansu magnetycznego mózgu w celu oceny wcześniejszych zmian ARIA.
Badanie MRI należy wykonać też przed podaniem drugiej dawki (po 1 miesiącu), przed podaniem trzeciej dawki (po 2 miesiącach), przed podaniem czwartej dawki (po 3 miesiącach) i przed podaniem siódmej dawki (po 6 miesiącach). Należy wykonać dodatkowy rezonans magnetyczny po upływie jednego roku leczenia (przed podaniem dwunastej dawki) u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zmian ARIA, takimi jak heterozygotyczne nosicielstwo allelu ApoE ε4 i (lub) wystąpienie w przeszłości zdarzeń ARIA we wcześniejszej fazie leczenia. Jeśli w dowolnym momencie w trakcie leczenia u pacjenta wystąpią objawy świadczące o obecności zmian ARIA, należy przeprowadzić ocenę kliniczną włącznie z badaniem MRI (patrz punkt 4.4).
Zalecenia dotyczące przerw w dawkowaniu lub zakończenia leczenia u pacjentów ze zmianami ARIA-E i ARIA-H przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów ze zmianami ARIA-E i ARIA-H
| Objaw kliniczny | Nasilenie zmian ARIA-E i ARIA-Ha w badaniach MRI | ||
| Łagodne | Umiarkowane | Ciężkie | |
| Bezobjawowe | Należy rozważyć wstrzymanie podawania | Należy wstrzymać podawanie | Należy zakończyć podawanie |
| Objawowe | Należy wstrzymać podawanie | Należy wstrzymać podawanie | Należy zakończyć podawanie |
aKryteria klasyfikacji stopnia ciężkości zmian radiologicznych ARIA w badaniach MRI – patrz tabela 2
W przypadku bezobjawowych łagodnych zmian ARIA należy rozważyć wstrzymanie podawania w zależności od radiologicznych cech ARIA, liczby epizodów ARIA oraz stanu klinicznego pacjenta.
W przypadku bezobjawowych umiarkowanych zmian ARIA oraz objawowych łagodnych/umiarkowanych zmian ARIA należy wstrzymać podawanie leku do czasu, kiedy badania MRI wykażą ustąpienie (ARIA-E) lub stabilizację (ARIA-H) zmian radiologicznych oraz ustąpienie objawów, jeśli występowały. Kontrolne badanie MRI mające na celu ocenę pod kątem ustąpienia (ARIA-E) lub stabilizacji (ARIA-H) zmian należy wykonać 2 do 4 miesięcy po ich pierwszym rozpoznaniu. Wznowienie dawkowania lub definitywne przerwanie leczenia po ustąpieniu zmian ARIA-E i ustabilizowaniu zmian ARIA-H powinno być uzależnione od oceny klinicznej, włącznie z ponowną oceną czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). W przypadku zmian ARIA-E można rozważyć zastosowanie standardowego leczenia objawowego, w tym podanie kortykosteroidów (patrz punkt 4.8).
W przypadku wystąpienia radiologicznych lub objawowych ciężkich zmian ARIA-E lub ARIA-H, należy definitywnie zakończyć leczenie donanemabem.
Należy również definitywnie przerwać stosowanie donanemabu po wystąpieniu klinicznie ciężkich zmian ARIA-E, ciężkich zmian ARIA-H lub krwotoku śródmózgowego o średnicy większej niż 1 cm.
Rozważając kontynuację dawkowania u pacjentów z nawracającymi zmianami ARIA, należy kierować się oceną kliniczną. Leczenie donanemabem należy definitywnie zakończyć po wystąpieniu nawracających objawowych lub radiologicznych umiarkowanych albo ciężkich zdarzeń ARIA.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby
Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Stosowanie donanemabu u dzieci i młodzieży nie ma uzasadnienia. Sposób podawania
Donanemab jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Każda fiolka jest przeznaczona tylko do jednorazowego użycia. Rozcieńczony roztwór należy podawać przez co najmniej 30 minut. Pacjentów należy obserwować po infuzji nie krócej niż przez 30 minut. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
-
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
-
Zmiany w postaci wcześniejszego krwotoku śródmózgowego, więcej niż 4 mikrokrwotoków, powierzchownej syderozy lub obrzęku naczyniopochodnego (ARIA-E) w wyjściowym badaniu MRI, albo inne zmiany stwierdzone w wyjściowym badaniu MRI, które świadczą o mózgowej angiopatii amyloidowej (ang. cerebral amyloid angiopathy, CAA) (patrz punkt 4.4).
-
Pacjenci z zaburzeniami krwawienia, które nie są odpowiednio kontrolowane.
-
Rozpoczynanie leczenia u pacjentów otrzymujących aktualnie leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.4).
-
Ciężka choroba istoty białej (patrz punkt 4.4).
-
Pacjenci ze słabo kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.
-
Stany, w przypadku których nie można przeprowadzić oceny z zastosowaniem metody MRI, w tym klaustrofobia lub obecność metalowych implantów (o właściwościach ferromagnetycznych) i (lub) stymulatora serca.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Program kontrolowanego dostępu
Aby wspomagać bezpieczne i skuteczne stosowanie donanemabu, u wszystkich pacjentów należy rozpoczynać leczenie za pośrednictwem centralnego systemu rejestracji wdrożonego w ramach programu kontrolowanego dostępu.
Materiały edukacyjne
Lekarze przepisujący lek powinni zapoznać się z przygotowanymi materiałami edukacyjnymi dotyczącymi wykrywania i leczenia zmian ARIA. Powinni także omówić z pacjentem (opiekunem) korzyści i zagrożenia związane z terapią donanemabem. Należy również omówić z pacjentem wyniki badań MRI oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy działań niepożądanych, a także pouczyć go, kiedy powinien zwrócić się po pomoc do fachowego personelu medycznego. Pacjent otrzyma kartę pacjenta i zostanie poinstruowany, aby zawsze miał ją przy sobie.
Zmiany patologiczne dotyczące beta-amyloidu
Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność zmian patologicznych dotyczących beta-amyloidu za pomocą odpowiednich badań.
Zmiany neuroobrazowe związane z obecnością amyloidu (ARIA)
Zmiany ARIA-H zazwyczaj występują w połączeniu ze zmianami ARIA-E.
Zmiany ARIA obserwowano bardzo często w badaniach klinicznych donanemabu. Zmiany ARIA występują zazwyczaj we wczesnym okresie leczenia i są na ogół bezobjawowe. Zgłaszane objawy związane ze zmianami ARIA, jeśli są obecne, mogą obejmować bóle głowy, dezorientację, nudności, wymioty, chwiejność, zawroty głowy, drżenie, zaburzenia widzenia, zaburzenia mowy, pogorszenie funkcji poznawczych, zmiany świadomości i drgawki. Objawy związane ze zmianami ARIA zwykle ustępują z upływem czasu (patrz punkt 4.8). Po pierwszym wystąpieniu zmian ARIA nawroty, w razie wznowienia leczenia donanemabem, są bardzo częste; częstość ich występowania wynosi 24,3% u osób z ARIA-E oraz 35,9% u osób z ARIA-H (patrz punkt 4.8). Zaobserwowano ciężkie przypadki zmian ARIA, a niektóre były śmiertelne (patrz punkt 4.8). Zmiany ARIA można wykryć w badaniach
metodą rezonansu magnetycznego, przy czym zmiany ARIA-E zazwyczaj ustępują w badaniach obrazowych, zmiany ARIA-H natomiast mogą się utrzymywać i ustabilizować.
W większości przypadków zdarzenia ARIA zaobserwowano po raz pierwszy w ciągu 24 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Większość ciężkich zdarzeń ARIA wystąpiła w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Podczas leczenia donanemabem należy zapewnić dostęp do badań MRI. Ze względu na istniejące wcześniej czynniki ryzyka, u pacjentów kwalifikujących się do leczenia z zastosowaniem leków przeciwamyloidowych istnieje również zagrożenie samoistnego wystąpienia zmian ARIA. Zawsze należy brać pod uwagę zmiany ARIA jako możliwą etiologię objawów neurologicznych.
Podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia donanemabem, należy rozważyć korzyści wynikające ze stosowania donanemabu w leczeniu choroby Alzheimera i ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z ARIA (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie zmian ARIA w badaniach MRI
Zaleca się wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu przed rozpoczęciem leczenia i okresowe kontrolne badania MRI (patrz punkt 4.2). W ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia donanemabem zalecana jest wzmożona czujność wobec klinicznych objawów ARIA.
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące zmiany ARIA (patrz punkt 4.8), należy przeprowadzić ocenę kliniczną włącznie z dodatkowym badaniem MRI (patrz punkty 4.2 i 4.4 „Zmiany neuroobrazowe związane z amyloidem – ARIA”).
Zalecenia dotyczące przerw w dawkowaniu i zakończenia leczenia u pacjentów z ARIA
Jeśli wystąpią objawy ARIA-H, często obecne są także zmiany ARIA-E i postępowanie jest takie samo, jak w przypadku zmian ARIA-E.
Zalecenia dotyczące przerw w dawkowaniu i zakończenia leczenia u pacjentów z ARIA-E i ARIA-H podano w tabeli 1 (patrz punkt 4.2).
Należy definitywnie przerwać stosowanie donanemabu w razie wystąpienia ciężkich zmian ARIA-E, ciężkich zmian ARIA-H, krwotoku śródmózgowego o średnicy większej niż 1 cm lub nawracających objawowych, lub radiologiczne umiarkowanych, lub poważnych incydentów typu ARIA.
Stopień ciężkości zmian radiologicznych
Stopień ciężkości zmian ARIA związanych ze stosowaniem donanemabu w obrazie radiologicznym sklasyfikowano według kryteriów przedstawionych w tabeli 2.
Tabela 2: Kryteria klasyfikacji zmian ARIA w badaniach MRI
| Typ ARIA | Stopień ciężkości zmian radiologicznych | ||
| Łagodne | Umiarkowane | Ciężkie | |
| ARIA-E | Hiperintensywność sygnału w sekwencji FLAIR ograniczona do bruzdy i/lub kory/istoty białej podkorowej w jednej lokalizacji <5 cm. | Hiperintensywność sygnału w sekwencji FLAIR w obszarze o średnicy od 5 do 10 cm w pojedynczym największym wymiarze lub więcej niż 1 ognisko zmian, każde o wielkości<10 cm. | Hiperintensywność sygnału w sekwencji FLAIR w obszarze o średnicy >10 cm z towarzyszącym obrzękiem zakrętów mózgowych i zatarciem bruzd. Można zauważyć jedno lub więcej oddzielnych/niezależnychognisk zmian. |
| Mikrokrwotok związany zARIA-H | ≤4 nowe incydenty mikrokrwotoków | 5–9 nowych incydentów mikrokrwotoków | ≥10 nowych incydentów mikrokrwotoków |
| Powierzchowna syderozaARIA-H | 1 nowe lub powiększone ognisko powierzchownejsyderozy | 2 nowe lub powiększone ogniska powierzchownejsyderozy | >2 nowe lub powiększone ogniska powierzchownejsyderozy |
Objaśnienie skrótów: FLAIR (ang. fluid-attenuated inversion recovery) = sekwencja, w której dodatkowy impuls inwersji tłumi sygnał z przestrzeni zawierających płyn mózgowo-rdzeniowy; ARIA-E (ang. amyloid-related imaging abnormalities-oedema/effusions) = zmiany neuroobrazowe związane z obecnością amyloidu – obrzęk/wysięk; ARIA-H (ang. amyloid-related imaging abnormalities-haemorrhage/hemosiderin deposition) = zmiany neuroobrazowe związane z obecnością amyloidu – krwotok/nagromadzenie hemosyderyny.
Nosicielstwo allelu ApoE ε4 a ryzyko wystąpienia zmian ARIA
U nosicieli allelu ApoE ε4 częstość występowania zmian ARIA-E i ARIA-H, w tym ciężkich i objawowych zmian ARIA, jest wyższa (w większym stopniu u homozygot niż u heterozygot) w porównaniu z osobami, które nie są nosicielami. Donanemab nie jest wskazany u pacjentów będących homozygotycznymi nosicielami allelu ApoE ε4 (patrz punkt 4.1). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania na nosicielstwo allelu ApoE ε4, aby poznać ryzyko wystąpienia zmian ARIA (patrz punkt 4.2). Przed wykonaniem badań lekarze przepisujący lek powinni omówić z pacjentami ryzyko wystąpienia zmian ARIA w zależności od genotypu.
Zwiększone ryzyko krwotoku śródmózgowego
Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie donanemabu u pacjentów z czynnikami wskazującymi na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku śródmózgowego.
U pacjentów leczonych donanemabem występowały krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm, w tym incydenty śmiertelne (patrz punkt 4.8).
Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe
W badaniach klinicznych z zastosowaniem donanemabu dozwolone było stosowanie podczas oceny wyjściowej produktów leczniczych o działaniu przeciwzakrzepowym (kwasu acetylosalicylowego, innych leków przeciwpłytkowych lub leków przeciwzakrzepowych). W większości przypadków osoby przyjmujące leki przeciwzakrzepowe otrzymywały kwas acetylosalicylowy.
Pacjenci, którzy otrzymywali donanemab i lek przeciwzakrzepowy (kwas acetylosalicylowy, inne leki przeciwpłytkowe lub przeciwkrzepliwe), nie wykazywali zwiększonej częstości występowania zmian ARIA. Liczba zdarzeń oraz niewielka ekspozycja na leki przeciwzakrzepowe inne niż kwas acetylosalicylowy ograniczają możliwość wysunięcia jednoznacznych wniosków dotyczących ryzyka wystąpienia zmian ARIA lub krwotoku śródmózgowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.
Ponieważ u pacjentów przyjmujących donanemab oraz u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w trakcie leczenia donanemabem obserwowano występowanie krwotoków śródmózgowych o średnicy większej niż 1 cm, należy zachować dodatkową ostrożność rozważając podanie leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych (np. tkankowego aktywatora plazminogenu) pacjentowi, który już jest leczony donanemabem:
-
Jeśli w trakcie leczenia donanemabem konieczne jest włączenie leków przeciwzakrzepowych (na przykład w przypadku stwierdzenia zakrzepów tętniczych, ostrego zatoru płucnego lub innych wskazań stanowiących zagrożenie życia), należy wstrzymać podawanie donanemabu. Podawanie donanemabu można wznowić, gdy już nie będzie wskazań medycznych do stosowania leków przeciwzakrzepowych. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego oraz innych leków przeciwpłytkowych.
-
Chociaż w badaniach klinicznych zastosowanie leków trombolitycznych było ograniczone, istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku wewnątrzczaszkowego wynikające z jednoczesnego stosowania leków trombolitycznych. Należy unikać stosowania leków trombolitycznych, z wyjątkiem wskazań dotyczących bezpośredniego zagrożenia życia, w przypadku których nie ma alternatywnych metod leczenia (np. zator płucny z niestabilnością hemodynamiczną), gdy korzyści mogą przewyższać ryzyko. Lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem.
Zmiany ARIA mogą powodować ogniskowe deficyty neurologiczne podobne do obserwowanych w udarze niedokrwiennym. Lekarze klinicyści leczący udar niedokrwienny mózgu powinni zastanowić się, czy przyczyną występujących objawów nie są zmiany ARIA, zanim podadzą leki trombolityczne
pacjentowi otrzymującemu donanemab. Badanie MRI lub rozpoznanie niedrożności naczynia mogą pomóc ustalić, że źródłem objawów jest raczej udar niedokrwienny niż ARIA, i ułatwić podjęcie świadomej decyzji o zastosowaniu leków trombolitycznych lub wykonaniu zabiegu trombektomii w stosowanych przypadkach.
Leczenia donanemabem nie można rozpoczynać u pacjentów poddanych przewlekłej terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.3).
Inne czynniki ryzyka wystąpienia zmian ARIA i krwotoku śródmózgowego
W badaniach klinicznych donanemabu nie określono bezpieczeństwa stosowania donanemabu u pacjentów, u których przed leczeniem w badaniach MRI wykazano obecność zmian ARIA-E, więcej niż 4 mikrokrwotoków, więcej niż 1 obszaru powierzchownej syderozy, ciężką chorobę istoty białej lub krwotok śródmózgowy o średnicy większej niż 1 cm (patrz punkt 4.3). Większą częstość występowania zmian ARIA zaobserwowano u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono mikrokrwotoki w mózgu i (lub) powierzchowną syderozę. Leczenie donanemabem jest przeciwwskazane u pacjentów z powierzchowną syderozą stwierdzoną podczas oceny wyjściowej oraz u pacjentów z >4 mikrokrwotokami wykrytymi podczas oceny wyjściowej (patrz punkt 4.3).
Obecność allelu ApoE ε4 jest związana z amyloidową angiopatią mózgową (CAA), która wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwotoku śródmózgowego.
Indywidualny stosunek korzyści do ryzyka w zależności od patologii białka tau
Stosunek korzyści do ryzyka może zależeć od stopnia wyjściowej patologii białka tau. Odnotowano wyrażoną liczbowo wyższą skuteczność u pacjentów z patologią białka tau niskiego/średniego stopnia w porównaniu z patologią białka tau wysokiego stopnia (patrz punkt 5.1). Nie określono skuteczności klinicznej u pacjentów bez patologii białka tau lub z patologią bardzo niskiego stopnia. W przypadku rozważania stosunku korzyści do ryzyka u poszczególnych pacjentów należy uwzględnić wyniki badań patologii białka tau, jeśli takie badania wykonano.
Reakcje na infuzję
Podczas podawania donanemabu często obserwowano reakcje na infuzję (patrz punkt 4.8). Reakcje te niezbyt często mogą być ciężkie albo zagrażające życiu i (lub) obejmować anafilaksję. Zazwyczaj występują podczas infuzji lub w ciągu 30 minut po niej. Podmiotowe i przedmiotowe objawy reakcji na infuzję mogą obejmować rumień, dreszcze, nudności, wymioty, poty, ból głowy, ucisk w klatce piersiowej, duszność i zmiany ciśnienia krwi.
W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji na infuzję lub w razie wskazań klinicznych należy natychmiast przerwać podawanie donanemabu i wdrożyć odpowiednie leczenie.
Immunogenność
W badaniach klinicznych z grupą kontrolą otrzymującą placebo u 88,1% pacjentów leczonych donanemabem doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych (ADA) i u wszystkich pacjentów z ADA były to przeciwciała neutralizujące. ADA występowały u wszystkich pacjentów zgłaszających reakcje na infuzję. Wyższe miano ADA wiązało się ze zwiększoną częstością występowania reakcji na infuzję/reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego.
Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych (patrz także punkt 5.1)
U pacjentów z zespołem Downa odsetek przypadków mózgowej angiopatii amyloidowej (CAA) i incydentów typu ARIA może być większy. Pacjenci z zespołem Downa nie byli oceniani w badaniach klinicznych z zastosowaniem donanemabu. Nie wiadomo, jakie jest bezpieczeństwo stosowania i skuteczność donanemabu u tych pacjentów.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera 46 mg sodu w dawce 1400 mg, co odpowiada 2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.
W przypadku rozcieńczenia produktu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) ilość sodu dostarczonego przez rozcieńczalnik (chlorek sodu) będzie wynosić od 53 mg (dla dawki 350 mg rozcieńczonej do stężenia 10 mg/ml) do 956 mg (dla dawki 1400 mg rozcieńczonej do stężenia 4 mg/ml), co odpowiada 3% – 48% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia. Jest to dodatkowa ilość sodu do jego ilości zawartej w produkcie leczniczym.
Polisorbat 80
Ten produkt leczniczy zawiera 16 mg polisorbatu 80 w każdej dawce 1400 mg produktu leczniczego, co odpowiada około 0,23 mg/kg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie cech charakterystycznych donanemabu nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z innymi produktami leczniczymi.
U pacjentów przyjmujących donanemab obserwowano zmiany ARIA-H i krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm (patrz punkt 4.4). W związku z tym należy zachować ostrożność, rozważając podanie leków przeciwzakrzepowych, ponieważ ryzyko krwotoków śródmózgowych może być zwiększone w przypadku stosowania donanemabu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania donanemabu u kobiet w ciąży. Podejście oparte na analizie wagi dowodów nie wykazało bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania donanemabu w okresie ciąży. Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy donanemab jest wydzielany do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzka immunoglobulina G (IgG) jest wydzielana do mleka ludzkiego przez kilka pierwszych dni po porodzie, ale wkrótce po tym jej wydzielanie się zmniejsza, a stężenie pozostaje niskie; ostatecznie nie można jednak wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych wówczas piersią. Po tym czasie dopuszcza się rozważenie stosowania donanemabu w okresie karmienia piersią tylko, gdy jest to wymagane ze względów klinicznych.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu donanemabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny możliwości osłabienia płodności przez donanemab.
Donanemab wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli wystąpią deficyty neurologiczne, na przykład zaburzenia widzenia, zmiany świadomości i drgawki (punkt 4.4).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W kontrolowanym placebo podstawowym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych w przebiegu choroby Alzheimera lub z łagodną postacią choroby Alzheimera (patrz punkt 5.1), 853 dorosłych uczestników łącznie otrzymało co najmniej jedną dawkę donanemabu. Z tej grupy 710 osób stanowiło populację określoną we wskazaniach do stosowania (heterozygotyczni nosiciele allelu ApoE ε4 i osoby niebędące nosicielami).
Jeśli chodzi o status nosiciela allelu ApoE ε4, 29,9% (255/853) pacjentów leczonych donanemabem nie było nosicielami, 53,0% (452/853) stanowili nosiciele heterozygotyczni, a 16,8% (143/853) nosiciele homozygotyczni. Z wyjątkiem incydentów ARIA, profil bezpieczeństwa był podobny w przypadku wszystkich genotypów.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmiany ARIA-E (20,6%), zmiany ARIA-H (27,6%) i ból głowy (14,6%). Najważniejsze ciężkie działania niepożądane to: ciężkie zmiany ARIA-E (1,3%), ciężkie zmiany ARIA-H (0,3%) i ciężka nadwrażliwość, w tym reakcje na infuzję (0,4%). Reakcję anafilaktyczną zgłaszano niezbyt często (0,4%) (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Niepożądane działania leku odnotowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem donanemabu (tabela 3) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego określono w następujący sposób: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie ≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000).
Tabela 3. Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo częste | Częste | Niezbyt częste |
| Zaburzenia układu nerwowego | ARIA-Ea,b ARIA-Ha,bMikrokrwotok Powierzchowna syderozaBól głowy | Krwotok wewnątrzczaszkowyc | |
| Zaburzenia żołądka ijelit | Nudności Wymioty | ||
| Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach | Reakcje związane zinfuzjąd Nadwrażliwość | Reakcja anafilaktyczna |
a Według oceny na podstawie wyników badania MRI.
b Objawy mogą obejmować bóle głowy, dezorientację, nudności, wymioty, chwiejność, zawroty głowy, drżenie, zaburzenia widzenia, zaburzenia mowy, pogorszenie funkcji poznawczych, zmiany świadomości i drgawki.
c Obejmuje krwiak podtwardówkowy, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok mózgowy, udar krwotoczny i incydent naczyniowo-mózgowy.
d Podmiotowe i przedmiotowe objawy reakcji na infuzję oraz nadwrażliwości mogą obejmować rumień, dreszcze, nudności, wymioty, poty, ból głowy, ucisk w klatce piersiowej, duszność i zmiany ciśnienia krwi.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zmiany neuroobrazowe związane z obecnością amyloidu w populacji określonej we wskazaniach do stosowania
W kluczowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym donanemab podawano według następującego schematu dawkowania: pierwsze trzy dawki po 700 mg podawane co 4 tygodnie, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie, zmiany ARIA (ARIA-E lub ARIA-H) obserwowano u 33% (234/710) pacjentów będących heterozygotycznymi nosicielami i niebędących nosicielami allelu ApoE ε4 leczonych donanemabem, w porównaniu z 13,5% (98/728) pacjentów będących heterozygotycznymi nosicielami i niebędących nosicielami allelu ApoE ε4 otrzymujących placebo. Ciężkie zmiany ARIA zgłoszono u 1,4% (10/710) pacjentów leczonych donanemabem. W badaniu tym zgony na skutek zmian ARIA spowodowanych stosowaniem donanemabu występowały niezbyt często (0,4%, trzech pacjentów). Objawy kliniczne związane ze zmianami ARIA-E ustąpiły u około 80% pacjentów. Objawy zmian ARIA-E mogą obejmować bóle głowy, dezorientację, nudności, wymioty, chwiejność, zawroty głowy, drżenie, zaburzenia widzenia, zaburzenia mowy, pogorszenie funkcji poznawczych, zaburzenia świadomości i drgawki.
Zmiany ARIA-E zaobserwowano u 20,6% (146/710) pacjentów leczonych donanemabem będących heterozygotycznymi nosicielami i niebędących nosicielami allelu ApoE ε4, w porównaniu z 1,8% (13/728) pacjentów otrzymujących placebo. Maksymalne nasilenie zmian ARIA-E w badaniach radiologicznych było łagodne u 6,2% (44/710) pacjentów, umiarkowane u 12,7% (90/710) pacjentów i ciężkie u 1,4% (10/710) pacjentów. Objawowe zmiany ARIA-E zgłoszono u 5,6% (40/710) pacjentów leczonych donanemabem w badaniu podstawowym. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu ustąpienia zmian ARIA-E, wynosiła około 8,3 tygodnia. W grupie pacjentów leczonych donanemabem ze zmianami ARIA-E u około 24,3% (35/144) wystąpiły wielokrotne epizody ARIA-E.
Zmiany ARIA-H zaobserwowano u 27,6% (196/710) leczonych donanemabem pacjentów będących heterozygotycznymi nosicielami i niebędących nosicielami allelu ApoE ε4, w porównaniu z 12,2% (89/728) pacjentów otrzymujących placebo. Maksymalne nasilenie zmian ARIA-H w badaniach radiologicznych było łagodne u 14,4% (102/710) pacjentów, umiarkowane u 5,5% (39/710) pacjentów i ciężkie u 7,6% (54/710) pacjentów. Objawowe zmiany ARIA-H zgłoszono u 1,1% (8/710) pacjentów leczonych donanemabem, w porównaniu z 0,3% (2/728) pacjentów otrzymujących placebo. Izolowane zmiany ARIA-H (tj. ARIA-H u pacjentów, u których nie wystąpiły jednocześnie zmiany ARIA-E) obserwowano u 12,4% (88/710) pacjentów leczonych donanemabem w porównaniu z 11,5% (84/728) pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów leczonych donanemabem ze zmianami ARIA-H u około 35,9% (70/195) występowały wielokrotne epizody ARIA-H.
Większość pierwszych radiologicznych zdarzeń ARIA w badaniach kontrolowanych placebo wystąpiła we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 24 tygodni od rozpoczęcia leczenia), chociaż zmiany ARIA mogą wystąpić w dowolnym momencie, a u pacjentów może pojawić się więcej niż jeden epizod.
W przypadku zmian ARIA-E można rozważyć zastosowanie standardowego leczenia objawowego, w tym podanie kortykosteroidów, jednak skuteczność terapii nie została ustalona.
Krwotok wewnątrzczaszkowy w populacji określonej we wskazaniach do stosowania
Krwotoki wewnątrzczaszkowe zgłoszono u 1,4% (10/710) pacjentów będących heterozygotycznymi nosicielami i niebędących nosicielami allelu ApoE ε4 po leczeniu donanemabem w porównaniu z 0,8% (6/728) pacjentów otrzymujących placebo. W tej grupie krwotok śródmózgowy o średnicy większej niż 1 cm zaobserwowano u 0,4% (3/710) pacjentów leczonych donanemabem, w porównaniu z 0,3% (2/728) pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowo, u uczestnika z powierzchowną syderozą stwierdzoną podczas oceny wyjściowej, który otrzymywał donanemab w badaniu podstawowym stwierdzono krwotok śródmózgowy współwystępujący ze zmianami ARIA-H ze skutkiem śmiertelnym.
Nosicielstwo allelu ApoE ε4 a ryzyko wystąpienia zmian ARIA
W badaniu podstawowym całkowita częstość występowania zmian ARIA była niższa u osób niebędących nosicielami (24,7% pacjentów otrzymujących donanemab w por. z 12,0% pacjentów otrzymujących placebo) i heterozygotycznych nosicieli (37,6% pacjentów otrzymujących donanemab w por. z 14,1% pacjentów otrzymujących placebo) niż u homozygotycznych nosicieli (55,9% pacjentów otrzymujących donanemab w por. z 21,9% pacjentów otrzymujących placebo). W grupie pacjentów otrzymujących donanemab, zmiany ARIA-E wystąpiły u 15,7% osób niebędących nosicielami oraz u 23,2% heterozygotycznych nosicieli w porównaniu z 41,3% homozygotycznych nosicieli. Objawowe zmiany ARIA-E wystąpiły u 3,9% osób niebędących nosicielami oraz u 6,6% heterozygotycznych nosicieli w porównaniu z 8,4% homozygotycznych nosicieli. Zmiany ARIA-E wystąpiły u 18,8% osób niebędących nosicielami oraz u 32,5% heterozygotycznych nosicieli w porównaniu z 50,3% homozygotycznych nosicieli. Objawowe zmiany ARIA-H wystąpiły u 0,4% osób niebędących nosicielami, u 1,5% heterozygotycznych nosicieli i u 1,4% homozygotycznych nosicieli. Ciężkie zmiany ARIA wystąpiły u 0,8% osób niebędących nosicielami oraz u 1,8% heterozygotycznych nosicieli w porównaniu z 2,8% homozygotycznych nosicieli.
Reakcje związane z infuzją w populacji określonej we wskazaniach do stosowania
W kluczowym badaniu kontrolowanym placebo reakcje na infuzję zaobserwowano u 8,3% pacjentów leczonych donanemabem, w porównaniu z 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje anafilaktyczne zgłaszano niezbyt często (0,4%). Ciężkie reakcje na infuzję lub reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 0,4% pacjentów leczonych donanemabem, w porównaniu z 0,1% pacjentów otrzymujących placebo.
ADA występowały u wszystkich pacjentów zgłaszających reakcje na infuzję. Wyższe miano ADA wiązało się ze zwiększoną częstością występowania reakcji na infuzję/reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego.
Większość reakcji na infuzję i reakcji nadwrażliwości wystąpiła podczas podawania pierwszych 4 dawek donanemabu, chociaż mogą one wystąpić w dowolnym momencie. Do powodów przerwania leczenia u pacjentów otrzymujących donanemab należały: reakcje na infuzję (3,5%), nadwrażliwość (0,6%) i reakcja anafilaktyczna (0,4%), przy czym w grupie placebo nie było żadnych przypadków przerwania leczenia z powodu tych zdarzeń.
Ponowne podanie leku doprowadziło do wystąpienia kolejnych zdarzeń w postaci reakcji na infuzję/nadwrażliwości u około 46,9% pacjentów, przy czym nasilenie i rodzaj objawów były zwykle podobne, jak w przypadku pierwszych zdarzeń.
Profilaktyczne podanie leków przed kolejnymi infuzjami nie zapobiegało nawrotom reakcji na infuzję. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Kisunla 350 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psychoanaleptyczne, leki przeciw otępieniu, kod ATC: N06DX05 Mechanizm działania
Donanemab jest przeciwciałem monoklonalnym należącym do klasy immunoglobuliny gamma 1 (IgG1) o wysokim powinowactwie do zmodyfikowanej formy beta-amyloidu z odciętym N-końcem (N3pE Aβ). Forma N3pE Aβ jest obecna w małych ilościach w blaszkach amyloidowych w mózgu i nie jest wykrywana w osoczu ani w płynie mózgowo-rdzeniowym. Donanemab wiąże się z N3pE Aβ i wspomaga usuwanie blaszek w procesie fagocytozy przez komórki mikrogleju.
Działanie farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów leczonych donanemabem, u których uzyskano usunięcie amyloidu (tj. poniżej 24,1 centyloidu) w badaniu TRAILBLAZER-ALZ 2 wyniósł 32,5% w tygodniu 24., 69,5% w tygodniu 52. i 80,8% w tygodniu 76. w populacji określonej we wskazaniach do stosowania.
W badaniu TRAILBLAZER-ALZ 2 różnica między donanemabem a placebo w odniesieniu do zmiany poziomu amyloidu w 76. tygodniu w porównaniu z poziomem wyjściowym była statystycznie istotna w populacji pacjentów określonej we wskazaniach do stosowania (-89,24 centyloidu).
W badaniu TRAILBLAZER-ALZ 6 zaobserwowano podobne zmniejszenie ilości blaszek amyloidu w
24. tygodniu w przypadku stosowania schematu dawkowania 350/700/1050 mg, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie, w porównaniu z ocenianym w badaniu kluczowym schematem dawkowania 700 mg w pierwszych trzech infuzjach dożylnych, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie.
Ekspozycja ustrojowa na donanemab zmniejszała się w miarę wzrastania miana przeciwciał przeciwlekowych. Stwierdzono zmniejszenie ilości beta-amyloidu niezależnie od miana przeciwciał przeciwlekowych.
Nie zaobserwowano związku między obecnością przeciwciał przeciwlekowych a wynikami oceny w skalach iADRS i CDR-SB (patrz także punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Badanie III fazy TRAILBLAZER-ALZ 2
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność donanemabu oceniano w badaniu III fazy (TRAILBLAZER-ALZ 2). Było to podwójnie zaślepione badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzone w grupach równoległych u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat z wczesną, objawową postacią choroby Alzheimera (łagodne zaburzenia poznawcze związane z chorobą Alzheimera lub łagodne otępienie w przebiegu choroby Alzheimera, wynik oceny w kwestionariuszu MMSE wynoszący od 20 do 28 punktów włącznie) oraz cechami zmian patologicznych dotyczących beta-amyloidu potwierdzonymi wynikiem oznaczenia amyloidu w badaniach PET. U uczestników badania stwierdzono również patologiczne złogi białka tau w badaniach PET z zastosowaniem flortaucypiru.
W tym badaniu 1736 pacjentów przydzielono drogą randomizacji w stosunku 1:1 do grupy, w której podawano 3 dawki donanemabu po 700 mg co 4 tygodnie, a następnie dawkę 1400 mg co 4 tygodnie w infuzji dożylnej (N = 860), lub do grupy otrzymującej placebo (N = 876), łącznie przez maksymalnie 72 tygodnie. Randomizacji poddano 1447 (83,4%) pacjentów z populacji określonej we wskazaniach do stosowania. Dawkowanie kontynuowano do czasu zakończenia badania lub usunięcia blaszek amyloidu, co zdefiniowano jako wykazanie ilości blaszek amyloidu mniejszej niż na poziomie 25 centyloidu w dwóch kolejnych oznaczeniach amyloidu w badaniach PET lub pojedynczy wynik badania PET wykazujący ilość blaszek amyloidu mniejszą niż na poziomie 11 centyloidu. Dodatkowo,
dozwolone było wstrzymanie podawania leku w razie wystąpienia zmian ARIA związanych z leczeniem. Jeśli pacjenci byli już leczeni objawowo (inhibitorami acetylocholinoesterazy (AChEI) i/lub inhibitorem N-metylo-D-asparaginianu, memantyną) w momencie włączenia do badania, to leczenie to można było kontynuować. Leczenie objawowe mogło zostać dodane lub zmienione w trakcie badania, według uznania badacza. Z badania wykluczono pacjentów z istniejącymi wcześniej zmianami ARIA-E, więcej niż 4 mikrokrwotokami, z więcej niż 1 obszarem powierzchownej syderozy, jakimkolwiek krwotokiem śródmózgowym o średnicy >1 cm lub z ciężką chorobą istoty białej.
W punkcie wyjścia badania średni (SD) wiek pacjentów wynosił 73 (6,2) lata (w przedziale od 59 do 86 lat), średnia (SD) masa ciała wynosiła 71,7 kg (15,7) oraz stwierdzono stopniowe i postępujące zmiany funkcji pamięci trwające od co najmniej 6 miesięcy ze średnim (SD) wynikiem oceny w kwestionariuszu Mini–Mental State Examination (MMSE) wynoszącym 22,29 (3,88). W punkcie wyjścia badania u 59,4% pacjentów wynik oceny w kwestionariuszu MMSE wynosił <24. 57,4% uczestników stanowiły kobiety, 91,5% stanowiły osoby rasy białej, 5,7% osoby pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego, 6,0% osoby rasy żółtej, a 2,3% osoby rasy czarnej. Spośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów, 29% osób nie było nosicielami allelu ApoE ε4, 54% było heterozygotycznymi nosicielami, a 17% było homozygotycznymi nosicielami. 55,6% pacjentów przyjmowało AChEI, a 20,3% memantynę. 61,0% pacjentów stosowało AChEI lub memantynę.
Średnia (SD) ilość amyloidu w centyloidach na początku badania wynosiła 102,5 (34,5). 68,2% i 31,8% pacjentów wykazywało patologię białka tau odpowiednio niskiego/pośredniego lub wysokiego stopnia. W tym badaniu leczenie przerwało łącznie 24,7% pacjentów. 29,3% z nich stanowili pacjenci z grupy otrzymującej donanemab, a 20,1% pacjenci z grupy otrzymującej placebo.
Wyodrębniono dwie populacje do analizy pierwszorzędowej na podstawie wyników oznaczania białka tau w badaniach PET z zastosowaniem flortaucypiru do oceny przesiewowej: 1) populację z patologią białka tau niskiego/pośredniego stopnia oraz 2) populację ogólną (populacja z patologią białka tau niskiego/pośredniego i wysokiego stopnia).
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana w zakresie zdolności poznawczych i funkcjonowania mierzona za pomocą zintegrowanej skali oceny choroby Alzheimera (ang. integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) w okresie od punktu wyjścia do 76. tygodnia. iADRS to zintegrowana skala oceny zdolności poznawczych i codziennego funkcjonowania, obejmująca elementy cząstkowej skali Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog13: zakres skali 0-85) oraz skali Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-iADL: zakres skali 0-59), służącej do oceny podstawowych domen w kontinuum klinicznym choroby Alzheimera. Wynik całkowity mieści się w przedziale od 0 do 144 punktów, przy czym niższy wynik wskazuje na gorsze zdolności poznawcze i funkcjonowanie. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały skalę klinicznej oceny stopnia otępienia (ang. Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes, CDR-SB), ADAS-Cog13, ADCS-iADL.
Ważne spostrzeżenia z tego badania dotyczące populacji określonej we wskazaniach do stosowania w analizie post hoc przeprowadzonej z zastosowaniem zachowawczej metody postępowania z brakującymi danymi przedstawiono w tabeli 4 poniżej.
Dla populacji ogólnej, w przypadku zastosowania tej samej zachowawczej metody, różnica między donanemabem a placebo w odniesieniu do zmiany wyniku w skali iADRS w porównaniu z wynikiem wyjściowym wyniosła 2,38 (95% CI 0,985; 3,782), a w odniesieniu do zmiany wyniku w skali CDR-SB w porównaniu z wynikiem wyjściowym wyniosła -0,61 (95% CI -0,850; -0,366). Efekt był podobny w populacji ogólnej i w ograniczonej populacji określonej we wskazaniach do stosowania.
Tabela 4: Wyniki analizy skuteczności w tygodniu 76. w badaniu donanemabu TRAILBLAZER-ALZ 2 w populacji określonej we wskazaniach do stosowania (heterozygotyczni nosiciele i osoby niebędące nosicielami allelu ApoE ε4) uzyskane z zastosowaniem zachowawczej metody postępowania z brakującymi danymia
| Kliniczny punkt końcowy | Heterozygotyczni nosiciele i osoby niebędące nosicielami allelu ApoE ε4 | |
| Donanemab N = 717 | Placebo N = 730 | |
| iADRS (MMRM) | ||
| Średnia wartość wyjściowa (SD) | 104,35 (14,23) | 103,48 (14,23) |
| Średnia zmiana LS względem wartości wyjściowej | -10,82 | -13,47 |
| Różnica w porównaniu z placebo (95% CI) | 2,65 (1,04; 4,26) | |
| CDR-SB (MMRM) | ||
| Średnia wartość wyjściowa (SD) | 3,97 (2,10) | 3,98 (2,08) |
| Średnia zmiana LS względem wartości wyjściowej | 1,73 | 2,42 |
| Różnica w porównaniu z placebo (95% CI) | -0,69 (-0,95; -0,43) | |
| ADAS-Cog13 (MMRM) | ||
| Średnia wartość wyjściowa (SD) | 28,53 (8,88) | 29,14 (8,98) |
| Średnia zmiana LS względem wartości wyjściowej | 5,67 | 7,03 |
| Różnica w porównaniu z placebo (95% CI) | -1,35 (-2,19; -0,51) | |
| ADCS-iADL (MMRM) | ||
| Średnia wartość wyjściowa (SD) | 47,84 (7,90) | 47,65 (7,97) |
| Średnia zmiana LS względem wartości wyjściowej | -4,91 | -6,37 |
| Różnica w porównaniu z placebo (95% CI) | 1,46 (0,50; 2,42) | |
Objaśnienie skrótów: ApoE ε4 = allel podtypu 4 genu kodującego apolipoproteinę klasy E; CDR-SB (ang. Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes) = skala klinicznej oceny stopnia otępienia; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; iADRS (ang. integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale) = zintegrowana skala oceny choroby Alzheimera; LS (ang. least squares) = metoda najmniejszych kwadratów ; MMRM (ang. mixed model for repeated measures) = model mieszany dla powtarzanych pomiarów; N = liczba uczestników badania; SD (ang. standard deviation) = odchylenie standardowe.
a Analizy przeprowadzone w populacji ITT (intent-to-treat), która obejmowała wszystkich uczestników poddanych randomizacji; analizy czułości post hoc z zastosowaniem zachowawczych metod postępowania z brakującymi danymi (metoda wielokrotnych imputacji z przejściem do imputacji danych z grup referencyjnych [Jump to Reference, J2R] oraz metoda imputacji z założeniem, że po zaprzestaniu leczenia wyniki będą podlegały takim samym zmianom, jak w grupie referencyjnej [Copy Increments in Reference, CIR]).
Populacja z patologią białka tau niskiego/średniego stopnia
W populacji z patologią białka tau niskiego/średniego stopnia (588 pacjentów otrzymujących donanemab i 594 pacjentów otrzymujących placebo), w przypadku zastosowania zachowawczej metody postępowania z brakującymi danymi, średnia różnica LS między donanemabem a placebo wyniosła 3,15 (32,2%) (95% CI, 1,738; 4,557) w skali iADRS oraz -0,61 (32,0%) (95% CI, -0,891; -
0,330) w skali CDR-SB w tygodniu 76.
Populacja z patologią białka tau wysokiego stopnia
W populacji z patologią białka tau wysokiego stopnia (271 pacjentów otrzymujących donanemab i 281 pacjentów otrzymujących placebo), z zastosowaniem zachowawczej metody postępowania z
brakującymi danymi, średnia różnica LS między donanemabem a placebo wyniosła 0,41 (2,1%) (95% CI, -2,518; 3,338) w skali iADRS oraz -0,54 (16,0%) (95% CI, -1,014; -0,066) w skali CDR-SB w
tygodniu 76.
Badanie III fazy TRAILBLAZER-ALZ 6
Schemat dawkowania donanemabu 350/700/1050 mg, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie, oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy IIIb (TRAILBLAZER-ALZ 6) u dorosłych osób z wczesną objawową postacią choroby Alzheimera (łagodne zaburzenia poznawcze związane z chorobą Alzheimera lub łagodne otępienie w przebiegu choroby Alzheimera, wynik oceny w kwestionariuszu MMSE wynoszący od 20 do 28 punktów włącznie) oraz cechami zmian patologicznych dotyczących beta-amyloidu potwierdzonymi oznaczeniami amyloidu w badaniach PET.
843 pacjentów przydzielono drogą randomizacji w stosunku 1:1:1:1 do czterech schematów dawkowania donanemabu stosowanych łącznie przez 72 tygodnie: dawka 700 mg podawana w pierwszych trzech infuzjach dożylnych, a następnie dawka 1400 mg podawana co 4 tygodnie (n=207) lub jeden z trzech alternatywnych schematów dawkowania donanemabu (w tym schemat dawkowania: 350/700/1050 mg, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie; n=212) z taką samą całkowitą dawką leku podaną we wszystkich schematach.
Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był odsetek uczestników, u których przed upływem 24 tygodni wystąpiły jakiekolwiek zmiany ARIA-E. Wyniki wykazały, że zmiany ARIA-E wystąpiły przed upływem 24 tygodni u 14% pacjentów otrzymujących lek wg schematu
350/700/1050 mg, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie, w porównaniu z 24% pacjentów otrzymujących lek wg schematu 700/700/700 mg, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie, co oznacza ryzyko względne niższe o 41%. Dla każdego schematu dawkowania zaobserwowano podobne zmniejszenie ilości blaszek amyloidowych po 24 tygodniach.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań donanemabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Alzheimera (stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2).
Wchłanianie
Donanemab jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Dystrybucja
Po podaniu dożylnym donanemab jest eliminowany dwufazowo. Centralna objętość dystrybucji wynosi 3,36 l ze zmiennością międzyosobniczą 18,7%. Obwodowa objętość dystrybucji wynosi 4,83 l ze zmiennością międzyosobniczą 93,9%. W badaniu farmakologii klinicznej stosunek stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w surowicy wynosił około 0,2%.
Metabolizm
Donanemab jest przeciwciałem monoklonalnym i przewiduje się, że będzie rozkładany do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych w ten sam sposób co endogenna IgG, w związku z tym nie dochodzi do metabolicznego hamowania ani indukcji szlaków enzymatycznych. Oczekuje się, że donanemab nie będzie metabolizowany przez enzymy metabolizujące leki należące do rodziny cytochromu P450 odpowiedzialne za metabolizm i eliminację związków drobnocząsteczkowych, a zatem nie powstaną żadne aktywne metabolity.
Eliminacja
Okres półtrwania donanemabu wynosi około 12,1 dnia. Klirens donanemabu wynosił 0,0255 l/h (zmienność międzyosobnicza 24,9%).
Liniowość lub nieliniowość
Wykazano proporcjonalny do dawki wzrost i liniowość czasu ekspozycji donanemabu w surowicy w przedziale dawek od 350 mg do 1400 mg.
Inne czynniki wewnętrzne
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że na farmakokinetykę donanemabu nie miały wpływu wiek (54-88 lat), płeć (55,0% kobiet) ani rasa (89,9% rasy białej, 6,3% rasy żółtej, 2,9% rasy czarnej i 0,3% rdzennych Amerykanów lub osób o innej przynależności rasowej). Chociaż stwierdzono, że masa ciała (w przedziale od 39 do 157 kg, średnia 74 kg) wpływa zarówno na klirens, jak i objętość dystrybucji, wynikające z tego zmiany nie wskazują na konieczność dostosowania dawki.
Immunogenność
Klirens donanemabu zwiększał się liniowo z logarytmem (miana ADA). Ten wzrost klirensu wraz z mianem skutkował spadkiem AUCτ,ss o 17% i spadkiem stężenia leku o 31% przed podaniem następnej dawki (Ctrough,ss) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Chociaż ekspozycja na donanemab zmniejszała się wraz ze wzrostem miana ADA, wytworzenie się ADA nie było związane z utratą skuteczności klinicznej donanemabu.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że zaburzenia czynności nerek i wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę donanemabu. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Analizy zależności odpowiedzi od ekspozycji oparte na modelowaniu wykazały, że leczenie donanemabem wiązało się ze zmniejszeniem pogorszenia stanu klinicznego wg oceny w skalach iADRS i CDR-SB. Zaobserwowano również związek między zmniejszeniem ilości blaszek beta-amyloidu w porównaniu ze stanem wyjściowym a pogorszeniem stanu klinicznego wg oceny w skalach iADRS i CDR-SB.
Ponadto wykazano oparty na modelowaniu związek między leczeniem donanemabem a występowaniem zmian ARIA-E i zidentyfikowano czynniki ryzyka, takie jak genotyp ApoE ε4, liczba mikrokrwotoków w punkcie wyjścia i obecność powierzchownej syderozy w punkcie wyjścia.
W okresie bez leczenia wartości oznaczania amyloidu w badaniach PET zaczęły rosnąć, przy czym mediana tempa zmian wynosiła 2,80 centyloidu/rok.
Ekspozycja (Cmax i AUC) ustrojowa zwiększała się proporcjonalnie w przypadku podawania pojedynczych dawek od 350 do 2800 mg (około 2-krotnie wyższych niż dawka 1400 mg na 70 kg masy ciała oceniana w badaniu kluczowym) oraz dawek wielokrotnych od 350 do 1400 mg.
Stwierdzono podobną ekspozycję na donanemab w przypadku stosowania schematu dawkowania 350/700/1050 mg, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie, jak schematu dawkowania 700 mg w pierwszych trzech infuzjach dożylnych, a następnie 1400 mg co 4 tygodnie, na podstawie którego określono skuteczność kliniczną w badaniu kluczowym.
Dane farmaceutyczne - Kisunla 350 mg
Kwas cytrynowy (E 330) Polisorbat 80 (E 433) Sodu cytrynian (E 331) Sacharoza
Woda do wstrzykiwań
Produkt leczniczy Kisunla zawiera polisorbat 80. Wiadomo, że polisorbaty zwiększają szybkość ekstrakcji ftalanu di(2-etyloheksylu) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Materiały używane do przygotowywania i podawania roztworu z dawką donanemabu nie powinny zawierać DEHP.
Nieotwarta fiolka
Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C) do czasu użycia.
Produkt może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 3 dni w temperaturze pokojowej (do 25°C).
Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać ani nie wstrząsać.
Rozcieńczony roztwór do infuzji
Przygotowany roztwór do podawania należy zużyć niezwłocznie.
Jeśli roztwór donanemabu przygotowany do podawania nie zostanie niezwłocznie zużyty, należy go przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C) nie dłużej niż przez 72 godziny lub w temperaturze pokojowej (do 25°C) nie dłużej niż przez 12 godzin, przy założeniu, że roztwór rozcieńczany był zgodnie z zasadami aseptyki.
Do czasu przechowywania należy wliczyć czas trwania infuzji. Nie zamrażać roztworu donanemabu do podania.
Produkt leczniczy Kisunla jest dostarczany w jednodawkowych fiolkach z przezroczystego szkła typu I o pojemności 20 ml z korkiem z elastomeru chlorobutylowego i aluminiowym kapslem uszczelniającym z kapturkiem z polipropylenu, pakowanych pojedynczo w pudełka tekturowe. Opakowania zawierające 1 fiolkę i opakowania zbiorcze zawierające 2 fiolki (2 opakowania po 1 sztuce).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Produkt Kisunla zawiera polisorbat 80, dlatego do jego przygotowywania i podawania należy używać odpowiednich materiałów (patrz punkt 6.2). Roztwór donanemabu do infuzji musi być przygotowywany i podawany przez wykwalifikowanego przedstawiciela fachowego personelu medycznego zgodnie z zasadami aseptyki.
Przed przystąpieniem do przygotowywania należy pozostawić donanemab do ogrzania w temperaturze pokojowej przez około 30 minut.
Produkty lecznicze podawane pozajelitowo należy zawsze, gdy pozwala na to rodzaj roztworu i pojemnika, przed podaniem obejrzeć, sprawdzając czy nie zawierają nierozpuszczonych cząstek i czy nie zmieniły zabarwienia. Nie należy stosować donanemabu, jeśli roztwór jest mętny lub widoczne są w nim cząstki stałe.
Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (patrz tabela 5) i przygotowaniu donanemab jest podawany w infuzji dożylnej.
Tabela 5: Przygotowanie donanemabu
| Dawka produktu Kisunla (mg) | Objętość produktu Kisunla (ml) | Objętość roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) dowstrzykiwań (ml) | Końcowa objętość rozcieńczonego roztworu do podania w infuzji(ml) | Końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu (mg/ml)a |
| 350 mg | 20 ml | 15 ml do 67,5 ml | 35 ml do 87,5 ml | 350 mg/87,5 ml (4 mg/ml) do350 mg/35 ml (10 mg/ml) |
| 700 mg | 40 mlb | 30 ml do 135 ml | 70 ml do 175 ml | 700 mg/175 ml (4 mg/ml) do700 mg/70 ml (10 mg/ml) |
| 1050 mg | 60 mlc | 45 ml do 202,5 ml | 105 ml do 262,5 ml | 1050 mg/262,5 ml (4 mg/ml)do1050 mg/105 ml (10 mg/ml) |
| 1400 mg | 80 mld | 60 ml do 270 ml | 140 ml do 350 ml | 1400 mg/350 ml (4 mg/ml) do1400 mg/140 ml (10 mg/ml) |
a końcowe stężenie od 4 mg/ml do 10 mg/ml
b 2 fiolki produktu Kisunla
c 3 fiolki produktu Kisunla
d 4 fiolki produktu Kisunla
Delikatnie odwrócić worek infuzyjny w celu wymieszania zawartości.
Rozcieńczony roztwór należy podawać przez co najmniej 30 minut. Należy podać cały roztwór do infuzji.
Na zakończenie infuzji linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
Pacjenta należy obserwować po infuzji przez co najmniej 30 minut.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.