Anagrelide Sandoz 0,5 mg kapsułki twarde

Stosowanie produktu leczniczego Anagrelide Sandoz jest wskazane w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują aktualnego leczenia lub u których aktualne leczenie nie spowodowało zredukowania zwiększonej liczby płytek krwi do zadawalających wartości.

Pacjent zagrożony

Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników:

🢞 wiek powyżej 60 lat lub

🢞 liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l lub

🢞 przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Terapię produktem leczniczym Anagrelide Sandoz powinien rozpoczynać lekarz klinicysta z doświadczeniem w leczeniu nadpłytkowości samoistnej.

Dawkowanie

Zalecana początkowa dawka anagrelidu wynosi 1 mg/dobę; należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg na dawkę).

Dawkę początkową należy podawać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można indywidualnie dostosować w celu uzyskania najmniejszej skutecznej dawki koniecznej do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l (a najlepiej od 150 x 10⁹/l do 400 x 10⁹/l). Zwiększenie dawki nie może przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia,

a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego stosowano dawki 10 mg/dobę.

Należy regularnie kontrolować skuteczność leczenia anagrelidem (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, liczbę płytek krwi należy oznaczać co dwa dni w pierwszym tygodniu leczenia i następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle obserwuje się zmniejszenie liczby płytek krwi w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów dawki od 1 do 3 mg na dobę zapewniają uzyskanie

i utrzymanie właściwej odpowiedzi na leczenie (więcej informacji na temat działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Obserwowane różnice w farmakokinetyce między osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z nadpłytkowością samoistną (patrz punkt 5.2) nie wymagają stosowania innego dawkowania początkowego ani odmiennego dostosowania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.

W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego wiek około 50% pacjentów leczonych anagrelidem wynosił powyżej 60 lat, ale żadne zmiany dawki związane z wiekiem nie były u tych pacjentów konieczne. Jednak zgodnie z przewidywaniami, częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) w tej grupie wiekowej była dwukrotnie większa.

Zaburzenia czynności nerek

Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. U pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Ponieważ jednak metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można spodziewać się, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Dlatego nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko

i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie. Ze względu na brak szczególnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, kryteria diagnostyczne WHO do rozpoznania nadpłytkowości samoistnej u dorosłych uznaje się za odpowiednie dla populacji pediatrycznej. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w razie wątpliwości okresowo weryfikować prawidłowość rozpoznania ze zwróceniem szczególnej uwagi na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej, co może wymagać analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.

U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka stosuje się zazwyczaj leczenie cytoredukujące.

Leczenie anagrelidem można rozpocząć tylko wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub tworzą się zakrzepy. Jeśli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie oceniać korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem anagrelidu oraz okresowo weryfikować konieczność dalszego leczenia.

Docelową liczbę płytek krwi określa indywidualnie u każdego pacjenta lekarz prowadzący.

Jeśli po upływie około 3 miesięcy nie wystąpi u pacjenta z grupy dzieci lub młodzieży zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć przerwanie terapii.

Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale na ich podstawie nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie wolno ich rozgniatać ani rozpuszczać ich zawartości w płynach.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5 x GGN [górna granica normy]), patrz punkty 4.2 i 4.3.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne

ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Ryzyko powikłań zakrzepowych

Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.

Przerwanie leczenia

W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi

z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Kontrolowanie przebiegu leczenia

Podczas leczenia konieczny jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (stężenie hemoglobiny, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz badanie elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).

Czynniki sercowo-naczyniowe

Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8).

Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia.

Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne

stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego czynnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu (np.

u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2), patrz punkt 4.5.

Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.

U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca. Poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem.

Anagrelid należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Nadciśnienie płucne

U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby sercowo-płucnej.

Dzieci i młodzież

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować u nich ostrożnie (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Tak jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie leczenia należy zbadać pełną morfologię krwi oraz czynność serca, wątroby i nerek. Choroba może postępować do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej (AML). Chociaż nie wiadomo, jak szybko następuje progresja choroby,

u dzieci ma ona dłuższy przebieg i, w porównaniu z dorosłymi, może wiązać się z większym ryzykiem przemiany złośliwej. Należy regularnie kontrolować, czy u dziecka nie występuje progresja choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby i biopsja szpiku kostnego.

Każdą nieprawidłowość należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie postępowanie, w tym zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Klinicznie istotne interakcje

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol.

Jednoczesne stosowanie anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym wiązało się z poważnymi zdarzeniami krwotocznymi (patrz punkt 4.5).

Produkt Anagrelide Sandoz zawiera laktozę.

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych, określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi.

Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid

🢞 Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości

farmakokinetyczne anagrelidu.

Inhibitory CYP1A2

🢞 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że aktywność CYP1A2 jest hamowana przez kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksaminę i enoksacynę. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na klirens anagrelidu.

Induktory CYP1A2

🢞 Produkty lecznicze indukujące enzym CYP1A2 (tj. omeprazol) mogą zmniejszyć ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu takiego działania na profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczność anagrelidu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które pobudzają aktywność CYP1A2, zaleca się kontrolowanie parametrów klinicznych i biologicznych. W razie konieczności można dostosować dawkę anagrelidu.

Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne

🢞 Anagrelid wykazuje pewne ograniczone działanie hamujące aktywność enzymu CYP1A2, co może

teoretycznie stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu (tj. teofilina).

🢞 Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych

właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol.

🢞 Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości

farmakokinetyczne digoksyny lub warfaryny.

🢞 Anagrelid podawany w dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej

może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego.

🢞 Wyniki klinicznego badania interakcji u zdrowych osób wykazały, że w porównaniu z samym kwasem acetylosalicylowym, jednoczesne podawanie wielokrotnej dawki 1 mg anagrelidu raz na dobę i 75 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę może zwiększać działanie hamujące

agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną otrzymujących kwas acetylosalicylowy z anagrelidem wystąpiły poważne krwotoki. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z dużym ryzykiem krwotoków.

🢞 Anagrelid może u niektórych pacjentów wywoływać zaburzenia jelitowe i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Interakcje z pokarmem

🢞 Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia znacząco ekspozycji ogólnoustrojowej.

🢞 Uważa się, że wpływ pokarmu na biodostępność nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla stosowania anagrelidu.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie

leczenia anagrelidem.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Możliwe ryzyko dla człowieka nie jest znane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Anagrelide Sandoz w okresie ciąży.

Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące zwierząt wskazują, że anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na zdolności reprodukcyjne, zaś u samic podawany w dawkach przekraczających zakres terapeutyczny zaburzał zagnieżdżanie się zarodków (patrz punkt 5.3).

Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, że w razie wystąpienia zawrotów głowy podczas stosowania anagrelidu nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu oceniano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W 3 z nich oceniano bezpieczeństwo stosowania u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat.

W późniejszym badaniu bezpieczeństwo stosowania oceniano u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tym badaniu 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem anagrelidu były: ból głowy (około 14% pacjentów), kołatanie serca (około 9% pacjentów), zatrzymanie płynów i nudności (około 6% pacjentów) oraz biegunka (5% pacjentów). Takie działania niepożądane można przewidywać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III).

Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w zmniejszeniu wymienionych działań (patrz punkt 4.2).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, które występowały w trakcie badan klinicznych, w okresie po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu i które pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń. Wymieniono je zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i następującymi kategoriami częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

* Udar mózgu (patrz w punkcie 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież

Anagrelid stosowano przez okres do 6,5 roku u 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów z grupy młodzieży) w ramach badań klinicznych lub zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1).

Większość obserwowanych działań niepożądanych odpowiadała działaniom wymienionym w ChPL. Jednak ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie pozwala na znaczące porównanie między populacją dorosłych a populacją dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu zgłaszano przypadki celowego jego przedawkowania. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym.

Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi przypadkami niedociśnienia tętniczego. Anagrelid w pojedynczej dawce 5 mg może spowodować obniżenia ciśnienia tętniczego, zwykle z zawrotami głowy.

Nie zidentyfikowano swoistej odtrutki na anagrelid. W razie przedawkowania konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, obejmująca kontrolowanie liczby płytek krwi w celu wykrycia małopłytkowości. Jeśli to wskazane, dawkę anagrelidu należy zmniejszyć lub przerwać jego stosowanie do czasu powrotu liczby płytek krwi do normy (patrz punkt 4.4.).