Fluorouracil Accord 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

Fluorouracyl jest wskazany do stosowania u osób dorosłych.

Fluorouracyl wskazany jest w leczeniu niżej wymienionych nowotworów złośliwych i chorób:

• w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami,

• jako leczenie uzupełniające raka okrężnicy i odbytnicy,

• w leczeniu zaawansowanego raka żołądka,

• w leczeniu zaawansowanego raka trzustki,

• w leczeniu zaawansowanego raka przełyku,

• w leczeniu raka piersi zaawansowanego lub z przerzutami,

• jako leczenie uzupełniające pierwotnego, operacyjnego, inwazyjnego raka piersi,

• w leczeniu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi u pacjentów wcześniej nieleczonych,

• w leczeniu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub miejscowo

  nawracającego.

Dawkowanie

Fluorouracyl powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym doświadczeniem w leczeniu cytotoksycznym.

Pacjenci muszą być ściśle i często monitorowani w trakcie leczenia. Ryzyko i korzyści wynikające

z podania produktu leczniczego powinny być rozważone indywidualnie w stosunku do każdego

pacjenta przed każdym podaniem produktu leczniczego.

Sposób podawania

Fluorouracyl można podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), infuzji lub ciągłym wlewie dożylnym trwającym do kilku dni.

Przedstawione zalecenia są ogólne. Przed podaniem produktu leczniczego należy odnieść się do obowiązujących lokalnych lub międzynarodowych wytycznych.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem i podaniem produktu leczniczego.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Podanie dożylne:

Dawka 5-fluorouracylu i schemat dawkowania zależą od wybranego schematu leczenia, wskazania, ogólnego stanu zdrowia pacjenta oraz zastosowanego wcześniej leczenia. Schematy leczenia różnią się w zależności od zastosowania fluorouracylu w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi lub

zastosowania jednocześnie dawki kwasu folinowego.

Liczba cykli leczenia powinna zostać określona przez lekarza prowadzącego w oparciu o lokalnie obowiązujące protokoły leczenia i wytyczne, biorąc pod uwagę powodzenie leczenia oraz indywidualną tolerancję pacjenta.

Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu.

Zmniejszenie dawki zaleca się u pacjentów, u których występują którekolwiek z poniższych objawów:

• ciężkie wyniszczenie organizmu,

• pacjenci są po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni,

• zmniejszenie czynności szpiku kostnego,

• zaburzenia czynności wątroby lub nerek.

Dorośli oraz pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący fluorouracyl powinni być monitorowani przed każdym podaniem leku w kierunku wystąpienia toksyczności hematologicznej (zmniejszenie ilości

płytek krwi, leukocytów i granulocytów), toksyczności układu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub toksyczności neurologicznej oraz, jeśli to

konieczne należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego lub wstrzymać jego podawanie.

Konieczność dostosowania dawki leku lub przerwania leczenia zależą od wystąpienia działań

niepożądanych. Wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej takich jak: zmniejszona liczba leukocytów (≤ 3500/mm³) i (lub) płytek krwi (≤ 100000/mm³) może wymagać przerwania leczenia. Decyzję o wznowieniu leczenia podejmuje lekarz w zależności od sytuacji klinicznej.

Rak jelita grubego:

Fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy w wielu schematach leczenia. Preferowane jest stosowanie fluorouracylu z kwasem folinowym. Powszechnie stosowane schematy leczenia również łączą podawanie fluorouracylu z kwasem folinowym oraz innymi lekami

chemioterapeutycznymi takimi jak irinotekan (FOLFIRI I FLIRI), oksaliplatyną (FOLFOX) lub razem z irinotekanem i oksaliplatyną (FOLFIRINOX).

Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu wynosi od 200 do 600 mg/m² powierzchni ciała. Dawkowanie różni się także w zależności od sposobu podania leku w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w ciągłym wlewie dożylnym.

Schematy dawkowania różnią się w zależności od zastosowanego trybu leczenia

chemioterapeutycznego, podawanie fluorouracylu może być powtarzane, co tydzień, co dwa miesiące lub raz na miesiąc.

Liczba cykli różni się w zależności od zastosowanego schematu leczenia oraz od oceny klinicznej

opartej na powodzeniu zastosowanej terapii oraz tolerancji pacjenta na produktu leczniczego.

Rak piersi:

Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cyklofosfamidem i metotreksatem lub

epirubicyną i cyklofosfamidem lub metotreksatem i leukoworyną.

Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 500-600 mg/m² powierzchni ciała, podawana w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powtarzana w razie konieczności, co 3-4 tygodnie.

W leczeniu uzupełniającym pierwotnego, inwazyjnego raka piersi leczenie zazwyczaj obejmuje 6 cykli.

Rak żołądka oraz połączenia żołądkowo-przełykowego:

Zalecana okołooperacyjna chemioterapia obejmuje schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m² powierzchni

ciała/dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie. Zaleca się zastosowanie 6 cykli leczenia, w zależności od powodzenia leczenia i tolerancji pacjenta na produktu leczniczego.

Rak przełyku:

Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cisplatyną, lub cisplatyną i epirubicyną lub epirubicyną i oksaliplatyną. Dawka waha się w granicach 200-1000 mg/m² powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia.

W przypadku nowotworu dolnej części przełyku zaleca się okołooperacyjną chemioterapię obejmującą schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m² powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie powtarzana cyklicznie.

W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do

wiedzy opisanej w literaturze.

Rak trzustki:

Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z kwasem folinowym lub gemcytabiną. Dawka waha się w granicach 200-500 mg/m² powierzchni ciała na dobę podawana we wstrzyknięciu

dożylnym (bolus) lub wlewie dożylnym w zależności od zastosowanego schematu leczenia

i powtarzana cyklicznie.

Rak głowy i szyi:

Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną. Dawka waha się w granicach 600-1200 mg/m² powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia.

W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny lub karboplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby zaleca się zachowanie ostrożności, a także może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Fluorouracil Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku, ale przy ustalaniu dawki należy wziąć pod uwagę wszelkie schorzenia współistniejące.

Produkt leczniczy Fluorouracil Accord jest przeciwwskazany do stosowania w przypadku:

• Nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Potencjalnie ciężkich zakażeń (np. półpasiec, ospa wietrzna)

• U pacjentów w ciężkim stanie ogólnym

• U pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego po radioterapii lub stosowaniu innych

  leków przeciwnowotworowych

• Leczenia chorób niezłośliwych

• Ciężkich zaburzeń czynności wątroby

• Jeśli pacjent był leczony brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznymi analogami, które są silnymi inhibitorami enzymu metabolizującego 5-FU - dehydrogenazy dihydropirymidyny (ang. dihydropyrimidine dehydrogenase – DPD) (patrz punkt 4.5). Fluorouracylu nie wolno stosować w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznie pokrewnymi analogami.

• Fluorouracylu nie wolno podawać pacjentom homozygotyczym względem dehydrogenazy

  dihydropirymidyny.

• U kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

• U pacjentów z rozpoznanym całkowitym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fluorouracil Accord wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego.

Leczenie początkowe należy przeprowadzić w warunkach szpitalnych. Zaburzenia hematologiczne

Fluorouracyl może powodować mielosupresję (w tym m.in. leukopenię, granulocytopenię,

pancytopenię i trombocytopenię).

Właściwe leczenie produktem leczniczym Fluorouracil Accord zazwyczaj prowadzi do wystąpienia leukopenii, najmniejsza liczba krwinek białych (ang. white blood cells – WBC) najczęściej występuje między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, a w sporadycznych przypadkach nawet do 20. dnia. Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienną kontrolę liczby płytek krwi i WBC. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się

poniżej wartości 100 000/mm³ lub WBC poniżej 3500/mm³. Zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym, jeżeli całkowita liczba WBC jest mniejsza niż 2000/mm³,

a zwłaszcza, gdy wystąpi granulocytopenia.

Ciężka mielosupresja prowadzi do zakażeń. Zakażenia te mogą być łagodne, ale także ciężkie,

a czasami zakończone zgonem.

Wpływ na przewód pokarmowy

Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej,

biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca. Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze

pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności

ostrej.

Pacjenci szczególnego ryzyka

Fluorouracyl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali duże dawki napromieniania miednicy lub leków alkilujących, a także u pacjentów z rozległym

zajęciem szpiku kostnego przez przerzuty nowotworowe. Leczenie fluorouracylem może nasilać martwicę spowodowaną promieniowaniem.

Pacjenci przyjmujący fenytoinę jednocześnie z fluorouracylem powinni być poddawani regularnym badaniom ze względu na możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku lub osłabionych, ponieważ u tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Fluorouracyl należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzenia

czynności wątroby lub żółtaczką.

Kardiotoksyczność

Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w

elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te działania

niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracylu w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować

ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy

przerwać.

Działanie immunosupresyjne

Należy unikać zastosowania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących

5-fluorouracyl ze względu na ryzyko ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Należy unikać kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciwko wirusowi polio. Można

podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Zespół ręka-stopa

Podawanie fluorouracylu wiąże się z występowaniem zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zwanego także zespołem ręka-stopa. Fluorouracyl podawany w ciągłym wlewie może zwiększać częstość występowania i nasilenie erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Po przerwaniu leczenia objawy ustępują stopniowo w ciągu 5 do 7 dni.

Encefalopatia

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [ang posterior

reversible encephalopathy syndrome – PRES), encefalopatii Wernickiego] związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja,

śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku i witaminy B1 w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość lub niedobór witaminy B1, należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową.

Należy zachować ostrożność podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko

wystąpienia hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone.

Zespół rozpadu guza

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fluorouracyl do obrotu zgłaszano przypadki

zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle monitorować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. z zaburzeniami czynności nerek,

hiperurykemią, dużą masą guza, szybką progresją choroby). Należy rozważyć zastosowanie środków

zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego).

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD)

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2).

W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności

zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności.

Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci

z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub

śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil Accord (patrz punkt 4.3).

Częściowy niedobór DPD

Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci

z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie

dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.

Badanie niedoboru DPD

Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

Zaburzona czynność nerek może prowadzić do zwiększenia stężenia uracylu we krwi, co zwiększa ryzyko błędu w rozpoznaniu niedoboru DPD u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13],

c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.

Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.

U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,

c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi.

Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane

ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu

we krwi ≥ 16 ng/mL oraz < 150 ng/mL wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/mL wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia

zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Należy zachować ostrożność

podczas interpretacji wyniku stężenia uracylu we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. (patrz „Badanie niedoboru DPD” powyżej).

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów

otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy

skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l.

Reakcje nadwrażliwości na światło

U niektórych pacjentów po podaniu fluorouracylu mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na światło. Zaleca się ostrzeganie pacjentów, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne (patrz punkt 4.8).

Połączenie fluorouracylu i kwasu folinowego

Profil toksyczności fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy.

Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie śluzówki jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli

wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko fluorouracylem.

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach

należy przerwać podawanie fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie

podtrzymujące. Pacjenci zostaną poinformowani, aby natychmiast zgłaszać lekarzowi, jeśli zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) wystąpią dwa razy na dobę.

Sód

Fluorouracyl Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 7,78 mmol (178,2 mg) sodu

w maksymalnej dobowej dawce (600 mg/m² powierzchni ciała). Należy wziąć to pod uwagę

u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Brywudyna i sorywudyna

Brywudyna, sorywudyna lub ich chemicznie pokrewne analogi nieodwracalnie hamują DPD, powodując znaczny wzrost ekspozycji na fluorouracyl. Może to prowadzić do zwiększonej toksyczności związanej z fluoropirymidyną, która może zakończyć się zgonem. Dlatego można

zastosować inną terapię przeciwwirusową lub pomiędzy podaniem brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem leczenia fluorouracylem należy zachować co najmniej 4-tygodniową

przerwę (patrz punkt 4.3). W razie przypadkowego podania analogów nukleozydów hamujących aktywność DPD pacjentom leczonym fluorouracylem, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności fluorouracylu. Zalecana jest natychmiastowa hospitalizacja.

Leki cytotoksyczne

Zgłaszano różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność

przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu. Do często stosowanych produktów leczniczych należą: metotreksat, metronidazol, kwas folinowy, interferon alfa i allopurynol.

Folinian wapnia (kwas folinowy)

Kwas folinowy zwiększa wiązanie fluorouracylu z syntazą tymidylanową. Zarówno skuteczność jak

i toksyczność fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania fluorouracylu

w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie ciężkich, zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m² powierzchni ciała [podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu] w skojarzeniu z kwasem folinowym.

W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi konieczne jest dostosowanie dawki.

Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kardiotoksyczność antracyklin może się zwiększyć.

Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorouracylu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy.

Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych 5-fluorouracylem i cisplatyną.

Fenytoina

U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny oraz może również zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki fenytoiny. Zgłaszano toksyczność związaną

ze zwiększonym stężeniem fenytoiny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny

z fluorouracylem lub jego analogami. Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji leków

z fenytoiną, ale przypuszcza się, że mechanizm interakcji polega na hamowaniu izoenzymu CYP2C9

lub CYP2C19 przez fluorouracyl (patrz punkt 4.4).

Warfaryna

U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną, po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłaszano znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie wskaźnika INR (ang.

International Normalized Ratio). U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować odpowiednią reakcję przeciwzakrzepową na warfarynę i inne leki zawierające pochodne kumaryny.

Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność.

Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz

punkt 4.2).

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczy granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów.

U pacjentów otrzymujących fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz (AspAT, AlAT), bilirubiny).

U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu,

fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom z obniżoną odpornością.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego

zakończeniu. Jeżeli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie

leczenia, należy ją dokładnie poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i, jeśli jest to właściwe i dostępne, zalecić poradnictwo genetyczne.

Ciąża

Fluorouracyl podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Nie ma

wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże zgłaszano wady płodu i poronienia.

W oparciu o działanie teratogenne wykryte w badaniach na zwierzętach, fluorouracyl można uznać

za środek mogący powodować wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Fluorouracyl należy

stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla

płodu. Zgłaszano przypadki pomyślnych ciąż u pacjentek, które otrzymały chemioterapię w drugim

i trzecim trymestrze ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, dlatego należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka przyjmuje fluorouracyl (patrz punkt 4.3).

Płodność

Wpływ fluorouracylu na gonady i zdolność reprodukcyjną u ludzi nie jest w pełni poznany. Jednak

badania na zwierzętach wskazują na upośledzoną płodność samców i samic (patrz punkt 5.3). Ponadto leki hamujące syntezę DNA, RNA i białek (takie jak fluorouracyl) prawdopodobnie zakłócają

gametogenezę.

Mężczyznom leczonym fluorouracylem zaleca się, aby nie planowali poczęcia dziecka w trakcie

leczenia i przez 3 miesięce po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności, ze względu na możliwość

wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia fluorouracylem.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn.

Produkt leczniczy Fluorouracil Accord może wywoływać działania niepożądane, takie jak nudności

i wymioty. Może również mieć działanie niepożądane na układ nerwowy i prowadzić do zmian widzenia, które mogłyby wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich maszyn.

Częstość występowania działań niepożądanych określono przy użyciu następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10)

Często (≥ 1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Mielosupresja

Obserwowany początek mielosupresji występował między 7-10 dniem, nadir między 9-14 dniem,

a normalizacja nastąpiła między 21-28 dniem.

Zaburzenia serca

Zdarzenia niepożądane o charakterze kardiotoksycznym występują najczęściej podczas lub w ciągu

kilku godzin po pierwszym cyklu leczenia.

Zwiększone ryzyko kardiotoksyczności występuje u pacjentów z przebytą chorobą wieńcową lub kardiomiopatią (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zgłaszano przypadki martwicy wątroby zakończone zgonem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Duże dawki lub długotrwałe leczenie fluorouracylem może powodować zagrażające życiu objawy

zatrucia, takie jak nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego oraz zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza).

Zalecane postępowanie obejmuje przerwanie podawania produktu leczniczego i zastosowanie leczenia

podtrzymującego (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, którzy zostali narażeni na przedawkowanie fluorouracylu powinny być monitorowani

hematologicznie przez okres co najmniej czterech tygodni. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości, należy podjąć odpowiednie leczenie.