Xevudy 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwwirusowe przeciwciała monoklonalne, Kod ATC: J06BD05

Mechanizm działania

Sotrowimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się z konserwatywnym epitopem domeny wiążącej receptor białka kolca wirusa SARS-CoV-2.

Działanie przeciwwirusowe

Sotrowimab neutralizował wirusa SARS-CoV-2 typu dzikiego w warunkach in vitro przy wartości ^{połowy maksymalnego stężenia efektywnego (EC}50^{) wynoszącej 100,1 ng/ml.}

Tabela 2: Dane dotyczące neutralizacji poszczególnych wariantów wirusa SARS-CoV-2 przez sotrowimab

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

^a Na podstawie krotności zmiany EC50 w porównaniu do typu dzikiego. Brak zmiany: ≤5-krotna zmiana EC50 w porównaniu do typu dzikiego.

b Wariant nie został nazwany przez WHO.

c Warianty BA.2.86, BN.1 i JN.1 zawierają substytucję K356T. Oporność na działanie przeciwwirusowe

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Badania w hodowlach komórkowych: Nie zaobserwowano wzrostu wiremii podczas 10-krotnego pasażowania wirusa (34 dni) w obecności stałego miana przeciwciał przy najmniejszym badanym ^{stężeniu (~10× EC}50^{). Wymuszanie rozwoju wariantów opornych poprzez zastosowanie metody} selekcji szczepów opornych polegającej na zwiększaniu stężenia przeciwciał pozwoliło zidentyfikować mutację E340A warunkującą oporność na działanie przeciwciała monoklonalnego — sotrowimabu (ang. monoclonal antibody-resistant mutant, MARM). W hodowli komórkowej opornego wirusa wykryto substytucję E340A, która wiązała się z ponad 100-krotnym zmniejszeniem aktywności w teście z użyciem pseudotypowanych cząsteczek podobnych do wirusa (ang. virus-like particle, VLP).

Tabela 3 przedstawia dane dotyczące aktywności sotrowimabu wobec polimorfizmów sekwencji epitopu ocenianych w testach z użyciem pseudotypowanych VLP z białkami kolca wariantów wirusa Wuhan-Hu-1 i Omicron BA.1, BA.2 i BA.5.

Tabela 3. Dane dotyczące oceny pseudotypowanych VLP sotrowimabu w hodowli komórkowej w kontekście substytucji epitopu

^a Na podstawie krotności zmiany EC50 w stosunku do każdego wariantu białka kolca wirusa. Brak zmiany: ≤5-krotna zmiana; –: nie badano.

b szczep Wuhan-Hu-1

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

c wariant Omicron

Badania kliniczne: W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy otrzymali 500 mg sotrowimabu w postaci infuzji dożylnej (Tabela 4) zaobserwowano wirusy SARS-CoV-2 z substytucjami na pozycjach aminokwasów, które są związane ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na sotrowimab, na etapie oceny początkowej oraz obserwowanymi w trakcie leczenia. W badaniach COMET-ICE i COMET-TAIL u pacjentów, którzy otrzymali 500 mg sotrowimabu w postaci infuzji dożylnej i

u których wykryto substytucję na pozycjach aminokwasów 337 i (lub) 340 podczas jakiejkolwiek wizyty na etapie oceny początkowej i po ocenie początkowej, odpowiednio 1 z 32 osiągnął i żaden z 33 nie osiągnął pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego progresji do hospitalizacji, trwającej >24 godziny w celu intensywnego leczenia jakiejkolwiek choroby, lub zgonu z jakiegokolwiek powodu do dnia 29. U tego jednego pacjenta wykryto po ocenie początkowej substytucję w pozycji E340K i pacjent ten był zakażony wariantem Epsilon wirusa SARS-CoV-2.

Tabela 4. Substytucje na etapie oceny początkowej i obserwowane w trakcie leczenia, wykryte u pacjentów leczonych sotrowimabem, na pozycjach aminokwasów, które są związane ze

zmniejszoną wrażliwością na sotrowimab.

a n = liczba pacjentów leczonych sotrowimabem, u których na etapie oceny początkowej występowała substytucja na pozycjach aminokwasów kolca 337 lub 340. Pozycję kolca 356 uwzględniono także

w badaniu LUNAR, do którego włączono pacjentów z wariantami SARS-CoV-2 linii Omicron BA.2, BA.4 lub BA.5; N = całkowita liczba pacjentów leczonych sotrowimabem, u których przeprowadzono sekwencjonowanie na etapie oceny początkowej.

b n = liczba pacjentów leczonych sotrowimabem, u których występowała obserwowana w trakcie leczenia substytucja na pozycjach aminokwasów kolca 337 lub 340. Pozycję kolca 356 uwzględniono także w badaniu LUNAR, do którego włączono pacjentów z wariantami SARS-CoV-2 linii Omicron BA.2, BA.4 lub BA.5; N = całkowita liczba pacjentów leczonych sotrowimabem, u których porównywano wyniki sekwencjonowania na etapie oceny początkowej i po ocenie początkowej.

c Wieloośrodkowe, jednoramienne, prospektywne badanie genomiczne z obserwacją, w którym obserwowano niehospitalizowanych pacjentów z obniżoną odpornością, którzy otrzymali 500 mg sotrowimabu we wlewie dożylnym.

Immunogenność

Występowanie związanych z leczeniem przeciwciał przeciw lekowi (ang. anti-drug antibodies; ADAs) w odpowiedzi na jedną infuzję dożylną 500 mg sotrowimabu wykryto u 9% (101/1101) biorących udział w kontrolowanym badaniu klinicznym z okresem obserwacji wynoszącym 18-36 tygodni.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

U żadnego z pacjentów, u których potwierdzono ADAs związane z leczeniem, nie występowały przeciwciała neutralizujące sotrowimab i nie ma dowodów na powiązanie ADA z wpływem na bezpieczeństwo, skuteczność lub farmakokinetykę po jednej infuzji dożylnej.

Skuteczność kliniczna

Badanie 214367 (COMET-ICE) było badaniem fazy II/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo, w którym oceniano sotrowimab jako metodę leczenia COVID-19 u niehospitalizowanych, niezaszczepionych pacjentów dorosłych, którzy nie wymagali żadnej formy tlenoterapii w momencie włączenia do badania. W badaniu wzięli udział pacjenci

z objawami występującymi od ≤5 dni i z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2

i było ono przeprowadzone w czasie, gdy dominował wirus Wuhan-Hu-1 typu dzikiego, z największą częstością wariantów Alpha i Epsilon. Do badania włączono pacjentów spełniających co najmniej jedno z następujących kryteriów: cukrzyca, otyłość (BMI >30), przewlekła choroba nerek, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła obturacyjna choroba płuc lub astma o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, lub w wieku 55 lat i starszych.

Pacjentów losowo przydzielano do jednej z grup, w której otrzymywali jednorazową infuzję 500 mg sotrowimabu (N = 528) lub placebo (N = 529) w ciągu godziny. W populacji z zamiarem leczenia (ang. Intend to Treat, ITT) w dniu 29., 46% stanowili mężczyźni, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres 17–96 lat), przy czym 20% było w wieku co najmniej 65 lat, a 11% w wieku powyżej 70 lat. Leczenie podano w ciągu 3 dni od wystąpienia objawów COVID-19 u 59% uczestników, a 41% pacjentów otrzymało lek w ciągu 4–5 dni. Cztery najczęstsze, z góry określone czynniki ryzyka lub choroby współistniejące to: otyłość (63%), wiek 55 lat lub więcej (47%), cukrzyca wymagająca stosowania leków (22%) i astma o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (17%).

Skorygowane zmniejszenie ryzyka względnego hospitalizacji lub zgonu do 29. dnia w populacji ITT wyniosło 79% (95% CI: 50%, 91%). Różnicę przypisuje się wskaźnikom hospitalizacji z uwagi

na fakt, że do 29. dnia w grupie sotrowimabu nie odnotowano żadnego zgonu, a w grupie placebo zgłoszono dwa zgony. Do 29. dnia żaden pacjent z grupy sotrowimabu nie wymagał tlenoterapii wysokoprzepływowej ani wentylacji mechanicznej w porównaniu z 14 uczestnikami z grupy placebo.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 5: Wyniki analizy pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w populacji ITT (badanie COMET-ICE)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xevudy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wchłanianie

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki, przeprowadzonych po 15-minutowej do 1-godzinnej infuzji dożylnej dawki 500 mg, średnia geometryczna Cmax wynosiła 170 μg/ml (N = 1188, CVb% 53,4), a średnia geometryczna stężenia w dniu 28. wynosiła 39,7 μg/ml (N = 1188, CVb% 37,6).

Dystrybucja

Obliczona podczas populacyjnej analizy farmakokinetyki średnia geometryczna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 7,9 l.

Metabolizm

Sotrowimab jest rozkładany przez enzymy proteolityczne, które występują powszechnie w całym organizmie.

Eliminacja

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Obliczony podczas populacyjnej analizy farmakokinetyki średni klirens ogólnoustrojowy (CL) wynosił 95 ml/dobę przy medianie okresu półtrwania w fazie eliminacji wynoszącej w przybliżeniu 61 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce sotrowimabu u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Cząsteczka sotrowimabu jest zbyt duża, aby mogła być wydalona przez nerki, w związku z tym

nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tego produktu leczniczego. Ponadto na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce sotrowimabu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Sotrowimab jest rozkładany przez szeroko rozpowszechnione enzymy proteolityczne, które występują nie tylko w wątrobie, w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby zmiany czynności wątroby miały wpływ na jego eliminację. Ponadto na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce sotrowimabu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (1,25 do <5 x GGN).

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki sotrowimabu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat uzyskano w badaniu COMET-TAIL (patrz punkt 4.8) i COMET-PACE. Badanie COMET-PACE jest niezaślepionym badaniem bez komparatora, przeprowadzonym u dzieci i młodzieży, które zostało zakończone przed zamknięciem rekrutacji.

Zalecaną dawkę u młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg ustalono na podstawie metody skalowania allometrycznego, która uwzględnia wpływ związanych z wiekiem zmian masy ciała na klirens i objętość dystrybucji. Takie podejście potwierdza populacyjna analiza farmakokinetyki wskazująca porównywalną ekspozycję na sotrowimab w surowicy u młodzieży

i osób dorosłych. Po dożylnej infuzji dawki 500 mg sotrowimabu 7 osobom z grupy młodzieży, średnia geometryczna Cmax wynosiła 180 μg/ml (geometryczny CV% 25,6) i średnia geometryczna stężenia w dniu 29. wynosiła 47,4 μg/ml (geometryczny CV% 17).

Dane (n=3) dotyczące stosowania u dzieci (w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) nie są wystarczające, aby określić farmakokinetykę sotrowimabu w tej grupie wiekowej.

Inne szczególne grupy pacjentów

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki, na farmakokinetykę sotrowimabu po infuzji dożylnej nie miały wpływu wiek, płeć i BMI pacjenta. Na podstawie tych danych nie jest zalecane dostosowanie dawki. Masa ciała była istotną współzmienną, ale wielkość wpływu nie uzasadnia dostosowania dawki.

Histydyna

Histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza

Polisorbat 80 (E 433) Metionina

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

4 lata.

Rozcieńczony roztwór do infuzji

Rozcieńczony roztwór jest przeznaczony do natychmiastowego użycia. Jeśli natychmiastowe podanie po rozcieńczeniu nie jest możliwe, rozcieńczony roztwór można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez maksymalnie 6 godzin lub w lodówce (2°C – 8°C) przez maksymalnie

24 godziny od czasu rozcieńczenia do zakończenia podawania.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Fiolka do jednorazowego użycia, o pojemności 10 ml, z przezroczystego szkła borokrzemowego typu I, z szarym korkiem z elastomeru chlorobutylowego laminowanym fluoropolimerem, zabezpieczonym aluminiowym kapslem.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy powinien być przygotowany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki.

Przygotowanie do rozcieńczenia

1. Wyjąć jedną fiolkę sotrowimabu z lodówki (2°C – 8°C). Odczekać około 15 minut na wyrównanie temperatury fiolki do temperatury pokojowej, chroniąc ją przed dostępem światła.

2. Obejrzeć fiolkę pod kątem obecności cząstek stałych i widocznych uszkodzeń fiolki. Jeśli okaże się, że fiolka nie nadaje się do użycia, należy usunąć ją i rozpocząć przygotowywanie z użyciem nowej fiolki.

3. Przed użyciem delikatnie zakołysać fiolką kilka razy, unikając tworzenia pęcherzyków powietrza. Nie wstrząsać ani nie mieszać energicznie zawartości fiolki.

   Instrukcja rozcieńczenia

   1. Pobrać i wyrzucić 8 ml płynu z worka infuzyjnego zawierającego 50 ml lub 100 ml roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do infuzji o stężeniu 5%.

   2. Pobrać z fiolki 8 ml roztworu sotrowimabu.

   3. Wstrzyknąć 8 ml roztworu sotrowimabu do worka infuzyjnego przez port.

   4. Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu w fiolce należy wyrzucić. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użycia i powinna być użyta tylko dla jednego pacjenta.

   5. Przed infuzją delikatnie zakołysać workiem infuzyjnym 3 do 5 razy. Nie odwracać worka infuzyjnego. Unikać tworzenia pęcherzyków powietrza.

   Usuwanie

   Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.