Vyndaqel 61 mg kapsułki miękkie

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na układ nerwowy, kod ATC N07XX08 Mechanizm działania

Tafamidis jest selektywnym stabilizatorem TTR. Tafamidis wiąże się z TTR w miejscach wiązania tyroksyny, stabilizując jej tetramer i spowalniając dysocjację do monomerów, będącą etapem limitującym szybkość procesu amyloidogenezy.

Działanie farmakodynamiczne

Amyloidoza transtyretynowa jest silnie wyniszczającym stanem, do którego dochodzi w wyniku odkładania się różnych nierozpuszczalnych białek fibrylarnych (amyloidów) w tkankach w takich ilościach, że złogi te zaburzają prawidłowe funkcjonowanie zajętych struktur. Dysocjacja tetrameru transtyretyny do monomerów jest samoograniczającym się etapem w patogenezie amyloidozy transtyretynowej. Pofałdowane monomery podlegają częściowej denaturacji, dając alternatywnie pofałdowane, monomerowe, amyloidogenowe związki pośrednie. Związki te następnie ulegają nieprawidłowej integracji w rozpuszczalne oligomery, protofilamenty, filamenty i włókienka amyloidowe. Tafamidis wiąże się w sposób ujemnie kooperatywny z dwoma miejscami wiążącymi tyroksynę na natywnej, tetramerycznej formie transtyretyny, zapobiegając jej dysocjacji do

monomerów. Hamowanie dysocjacji tetrameru TTR daje podstawę do zastosowania tafamidisu u pacjentów z ATTR-CM.

Markerem farmakodynamicznym był test stabilizacji TTR, podczas którego oceniono stabilność struktury tetrameru TTR.

Tafamidis stabilizował zarówno tetramer TTR typu dzikiego, jak i tetramer 14 wariantów mutacyjnych TTR badanych klinicznie po podawaniu tafamidisu raz na dobę. Tafamidis stabilizował również tetramer 25 wariantów mutacyjnych TTR badanych w warunkach ex vivo. W ten sposób wykazano stabilizację TTR w łącznie 40 amyloidogennych genotypach TTR.

W wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (patrz punkt „Skuteczność kliniczna

i bezpieczeństwo stosowania”) stabilizację TTR zaobserwowano w 1. miesiącu i utrzymywała się ona do 30. miesiąca.

Biomarkery stosowane w diagnostyce niewydolności serca (NT-proBNP i troponina I) wskazywały na korzyści z leczenia produktem Vyndaqel w porównaniu z placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność wykazano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby

w 3 równoległych grupach z udziałem 441 pacjentów z kardiomiopatią związaną z amyloidozą TTR dziedziczną lub typu dzikiego (ATTR-CM).

Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej megluminian tafamidisu w dawce 20 mg raz na dobę (n = 88), grupy otrzymującej megluminian tafamidisu w dawce 80 mg raz na dobę (podawany w postaci czterech kapsułek w dawce 20 mg) (n = 176) oraz grupy otrzymującej placebo raz na dobę (n = 177) oprócz standardowego leczenia (np. z zastosowaniem diuretyków) przez 30 miesięcy.

Przypisywanie pacjentów do danej grupy leczenia stratyfikowano ze względu na obecność lub brak wariantu genotypu TTR, a także ze względu na stopień nasilenia choroby (według klasyfikacji NYHA). W tabeli 1 opisano dane demograficzne pacjentów i parametry wyjściowe.

Tabela 1: Dane demograficzne pacjentów i parametry wyjściowe

skróty: ATTRm = amyloid powstały z wariantu mutacyjnego transtyretyny, ATTRwt = amyloid powstały z transtyretyny typu dzikiego, NYHA = New York Heart Association

W pierwotnej analizie danych zastosowano hierarchiczne złożenie wykorzystujące metodę Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) w odniesieniu do zgonu z dowolnej przyczyny i częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych, która jest definiowana jako liczba hospitalizacji

pacjenta (tj. przyjęć do szpitala) z przyczyn sercowo-naczyniowych. W metodzie tej porównano parami wszystkich pacjentów ze sobą w obrębie każdej warstwy, co przebiegało w sposób hierarchiczny, biorąc pod uwagę zgon z dowolnej przyczyny jako pierwsze kryterium, a następnie częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych jako drugie kryterium, jeżeli pacjentów nie można było różnicować na podstawie danych o śmiertelności.

W analizie tej wykazano znaczący spadek (p = 0,0006) liczby zgonów z dowolnej przyczyny

i częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych w zbiorczej grupie otrzymującej tafamidis w dawkach 20 mg i 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 2).

Tabela 2: Pierwotna analiza danych z wykorzystaniem metody Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) w odniesieniu do zgonu z dowolnej przyczyny i częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych

* Przeszczep serca i implantacja urządzenia do mechanicznego wspomagania czynności serca są uważane za wskaźniki zbliżającego się etapu schyłkowego, zatem pacjentów tych traktuje się w analizie jako równoważnych zgonowi i nie uwzględnia się w „Liczbie żyjących pacjentów w 30. miesiącu”, nawet jeśli mają status „żyjący” na podstawie 30-miesięcznej oceny kontrolnej vital status pacjenta.

† średnia opisowa wśród osób, które przeżyły 30 miesięcy

Analiza poszczególnych komponentów pierwotnej analizy danych (zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) również wykazała znaczny spadek w grupie leczonej tafamidisem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Współczynnik hazardu w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa w odniesieniu do zgonu z dowolnej przyczyny w połączonych grupach leczonych tafamidisem wyniósł 0,698 (95% CI 0,508; 0,958), co wskazuje na zmniejszenie ryzyka zgonu o 30,2% w tej grupie pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p = 0,0259). Krzywe Kaplana-Meiera zależności czasu do nastąpienia zgonu

z dowolnej przyczyny przedstawiono na rycinie 1.

VYNDAQEL — dane zbiorcze

0

3

6

9

12

15 18 21 24

27 30 33

Czas od podania pierwszej dawki (miesiące)

Pacjenci objęci ryzykiem (Zdarzenia skumulowane)

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 1: Zgon z dowolnej przyczyny^*

*Przeszczepy serca i implantacja urządzenia do mechanicznego wspomagania czynności serca są traktowane jako zgon. Współczynnik hazardu w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem takich czynników, jak leczenie, genotyp TTR (wariant mutacyjny

i typu dzikiego), klasyfikacja wyjściowa wg skali New York Heart Association (NYHA) (połączone klasy I i II wg skali NYHA oraz klasa III wg skali NYHA)

W grupie pacjentów leczonych tafamidisem stwierdzono znacznie mniej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo, a ryzyko zostało zmniejszone o 32,4% (tabela 3).

Tabela 3: Częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych

Skrót: NYHA = New York Heart Association

* Analiza ta opierała się na modelu regresji Poissona z uwzględnieniem takich czynników, jak leczenie, genotyp TTR (wariant mutacyjny i typu dzikiego), klasyfikacja wg skali New York Heart Association (NYHA) (połączone klasy I i II wg skali NYHA oraz klasa III wg skali NYHA), leczenie uzależnione od interakcji z genotypem TTR oraz leczenie uzależnione od interakcji określonej warunkami klasyfikacji wyjściowej wg skali NYHA.

Wpływ leczenia tafamidisem na wydolność funkcjonalną i stan zdrowia pacjentów oceniono, odpowiednio, za pomocą 6-minutowego testu marszowego (6MWT) oraz ogólnej oceny na podstawie

kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (KCCQ-OS) (składającego się z następujących domen: ogólne informacje dot. objawów, ograniczenia fizyczne, jakość życia i ograniczenia społeczne).

Znaczący efekt leczenia na korzyść tafamidisu zaobserwowano po raz pierwszy w 6. miesiącu

i utrzymywał się on do 30. miesiąca zarówno dla odległości przebytej w ramach testu 6MWT, jak i wyniku ogólnej oceny na podstawie kwestionariusza KCCQ-OS (tabela 4).

Tabela 4: Wyniki testu 6MWT i ogólnej oceny na podstawie kwestionariusza KCCQ-OS oraz wyniki w zakresie poszczególnych domen

* Wyższe wartości wskazują na lepszy stan zdrowia.

skróty: 6MWT = 6-minutowy test marszowy; KCCQ-OS = kwestionariusz kardiomiopatii Kansas City — ogólna ocena; LS = metoda najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności

Wyniki analizy wykorzystującej metodę F-S reprezentowane przez wskaźnik wygranych (ang. win ratio) dla złożonego punktu końcowego i jego komponentów (zgonu z dowolnej przyczyny i częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych) były konsekwentnie lepsze w grupach leczonych tafamidisem niż w grupie otrzymującej placebo w przypadku obu dawek i we wszystkich podgrupach (ATTRwt, ATTRm oraz klasy I i II wg skali NYHA i klasy III wg skali NYHA), z wyjątkiem częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych pacjentów z niewydolnością serca zaklasyfikowaną do klasy III wg skali NYHA (rycina 2), w przypadku której odsetek był wyższy

w grupie leczonej tafamidisem niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.2). Analizy wyników testu 6MWT oraz kwestionariusza KCCQ-OS również potwierdziły nadrzędność tafamidisu pod względem korzyści z leczenia w stosunku do placebo w obrębie każdej z podgrup.

Rycina 2: Wyniki analizy metodą F-S oraz poszczególnych komponentów w podziale na podgrupy i dawki

Skróty: ATTRm = amyloid powstały z wariantu mutacyjnego transtyretyny, ATTRwt = amyloid powstały z transtyretyny typu dzikiego, F-S = analiza Finkelsteina-Schoenfelda, CI = przedział ufności

* Wyniki analizy F-S reprezentowane przez wskaźnik wygranych (ang. win ratio) (w oparciu o zgon z dowolnej przyczyny i częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych). Wskaźnik wygranych to liczba par „wygranych” pacjenta z grupy leczonej badanym produktem leczniczym podzielona przez liczbę par „wygranych” pacjenta otrzymującego placebo.

Przeszczepy serca i implantacja urządzenia do mechanicznego wspomagania czynności serca są traktowane jako zgon.

Po zastosowaniu metody F-S indywidualnie dla każdej grupy otrzymującej określoną dawkę, tafamidis powodował obniżenie połączonego wskaźnika umieralności niezależnie od przyczyny i częstości hospitalizacji spowodowanej chorobami układu sercowo-naczyniowego, zarówno dla dawki 80 mg, jak i 20 mg, w porównaniu z placebo (odpowiednio p=0,0030 i p=0,0048). Wyniki analizy pierwotnej, 6MWT po 30 miesiącach i KCCQ-OS po 30 miesiącach, były statystycznie istotne dla obu dawek megluminianu tafamidisu: 80 mg i 20 mg w porównaniu z placebo, przy czym wyniki dla obu dawek były podobne.

Dane dotyczące skuteczności działania dla tafamidisu 61 mg nie są dostępne, ponieważ ta postać nie została poddana ocenie w randomizowanym badaniu III fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Względna biodostępność tafamidisu 61 mg jest podobna do biodostępności megluminianu tafamidisu 80 mg w stanie równowagi farmakokinetycznej (patrz punkt 5.2).

Po podaniu pojedynczej dawki wyższej niż terapeutyczna 400 mg roztworu megluminianu tafamidisu w postaci doustnej zdrowym ochotnikom nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tafamidisu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu amyloidoza transtyretynowa (stosowanie

u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wchłanianie

Po doustnym podaniu na czczo kapsułki miękkiej raz na dobę maksymalne stężenie (Cmax) jest osiągane w ciągu mediany czasu (tmax) 4 godziny dla tafamidisu w dawce 61 mg oraz 2 godziny dla megluminianu tafamidisu w dawce 80 mg (4 x 20 mg). Jednoczesne spożywanie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku zmieniało szybkość wchłaniania, ale nie wpływało na stopień wchłaniania. Wyniki tych badań uzasadniają możliwość podawania tafamidisu z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Dystrybucja

Tafamidis w wysokim stopniu (> 99%) wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 18,5 litra.

Stopień wiązania tafamidisu z białkami osocza oceniano przy użyciu osocza zwierzęcego i ludzkiego. Powinowactwo tafamidisu do TTR jest większe niż do albuminy, dlatego w osoczu tafamidis prawdopodobnie wiąże się preferencyjnie z TTR pomimo znacznie wyższego stężenia albuminy

(600 μM) niż stężenia TTR (3,6 μM). Metabolizm i eliminacja

Nie ma wyraźnych dowodów, że tafamidis jest wydzielany razem z żółcią u ludzi. Dane przedkliniczne sugerują, że tafamidis jest metabolizowany na drodze glukuronidacji i wydzielany z żółcią. Przyjmuje się, że taka droga biotransformacji ma miejsce u ludzi, jako że około 59% całkowitej podanej dawki jest obecne w kale, a około 22% w moczu. Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych wykazano, że pozorny klirens tafamidisu po podaniu doustnym wynosi 0,263 l/godz., a średni okres półtrwania w badanej populacji wynosi około

49 godzin.

Liniowość dawki i czasu

Ekspozycja na megluminian tafamidisu stosowanego raz na dobę zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawkowania do pojedynczej dawki wynoszącej 480 mg i dawek wielokrotnych wynoszących do 80 mg/dobę. Ogólnie, zwiększenie ekspozycji było proporcjonalne lub prawie proporcjonalne w stosunku do dawki, a klirens tafamidisu był niezmienny w czasie.

Względna dostępność biologiczna tafamidisu w dawce 61 mg jest podobna do względnej dostępności biologicznej megluminianu tafamidisu w dawce 80 mg w stanie stacjonarnym. Tafamidis

i megluminian tafamidisu nie są wymienne w przeliczeniu na mg.

Parametry farmakokinetyczne były podobne po pojedynczym i powtarzanym podawaniu megluminianu tafamidisu w dawce 20 mg, co wskazuje na brak indukcji lub hamowania metabolizmu tafamidisu.

Wyniki przy podawaniu megluminianu tafamidisu w postaci roztworu doustnego w dawce od 15 mg do 60 mg raz na dobę przez 14 dni wykazały, że stan stacjonarny był osiągany do 14 dnia.

Specjalne populacje

Zaburzenia czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne wskazywały zmniejszoną ekspozycję ogólnoustrojową (o około 40%) oraz zwiększony całkowity klirens (0,52 l/godz. w porównaniu do 0,31 l/godz.) megluminianu tafamidisu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh wynoszący 7-9) w porównaniu z osobami zdrowymi wskutek zwiększonej niezwiązanej frakcji tafamidisu.

Ponieważ u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdza się mniejsze stężenia TTR niż u osób zdrowych, nie ma konieczności dostosowywania dawki, jako że stechiometria tafamidisu i jego docelowego białka TTR będzie wystarczająca dla stabilizacji tetrameru TTR. Nie jest znana ekspozycja na tafamidis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono konkretnej oceny tafamidisu w badaniu klinicznym poświęconym pacjentom

z zaburzeniami czynności nerek. Wpływ klirensu kreatyniny na farmakokinetykę tafamidisu oceniano w populacyjnej analizie farmakokinetycznej u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż

18 ml/min. Szacunkowe wartości farmakokinetyczne wykazały brak różnicy w pozornym klirensie tafamidisu po podaniu doustnym u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 80 ml/min.

w porównaniu z odnośną wartością u pacjentów z klirensem kreatyniny większym lub równym

80 ml/min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacuje się, że u osób w wieku

≥ 65 lat pozorny klirens po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym jest przeciętnie o 15% mniejszy w porównaniu do klirensu u osób przed 65. rokiem życia. Jednakże, różnica w klirensie powoduje zwiększenie o < 20% średnich wartości Cmax i AUC w porównaniu do tych wartości w grupie młodszych osób i nie jest znacząca klinicznie.

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Dane z badań in vitro wykazały, że tafamidis nie hamuje znacząco izoenzymów CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6 (enzymów cytochromu P450). Nie oczekuje się, aby tafamidis powodował klinicznie istotne interakcje międzylekowe z powodu indukcji CYP1A2, CYP2B6 czy CYP3A4.

Wyniki badań in vitro sugerują, że mało prawdopodobne jest, aby przy klinicznie istotnych stężeniach tafamidis powodował interakcje międzylekowe z substratami UDP-glukuronylotransferazy (UGT) ogólnoustrojowo. Tafamidis może hamować aktywność jelitową UGT1A1.

Tafamidis wykazywał niski potencjał do hamowania białka oporności wielolekowej MDR1 (znanego również jako glikoproteina P; P-gp) ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym, transportera kationów organicznych OCT2, transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn MATE1 i MATE2K oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3 w klinicznie istotnych stężeniach.

Otoczka kapsułki

Żelatyna (E 441)

Gliceryna (E 422)

Żelaza tlenek czerwony (E 172) Sorbitan

Sorbitol (E 420)

Mannitol (E 421) Woda oczyszczona

Zawartość kapsułki

Makrogol 400 (E 1521)

Polisorbat 20 (E 432) Powidon (wartość K 90)

Butylowany hydroksytoluen (E 321)

Barwnik nadruku (biały Opacode)

Alkohol etylowy Alkohol izopropylowy Woda oczyszczona Makrogol 400 (E 1521)

Poliwinylowy octan ftalanu Glikol propylenowy (E 1520) Dwutlenek tytanu (E 171)

Wodorotlenek amonowy (E 527) 28%

Nie dotyczy.

2 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

PVC/PA/alu//PVC-alu blistry perforowane podzielne na pojedyncze dawki.

Wielkości opakowań: opakowanie 30 x 1 kapsułek miękkich lub opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30 x 1) kapsułek miękkich.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.