Cisplatin - Ebewe 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

• Chemioterapia skojarzona nowotworów złośliwych jajnika i jądra.

• Chemioterapia nowotworów złośliwych szyjki macicy, zaawansowanego raka pęcherza moczowego, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, raka płuca.

Produkt Cisplatin-Ebewe należy rozcieńczyć przed zastosowaniem (patrz punkt 6.6). Rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w infuzji dożylnej (patrz niżej).

Podczas podawania należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną (patrz punkty 4.4 i 6.2).

Dorośli i dzieci

Dawki cisplatyny zależą od choroby podstawowej, oczekiwanej reakcji oraz od tego, czy cisplatyna zastosowana będzie w monoterapii, czy będzie składnikiem chemioterapii skojarzonej.

Poniższe przykłady dawkowania dotyczą stosowania u dorosłych i u dzieci. W monoterapii zalecane są następujące dwa schematy dawkowania:

• pojedyncza dawka od 80 do 100 mg/m² pc., podawana co 3 do 4 tygodni;

• dawka 20 mg/m² pc. na dobę przez 5 kolejnych dni co 3 do 4 tygodni.

  Jeśli cisplatyna stosowana jest w chemioterapii skojarzonej, dawkę cisplatyny należy zmniejszyć. Dawka wynosi zazwyczaj co najmniej 20 mg/m² pc., co 3 do 4 tygodni.

  Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia należy zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności wymienionymi w punkcie 4.4.

  U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zahamowaną czynnością szpiku kostnego dawkę należy odpowiednio zmniejszyć.

  Roztwór cisplatyny przygotowany zgodnie z instrukcją (patrz punkt 6.6) należy podawać w infuzji dożylnej przez 6 do 8 godzin.

  Konieczne jest utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia pacjenta w okresie od 2 do 12 godzin

  przed podaniem i przez co najmniej 6 godzin po podaniu cisplatyny. Nawodnienie jest niezbędne

  w celu wywołania wystarczającej diurezy w czasie i po zastosowaniu cisplatyny. Można to uzyskać, podając w infuzji dożylnej jeden z poniższych roztworów:

• 0,9% roztwór chlorku sodu,

• 0,9% roztwór chlorku sodu z 5% roztworem glukozy (1:1).

Nawodnienie przed zastosowaniem cisplatyny:

infuzja dożylna podawana z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin.

Nawodnienie po zakończeniu podawania cisplatyny:

infuzja dożylna następnych 2 litrów podawana z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin.

Jeśli wydalanie moczu po nawodnieniu jest mniejsze niż 100 do 200 ml/godzinę, konieczne może być zastosowanie wymuszonej diurezy. Wymuszoną diurezę można wywołać przez dożylne podanie

37,5 g mannitolu w postaci 10% roztworu (375 ml 10% roztworu mannitolu) lub przez podanie leku moczopędnego, jeśli czynność nerek jest prawidłowa. Podanie mannitolu lub leku moczopędnego konieczne jest również wtedy, gdy podawana dawka cisplatyny jest większa niż 60 mg/m² pc.

W celu zapewnienia wydalania odpowiednich ilości moczu pacjent powinien wypijać duże ilości płynów w czasie 24 godzin po zakończeniu infuzji cisplatyny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Cisplatyna może wywoływać u niektórych pacjentów reakcje alergiczne. Jej stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły reakcje alergiczne na cisplatynę, inne związki zawierające platynę lub na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego.

Cisplatyna powoduje kumulacyjne działanie nefrotoksyczne. Z tego względu jej stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Wykazano również, że cisplatyna ma kumulacyjne działanie neurotoksyczne (zwłaszcza ototoksycznie) i nie powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniami słuchu. Jej stosowanie jest również przeciwwskazane u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i pacjentów odwodnionych.

Pacjentki otrzymujące cisplatynę nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.6). Przeciwwskazane jest jednoczesne szczepienie przeciw żółtej febrze.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z fenytoiną stosowaną profilaktycznie (patrz punkt 4.5).

Cisplatyna reaguje z metalicznym glinem, w wyniku czego powstaje czarny osad platyny. Dlatego należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną.

Produkt Cisplatin-Ebewe może być podawany jedynie pod nadzorem specjalisty onkologa, z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Właściwe monitorowanie stanu pacjenta, leczenie choroby i postępowanie w razie powikłań możliwe jest tylko wtedy, gdy ustalone zostało odpowiednie rozpoznanie i dostępne są określone warunki leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną, w trakcie jego trwania i po zakończeniu konieczne jest skontrolowanie:

• czynności nerek;

• czynności wątroby.

• czynności krwiotwórczej (liczby krwinek czerwonych i białych oraz płytek krwi);

• stężenia elektrolitów w surowicy (wapnia, sodu, potasu, magnezu);

  Badania te trzeba powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną. Cisplatynę można podać powtórnie po osiągnięciu prawidłowych wartości:

• stężenia kreatyniny w surowicy (≤130 µmol/l, co odpowiada 1,5 mg/dl);

• stężenia mocznika w surowicy (<25 mg/dl);

• liczby krwinek białych (>4000/µl [>4,0 x 10⁹/l]);

• liczby płytek krwi (>100 000/µl [100 x 10⁹/1]);

• prawidłowego audiogramu.

Dowiedziono, że cisplatyna ma kumulujące się wraz z dawką działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne. Toksyczne działanie cisplatyny mogą nasilać jednocześnie stosowane inne produkty lecznicze o szkodliwym działaniu na wymienione narządy i układy.

Działanie nefrotoksyczne

Cisplatyna powoduje ciężkie, kumulacyjne działanie nefrotoksyczne, które mogą nasilić antybiotyki aminoglikozydowe.

Nefrotoksyczne działanie cisplatyny można zminimalizować zapewniając wydalanie moczu w ilości co najmniej 100 ml na godzinę. Odpowiednią diurezę można uzyskać przez właściwe nawodnienie pacjenta przed podaniem cisplatyny (podanie dożylne 2 litrów odpowiedniego płynu) i po zakończeniu infuzji cisplatyny (zaleca się podanie w ciągu doby płynu w ilości 2500 ml/m² pc.). Jeśli znaczące nawodnienie nie wystarcza do utrzymania odpowiedniego wydalania moczu, można zastosować diurezę osmotyczną (np. podać mannitol).

Neuropatie

Opisywano przypadki ciężkich neuropatii. Neuropatie mogą być nieodwracalne i mogą objawiać się parestezją, zniesieniem odruchów i utratą czucia głębokiego oraz drżeniem. Notowano również zaburzenia funkcji motorycznych. Należy regularnie przeprowadzać badanie neurologiczne.

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z neuropatią obwodową niewywołaną cisplatyną oraz chorzy z ostrym zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym.

Działanie ototoksyczne

U około 31% pacjentów otrzymujących cisplatynę w pojedynczej dawce 50 mg/m² pc. obserwowano działanie ototoksyczne, objawiające się szumem w uszach i (lub) utratą słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości (od 4000 do 8000 Hz). Sporadycznie może występować osłabiona zdolność słyszenia mowy. Działanie ototoksyczne może być silniejsze u dzieci leczonych cisplatyną. Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna; występuje częściej i z większym nasileniem po wielokrotnym dawkowaniu. Jednak głuchotę odnotowuje się rzadko po podaniu początkowej dawki

cisplatyny. Ototoksyczność może być nasilona przez napromienianie czaszki zastosowane przed lub w trakcie podawania cisplatyny i może mieć związek z maksymalnym stężeniem cisplatyny w osoczu. Nie wiadomo, czy ototoksyczne działanie cisplatyny jest odwracalne. Przed rozpoczęciem stosowania cisplatyny i przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać badanie audiometryczne.

Notowano również toksyczność dla narządu przedsionkowego (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość

Podobnie jak podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających związki platyny, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości, w większości przypadków podczas perfuzji.

Konieczne jest wtedy przerwanie infuzji i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego. Podczas stosowania wszystkich związków platyny notowano reakcje krzyżowe, czasami zakończone zgonem (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Czynność wątroby i parametry hematologiczne

Należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne i wartości wskaźników czynności wątroby.

Możliwe działanie rakotwórcze

W rzadkich przypadkach wystąpienie ostrej białaczki u ludzi zbiegało się ze stosowaniem cisplatyny, co na ogół wiązało się z zastosowaniem innych środków wywołujących białaczkę.

Reakcje w miejscu podania

Podczas podawania cisplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu infuzji. Ze względu na możliwość wynaczynienia, w trakcie infuzji zaleca się uważne kontrolowanie, czy w miejscu wkłucia nie nastąpiło przesączanie leku. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję cisplatyny. Nie należy usuwać igły. Należy usunąć z tkanki wynaczyniony roztwór cisplatyny przez aspirację i przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (jeśli zastosowano roztwór cisplatyny o stężeniu większym niż zalecane), patrz punkt 6.6.

Ostrzeżenie

Działanie toksyczne tego cytostatyku jest znacznie większe niż związane zwykle ze stosowaniem chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dowiedziono, że cisplatyna ma działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne o charakterze kumulacyjnym.

Toksyczne działanie na nerki ma przede wszystkim charakter kumulacyjny, jest ciężkie i wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności podczas leczenia cisplatyną (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Po podaniu cisplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów ustępują one po 24 godzinach, zaś lżejsze nudności i jadłowstręt mogą utrzymywać się do tygodnia po podaniu cisplatyny.

Nudności i wymioty mogą być silne i wymagają odpowiedniego leczenia przeciwwymiotnego. Profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych może skutecznie złagodzić nudności i wymioty albo zapobiec ich wystąpieniu.

Należy wyrównać niedobór płynów spowodowany przez wymioty i biegunkę.

Należy ściśle nadzorować stan pacjenta w odniesieniu do działania ototoksycznego, zahamowania czynności szpiku kostnego i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8).

Wykazano mutagenne działanie cisplatyny. Może ona również zaburzać płodność. Podczas długotrwałego stosowania cisplatyny należy pamiętać o wykazanym działaniu rakotwórczym innych leków przeciwnowotworowych.

Przygotowanie roztworu do podania dożylnego

Podobnie, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych produktów leczniczych, podczas

postępowania z roztworem cisplatyny zasadnicze znaczenie ma zachowanie środków ostrożności. Nieumyślny kontakt produktu leczniczego ze skórą może spowodować jej uszkodzenie. Zaleca się używanie rękawiczek ochronnych. W razie kontaktu roztworu cisplatyny ze skórą lub błonami śluzowymi zaleca się dokładne przemycie ich wodą z mydłem.

Podczas przygotowywania, podawania i usuwania produktu leczniczego należy przestrzegać zasad postępowania z lekami cytostatycznymi.

Przed podaniem leku pacjentowi należy sprawdzić klarowność roztworu i brak w nim stałych cząstek.

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni cisplatyną muszą stosować skuteczną antykoncepcję, aby zapobiec ciąży w czasie leczenia cisplatyną oraz przez pewien czas po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.6). Jeśli kobieta lub mężczyzna planuje posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia, lekarz zaleci konsultację genetyczną. Leczenie cisplatyną może spowodować bezpłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu.

Produkt leczniczy zawiera 35,4 mg sodu w fiolce 10 ml, co odpowiada 1,77% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 70,8 mg sodu w fiolce 20 ml, co odpowiada 3,54% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 177 mg sodu w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 354 mg sodu w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego

z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu

w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

Substancje o działaniu nefrotoksycznym

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym (tj. cefalosporyny, antybiotyki aminoglikozydowe, amfoterycyna B lub środki kontrastujące) lub ototoksycznych

(tj. antybiotyki aminoglikozydowe) nasila toksyczne działanie cisplatyny na nerki. Zarówno podczas, jak i po leczeniu cisplatyną zaleca się zachowanie ostrożności wobec substancji wydalanych głównie przez nerki, np. takich leków cytostatycznych, jak bleomycyna i metotreksat, ze względu na możliwość zmniejszonego wydalania przez nerki.

Nefrotoksyczność spowodowaną cisplatyną może nasilić jednoczesne stosowanie produktów leczniczych obniżających ciśnienie, zawierających furosemid, hydralazynę, diazoksyd i propranolol.

Toksyczne działanie ifosfamidu może być większe podczas stosowania z cisplatyną lub stosowania u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną.

Jednoczesne stosowanie ifosfamidu powoduje zwiększone wydalanie białka.

W kilku przypadkach obserwowano zmniejszenie stężenia litu we krwi po leczeniu cisplatyną podawaną w skojarzeniu z bleomycyną i etopozydem. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężenia litu.

Substancje o działaniu ototoksycznym

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu ototoksycznym (tj. antybiotyki aminoglikozydowe, diuretyki pętlowe) nasila toksyczny wpływ cisplatyny na słuch. Z wyjątkiem pacjentów otrzymujących dawki cisplatyny większe niż 60 mg/m² pc., u których wydalanie moczu jest

mniejsze niż 1000 ml w ciągu 24 godzin, nie należy stosować diurezy wymuszonej za pomocą pętlowych leków moczopędnych ze względu na możliwość uszkodzenia nerek i wystąpienia ototoksyczności.

Ifosfamid (który podawany w monoterapii nie ma działania ototoksycznego) może nasilać ubytki słuchu wywołane przez cisplatynę.

Atenuowane żywe szczepionki

Podawanie szczepionki przeciwko żółtej febrze jest ściśle przeciwwskazane z powodu ryzyka zakończonego zgonem układowego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Ze względu na ryzyko uogólnionej choroby zaleca się stosowanie inaktywowanej szczepionki, jeśli jest dostępna.

W ciągu trzech miesięcy od zakończenia leczenia cisplatyną nie należy podawać żywych szczepionek wirusowych.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W związku ze znacznymi różnicami międzyosobniczymi w krzepliwości krwi podczas choroby nowotworowej i możliwością interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami stosowanymi w chemioterapii, należy regularnie monitorować czas protrombinowy (współczynnik INR).

Leki przeciwhistaminowe, fenotiazyny i inne

Jednoczesne zastosowanie cisplatyny i leków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklizyny, loksapiny, meklozyny, fenotiazyn, tioksantenów lub trimetobenzamidów może maskować objawy ototoksyczności (takie jak zawroty głowy i szum w uszach).

Leki przeciwdrgawkowe

Podczas leczenia cisplatyną stężenie leków przeciwdrgawkowych w surowicy może pozostawać poniżej zakresu terapeutycznego.

Cisplatyna może hamować wchłanianie jednocześnie stosowanej fenytoiny, prowadząc do osłabienia kontroli napadów drgawkowych. Rozpoczęcie nowej terapii przeciwpadaczkowej podczas leczenia cisplatyną jest bezwzględnie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Skojarzone stosowanie pirydoksyny i altretaminy

W randomizowanym badaniu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika jednoczesne podawanie pirydoksyny i altretaminy (heksametylomelaminy) oraz cisplatyny ujemnie wpływało na czas uzyskania odpowiedzi na leczenie.

Paklitaksel

Podawanie cisplatyny przed infuzją paklitakselu może spowodować zmniejszenie klirensu paklitakselu o 33%, co może nasilić działanie neurotoksyczne.

Inne

Jednoczesne stosowanie leków hamujących czynność szpiku kostnego lub napromieniania nasila mielosupresyjne działanie cisplatyny.

Ponieważ cisplatyna zwiększa stężenie kwasu moczowego w surowicy, podczas jednoczesnego stosowania z cisplatyną konieczne może być dostosowanie dawki allopurynolu, kolchicyny, probenecydu lub sulfinpirazonu.

W klinicznym badaniu u pacjentów z przerzutami nowotworu lub zaawansowaną postacią nowotworu docetaksel stosowany jednocześnie z cisplatyną powodował cięższe, zależne od dawki działania neurotoksyczne (zaburzenia czuciowe) niż wtedy, gdy stosowany był w porównywalnych dawkach

w monoterapii.

Cisplatyna podawana jednocześnie z bleomycyną i winblastyną może spowodować wystąpienie

objawu Raynauda.

Czynniki chelatujące, jak penicylamina, mogą osłabiać skuteczność cisplatyny.

Podczas jednoczesnego stosowania cisplatyny i cyklosporyny należy wziąć pod uwagę możliwość nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne cisplatyny (patrz punkt 5.3), kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i nieplanowanie ciąży podczas leczenia cisplatyną i przez co najmniej 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się aby stosowali skuteczną antykoncepcję i nie płodzili dzieci podczas leczenia cisplatyną i przez co najmniej 4 miesiące po zaprzestaniu leczenia.

Ciąża

Cisplatyna stosowana w okresie ciąży może być toksyczna dla płodu.

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania cisplatyny u kobiet w ciąży, ale na podstawie właściwości farmakologicznych należy spodziewać się możliwości rozwoju ciężkich wad wrodzonych. Z badań na zwierzętach wynika, że cisplatyna wykazuje toksyczny wpływ na reprodukcję oraz działanie rakotwórcze (patrz punkt 5.3).

Cisplatyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią

Cisplatyna przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią podczas leczenia jest przeciwwskazane.

Wpływ na płodność

Jeśli pacjenci planują potomstwo po zakończeniu leczenia, wskazana jest konsultacja genetyczna. Leczenie cisplatyną może powodować nieodwracalną niepłodność, dlatego zaleca się, aby mężczyźni, którzy planują w przyszłości ojcostwo, uzyskali poradę dotyczącą możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Nie przeprowadzono badań wpływu cisplatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszane działania niepożądane (np. nefrotoksyczność, wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i narządy zmysłów) mogą niekorzystnie wpływać na zdolność wykonywania tych czynności. Pacjenci, u których występują takie działania niepożądane (np. senność, wymioty), nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Działania niepożądane zależą od zastosowanej dawki i mogą się nasilać wraz z kumulacją dawki.

Najczęściej (>10%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu cisplatyny były zaburzenia krwi i układu chłonnego (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość), zaburzenia żołądka i jelit (jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka), zaburzenia ucha (zaburzenia słuchu), zaburzenia nerek i dróg moczowych (niewydolność nerek, hiperurykemia) oraz gorączka.

U około 1/3 pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę cisplatyny, zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na nerki, szpik kostny i narząd słuchu. Wymienione działania są zazwyczaj zależne od podanej dawki i nasilają się wraz z dawką skumulowaną. Ototoksyczność może być cięższa u dzieci.

Niżej wymieniono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości.

Częstości określono następująco:

bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10)

niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000)

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela działań niepożądanych (wg MedDRA) zgłaszanych podczas badań klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

1 U 25-30% pacjentów leczonych cisplatyną obserwowano zależną od dawki, nasilającą się wraz

z dawką skumulowaną i w większości przemijającą leukopenię, trombocytopenię i niedokrwistość. Odnotowano niedokrwistość hemolityczną z dodatnim odczynem Coombsa, przemijającą po zakończeniu podawania cisplatyny. W piśmiennictwie opisano przypadki hemolizy wywołanej prawdopodobnie cisplatyną. Po zastosowaniu dużych dawek cisplatyny może wystąpić ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego (z agranulocytozą i (lub) niedokrwistością aplastyczną). Istotne zmniejszenie liczby leukocytów (<1,5 x 10⁹/l u 5% pacjentów) występuje najczęściej po upływie około 2 tygodni od zastosowania cisplatyny. Zmniejszenie liczby płytek krwi jest zauważalne po upływie około 21 dni (<50 x 10⁹/l u <10% pacjentów; okres powrotu do wartości prawidłowych wynosi około 39 dni). Niedokrwistość (zmniejszenie stężenia Hb >2 g%) występuje z podobną częstością, ale zwykle zaczyna się później niż leukopenia i trombocytopenia.

2 Cisplatyna zwiększa ryzyko białaczki wtórnej. Ryzyko to jest zależne od dawki i nie zależy od wieku i płci pacjenta.

3 Zaburzenia elektrolitowe przebiegają z kurczami mięśni i (lub) zmianami w zapisie EKG; występują w wyniku uszkodzenia nerek przez cisplatynę, co powoduje zmniejszenie się kanalikowej resorpcji kationów.

4 Neurotoksyczność wywołana cisplatyną charakteryzuje się neuropatią obwodową (typowo dwustronną i czuciową) oraz rzadko utratą zmysłu smaku lub dotyku, bądź pozagałkowym zapaleniem nerwu z utratą wzroku i zaburzeniami mózgowymi (splątanie, zaburzenia mowy, pojedyncze przypadki ślepoty korowej, utrata pamięci, porażenia).

5 Jeśli wystąpi jeden z wymienionych objawów mózgowych, stosowanie cisplatyny należy natychmiast zakończyć. Neurotoksyczność wywołana cisplatyną może być odwracalna, jednak

u 30-50% pacjentów zmiany są nieodwracalne nawet po zakończeniu leczenia. Neurotoksyczność może wystąpić po pierwszej dawce cisplatyny lub po długim czasie stosowania. Ciężka neurotoksyczność może wystąpić u pacjentów, którzy otrzymali cisplatynę w dużych stężeniach lub przez długi czas.

6. Po zastosowaniu chemioterapii wielolekowej, po której podawano cisplatynę, opisano jeden przypadek jednostronnego pozagałkowego zapalenia nerwu wzrokowego z utratą ostrości

widzenia.

7 Zaburzenia słuchu wykazano u około 31% pacjentów leczonych cisplatyną w dawce 50 mg/m2 pc. Działanie nasila się wraz z dawką skumulowaną, może być nieodwracalne i czasem ograniczone do jednego ucha. Ototoksyczność objawia się szumami usznymi i (lub) zaburzeniami słyszenia dźwięków o wyższych częstotliwościach (4000-8000 Hz). Zaburzenia słyszenia dźwięków

o częstotliwościach 250-2000 Hz (prawidłowy zakres słyszenia) notowano u 10-15% pacjentów. Napromienianie czaszki przed lub w trakcie podawania cisplatyny zwiększa ryzyko utraty słuchu.

8 Nadciśnienie tętnicze i zawał mięśnia sercowego może wystąpić nawet w ciągu kilku lat po zakończeniu chemioterapii.

9 Zaburzenia naczyniowe (niedokrwienie mózgowe lub wieńcowe, zaburzenia krążenia obwodowego związane z zespołem Raynauda) były wiązane z chemioterapią zawierającą cisplatynę.

10 Jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle żołądka i biegunka występują często między 1. i 4. godziną po podaniu cisplatyny. Objawy te ustępują u większości pacjentów po 24 godzinach. Lżejsze nudności i jadłowstręt mogą utrzymywać się do 7 dni po leczeniu.

11 Niewielkie i odwracalne zaburzenia czynności nerek mogą wystąpić po podaniu dawki pośredniej (20 - < 50 mg/m2). Podanie pojedynczej dużej dawki (50-120 mg/m2) lub ponowne podanie cisplatyny w ciągu doby może spowodować niewydolność nerek z martwicą kanalików, ujawniającą się jako mocznica lub bezmocz. Niewydolność nerek może być nieodwracalna. Nefrotoksyczność ma charakter kumulacyjny i może wystąpić po 2-3 dniach lub 2 tygodniach po zastosowaniu pierwszej dawki cisplatyny. Może się zwiększyć stężenie kreatyniny i mocznika. Wymuszona diureza przez nawodnienie lub przez nawodnienie i podanie leku moczopędnego przed i po podaniu cisplatyny zmniejsza ryzyko nefrotoksyczności. Nefrotoksyczność obserwowano u 28-36% pacjentów bez odpowiedniego nawodnienia po podaniu pojedynczej dawki cisplatyny 50 mg/m2.

Hiperurykemię związaną z nefrotoksycznością notowano u 25-30% pacjentów. Hiperurykemia występuje bezobjawowo lub jako dna moczanowa. Czynnikami sprzyjającymi nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną należy hiperurykemia i hiperalbuminemia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do nieumyślnego przedawkowania.

Ostre przedawkowanie cisplatyny może spowodować niewydolność nerek, niewydolność wątroby, głuchotę, działanie toksyczne na oczy (w tym odwarstwienie siatkówki), znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, oporne na leczenie nudności i wymioty i (lub) zapalenie nerwów.

Przedawkowanie może zakończyć się zgonem.

Przedawkowanie leku może spowodować nasilenie opisanych wyżej działań toksycznych. Odpowiednie nawodnienie i diureza osmotyczna zastosowane bezpośrednio po przedawkowaniu mogą przyczynić się do zmniejszenia toksyczności cisplatyny.

Przedawkowanie cisplatyny (>200 mg/m² pc.), może wywierać bezpośredni wpływ na ośrodek oddechowy w wyniku przenikania cisplatyny przez barierę krew-mózg, co z kolei może spowodować zaburzenia oddychania prowadzące do zgonu oraz zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej.

Nie ma specyficznej odtrutki w przypadku przedawkowania cisplatyny. Hemodializa, nawet rozpoczęta w 4 godziny od przedawkowania, ma niewielki wpływ na usunięcie cisplatyny

z organizmu ze względu na jej silne i szybkie wiązanie z białkami.

W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.