Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Tenkasi jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Dorośli

1200 mg podane w pojedynczej dawce w 3-godzinnym wlewie dożylnym.

Dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy oraz młodzież do <18 lat

15 mg/kg podane w pojedynczej dawce w 3-godzinnym wlewie dożylnym (maksymalnie 1200 mg). W Tabeli 1 przedstawiono dane dla konkretnych przykładów, a w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 6.6.

Tabela 1:

Dawka orytawancyny 15 mg/kg masy ciała: 3-godzinny wlew dożylny (stężenie 1,2 mg/ml)

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę (patrz punkt 5.2), należy jednak zachować ostrożność, kiedy orytawancynę przepisuje się pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa- Pugha), jednak na podstawie parametrów farmakokinetycznych nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na ekspozycję na orytawancynę. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania, nawet jeśli należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania orytawancyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa-Pugha).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności orytawancyny u dzieci w

wieku <3 miesięcy. Sposób podawania

Podanie dożylne.

Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg), które różnią się od siebie:

• mocą dawki orytawancyny;

• zalecanym czasem trwania infuzji;

• instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i

użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami.

Przed podaniem należy dokładnie zapoznać się z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) oraz instrukcjami dotyczącymi rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Tenkasi 400 mg (patrz punkt 6.6).

Zawartość każdej z trzech 400 mg fiolek należy najpierw rozpuścić w 40 ml sterylnej wody do wstrzykiwań (WFI). Tak przygotowane roztwory należy pobrać i dodać do 1000 ml worka do infuzji dożylnych z 5% roztworem glukozy (D5W), a następnie wykonać trwający 3 godziny wlew dożylny (patrz punkt 6.6).

Do rozcieńczania należy stosować wyłącznie 5% roztwór glukozy (D5W). Do rozcieńczania nie należy stosować roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2).

Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę

przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Dożylne podawanie heparyny sodowej niefrakcjonowanej jest przeciwwskazane przez okres 120 godzin (5 dni) po podaniu orytawancyny, ponieważ przez okres do 120 godzin po podaniu orytawancyny wyniki badania czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą pozostać fałszywie wydłużone (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Reakcje nadwrażliwości

Opisano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i wstrząsu anafilaktycznego po zastosowaniu orytawancyny. W razie wystąpienia ostrej reakcji nadwrażliwości podczas infuzji orytawancyny, należy natychmiast przerwać podawanie orytawancyny i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Nie ma dostępnych danych dotyczących reakcji krzyżowych między orytawancyną a innymi glikopeptydami, włącznie z wankomycyną. Przed zastosowaniem orytawancyny należy dokładnie wypytać o występujące wcześniej reakcje nadwrażliwości na glikopeptydy (np. wankomycynę, telawancynę). Ze względu na możliwość wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej, pacjenci z nadwrażliwością na glikopeptydy w wywiadzie, powinni być uważnie monitorowani w trakcie infuzji i po jej zakończeniu.

Reakcje związane z infuzją

Orytawancynę należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny, aby uniknąć reakcji związanych z infuzją. Wlewy dożylne orytawancyny mogą wywołać reakcje, takie jak nagłe zaczerwienienie skóry górnej części ciała, pokrzywkę, świąd i (lub) wysypkę. Podczas stosowania orytawancyny obserwowano reakcje związane z infuzją, które charakteryzowały się bólem w klatce piersiowej, dyskomfortem w klatce piersiowej, dreszczami, drżeniem, bólem pleców, bólem szyi, dusznościami, niedotlenieniem, bólem brzucha i gorączką, również po podaniu więcej niż jednej dawki orytawancyny podczas jednego cyklu leczenia. W razie wystąpienia reakcji przerwanie lub zmniejszenie szybkości infuzji może spowodować ustąpienie tych objawów (patrz punkt 4.8).

Konieczność jednoczesnego stosowania innych antybiotyków

Orytawancyna działa wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). W zakażeniach mieszanych, w których podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) niektórymi bakteriami beztlenowymi, orytawancynę należy stosować jednocześnie z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi.

Jednoczesne stosowanie warfaryny

Wykazano, że orytawancyna zafałszowuje wynik pomiaru (wydłuża) czasu protrombinowego (PT) i zwiększa międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) przez okres do 12 godzin. Z tego względu do 12 godzin po podaniu orytawancyny kontrola przeciwzakrzepowego działania warfaryny jest niewiarygodna.

Wpływ na wyniki badań krzepliwości krwi

Wykazano, że orytawancyna zaburza wyniki niektórych badań laboratoryjnych krzepliwości krwi (patrz punkt 4.3 i 4.5). Wykazano, że stwierdzane we krwi stężenia orytawancyny po podaniu pojedynczej dawki 1200 mg fałszywie wydłużają:

• czas APTT do 120 godzin po podaniu,

• PT i INR do 12 godzin po podaniu,

• czas krzepnięcia po aktywacji (ang. Activated Clotting Time, ACT) do 24 godzin po podaniu,

• czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki ( ang. Silica Clot Time, SCT) do 18 godzin po podaniu, oraz

• wyniki testu z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella (ang. Dilute Russell’s Viper Venom Test, DRVVT) do 72 godzin po podaniu.

Takie działanie wynika z faktu, że orytawancyna wiąże fosfolipidowe odczynniki - które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości krwi aktywują koagulację - uniemożliwiając ich działanie. W przypadku pacjentów, u których w ciągu 120 godzin po podaniu orytawancyny konieczna jest kontrola APTT, można rozważyć zastosowanie badań krzepliwości krwi niewykorzystujących fosfolipidów, to jest pomiar aktywności anty-Xa (metodą chromogenną), lub alternatywny lek przeciwzakrzepowy niewymagający monitorowania APTT.

Nie wykazano wpływu orytawancyny na oznaczenie czynnika Xa metodą chromogenną, oznaczenie czasu trombinowego (ang. Thrombin Time, TT), ani badań w kierunku małopłytkowości indukowanej podawaniem heparyny ( ang. Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT). W badaniach in vitro orytawancyna w stężeniu o wartości 46,6 μg/ml nie wywierała wpływu na oznaczanie oporności na aktywowane białko C (ang. Activated protein C resistance, APCR). Sugeruje to, że istnieje małe prawdopodobieństwo, że orytawancyna zaburzy wyniki tego badania. Badanie APCR jest jednak badaniem wykorzystującym fosfolipidy i nie można wykluczyć, że większe stężenia orytawancyny, które mogą wystąpić podczas zastosowania klinicznego, mogłyby zaburzać wyniki tego badania.

Nie zaobserwowano wpływu orytawancyny na układ krzepnięcia in vivo w badaniach nieklinicznych ani klinicznych.

Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile

Zgłaszano przypadki poantybiotykowego zapalenia jelit i rzekomobłoniastego zapalenia jelit podczas stosowania orytawancyny. Może mieć ono przebieg od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne, aby wziąć tę możliwość pod uwagę u pacjentów, u których po podaniu orytawancyny wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie leczenia podtrzymującego z jednoczesnym leczeniem zakażenia Clostridioides difficile.

Nadkażenie

Stosowanie przeciwbakteryjnych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko nadmiernego wzrostu drobnoustrojów opornych na leczenie. Jeżeli w trakcie leczenia dojdzie do nadkażenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zapalenie kości i szpiku

W III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI), w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano więcej przypadków zapalenia kości i szpiku niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (patrz punkt 4.8). Po podaniu orytawancyny pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zapalenia kości i szpiku. Jeśli u pacjenta podejrzewa się lub rozpoznano zapalenie kości i szpiku, należy rozpocząć leczenie właściwym, alternatywnym lekiem przeciwbakteryjnym.

Ropień

W III fazie badań klinicznych w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano nieco więcej przypadków nowopowstałych ropni niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (odpowiednio 4,6% vs 3,4%) - patrz punkt 4.8. Jeśli dojdzie do powstania nowych ropni, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Ograniczone dane kliniczne

Podczas dwóch głównych badań nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) ograniczono się do leczenia zapaleń tkanki łącznej, ropni i zakażenia ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń. Istnieją ograniczone doświadczenia w zakresie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z bakteriemią, chorobą tętnic obwodowych lub neutropenią, pacjentów z niedoborem odporności, pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z zakażeniami wywołanymi przez Streptococcus pyogenes.

Substancje metabolizowane z udziałem cytochromu P450

W przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników (n=16) badaniu mającym na celu wykrycie interakcji typu lek-lek badano jednoczesne podanie pojedynczej 1200 mg dawki orytawancyny z substratami kilku enzymów CYP450. Stwierdzono, że orytawancyna jest nieswoistym słabym inhibitorem (CYP2C9 i CYP2C19) lub słabym induktorem (CYP3A4 i CYP2D6) kilku izoform CYP.

Należy zachować ostrożność podczas stosowaniu orytawancyny jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez jeden z tych enzymów CYP450 (np. warfaryna), ponieważ ich równoczesne podanie może zwiększać (np. z substratami CYP2C9) lub zmniejszać (np. z substratami CYP2D6) stężenie produktu leczniczego o wąskim zakresie terapeutycznym. Pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy toksyczności lub braku skuteczności, jeśli podaje się im orytawancynę w czasie stosowania leku, którego może to dotyczyć; np. pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy krwawienia, jeżeli jednocześnie otrzymują orytawancynę i warfarynę (patrz punkt 4.4). U 36 zdrowych osób przeprowadzono badanie oceniające wpływ interakcji typu lek-lek po podaniu orytawancyny w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę S-warfaryny po jej podaniu w pojedynczej dawce. Farmakokinetykę S-warfaryny oceniano po podaniu warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg w monoterapii lub podawanej równocześnie z orytawancyną w pojedynczej dawce

1200 mg bądź 24 lub 72 godziny po jej podaniu. Wyniki badania nie wykazały wpływu orytawancyny

na AUC i Cmax S-warfaryny.

Interakcje lek - testy laboratoryjne (patrz punkty 4.3 i 4.4)

Orytawancyna wiąże fosfolipidowe czynniki, które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości aktywują koagulację, uniemożliwiając ich działanie. Orytawancyna w stężeniu we krwi uzyskanym po jej podaniu w dawce 1200 mg, może fałszywie zwiększać wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Badania krzepliwości zaburzone przez orytawancynę

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowania orytawancyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako postępowanie zapobiegawcze, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Tenkasi w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia orytawancyną.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt wykazano, że orytawancyna przenika do mleka (w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy orytawancyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub zrezygnować z podawania produktu leczniczego Tenkasi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu orytawancyny podawanej w największych dawkach na płodność. Nie ma jednak dostępnych danych dotyczących wpływu orytawancyny na płodność u ludzi.

Produkt leczniczy Tenkasi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu może wiązać się z wystąpieniem zawrotów głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były nudności, reakcje nadwrażliwości, reakcje związane z infuzją oraz ból głowy. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie tkanki łącznej (1,1%). Najczęściej zgłaszanymi przyczynami przerwania leczenia były zapalenie tkanki łącznej (0,4%) i zapalenie kości i szpiku (0,3%). U pacjentek płci żeńskiej działania niepożądane zgłaszano częściej niż u pacjentów płci męskiej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane orytawancyny na podstawie łącznych danych z III fazy badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny są przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją organów i narządów.

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów

* Reakcje te mogą być związane z infuzją (patrz punk 4.4)

** Reakcje w miejscu podania obejmują: zapalenie żył w miejscu podania, rumień w miejscu podania, wynaczynienie, stwardnienie, świąd, wysypkę, obrzęki obwodowe.

Dzieci i młodzież

Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na danych z jednego badania, w którym produkt leczniczy Tenkasi otrzymało 38 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 18 lat z podejrzeniem lub potwierdzonym zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi. Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych 38 pacjentów był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych. Następujące działania niepożądane niezgłoszone w Tabeli 3 u dorosłych pacjentów zaobserwowano u nie więcej niż 1 pacjenta pediatrycznego: drażliwość, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (przemijające, bezobjawowe i niezwiązane z innymi nieprawidłowościami w zapisie EKG), zapalenie okrężnicy Clostridioides difficile (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podczas badań klinicznych z udziałem 3017 osób nie doszło do żadnego przypadku przypadkowego

przedawkowania.

Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.