Ozawade 4,5 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Ozawade 4,5 mg
Produkt leczniczy Ozawade jest wskazany do stosowania w celu poprawy stanu czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u dorosłych pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS), u których EDS nie udało się skutecznie leczyć lub terapia podstawowa OBS, taka jak wspomaganie oddychania stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (ang. continuous positive airway pressure, CPAP), nie dała zadowalających rezultatów lub nie była tolerowana.
Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu OBS i znającego ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Chorobę OBS należy co roku na nowo poddawać ocenie.
Produkt leczniczy Ozawade nie jest przeznaczony do leczenia głównej przyczyny niedrożności dróg oddechowych u pacjentów z OBS. Należy kontynuować podstawowe leczenie OBS lub okresowo wznawiać u pacjentów, którzy nie tolerują podstawowej terapii OBS.
Dawkowanie
Pitolisant należy podawać w najniższej skutecznej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i tolerancji leku, zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, nie przekraczając przy tym maksymalnej dawki 18 mg/dobę:
-
Tydzień 1: dawka początkowa 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę.
-
Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę.
-
Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jedna tabletka 18 mg) na dobę lub zmniejszyć
do 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę.
W każdym momencie można dawkę zmniejszyć (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększyć (do 18 lub 36 mg
na dobę) zgodnie z zaleceniem lekarza i odpowiedzią pacjenta na lek.
Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować w postaci pojedynczej dawki rano podczas śniadania.
Utrzymywanie skuteczności
Dane dotyczące długoterminowej skuteczności leku są ograniczone (patrz punkt 5.1), dlatego lekarz powinien okresowo oceniać skuteczność leczenia.
Szczególne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku
Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować w zależności od indywidualnej reakcji na lek i jego tolerancji.
W przypadku osób w podeszłym wieku częściej zgłaszano bezsenność, dlatego należy odpowiednio
dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek maksymalna dawka dobowa to 18 mg.
Zaburzenia czynności wątroby
Dostosowanie dawkowania nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnie 18 mg (patrz punkt 5.2).
Pitolisant jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby
(klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Produktu Ozawade nie należy stosować u dzieci i młodzieży z obturacyjnym bezdechem sennym
(OBS).
Fenotyp osób metabolizujących CYP2D6 (jeśli jest znany)
W porównaniu z osobami szybko metabolizującymi z udziałem CYP2D6, u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 stwierdza się większą ekspozycję ogólnoustrojową (do 3-krotnie), a mniejszą (0,8-krotnie) u osób bardzo szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6. Nie obserwuje się różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej między osobami szybko i średnio metabolizującymi z udziałem CYP2D6.
W schemacie zwiększania dawki należy uwzględnić większą ekspozycję u pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6, można też rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów ze znanym genotypem słabo metabolizującym, w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji leku (patrz punkt 5.2). Ponadto nie można obecnie podać zaleceń dotyczących dawki u pacjentów bardzo szybko metabolizujących CYP2D6 przyjmujących induktor CYP3A, ponieważ farmakokinetyka w tej subpopulacji jest obecnie nieznana.
Sposób podawania
Stosować doustnie.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Zaburzenia psychiczne
Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z prawdopodobieństwem wystąpienia myśli samobójczych. Zgłaszano występowanie myśli samobójczych u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi leczonych pitolisantem.
Zaburzenia czynności wątroby
Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha). Dawkowanie należy dostosować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2.
Zaburzenia żołądka i jelit
U pacjentów przyjmujących pitolisant stwierdzono działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, dlatego należy zachować ostrożność, podając ten lek pacjentom z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi związanymi z nadkwaśnością (patrz punkt 4.8) lub w razie jednoczesnego podawania środków podrażniających żołądek, takich jak kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia odżywiania
Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom ze znaczną otyłością lub ciężką anoreksją (patrz punkt 4.8). W przypadku znacznej zmiany masy ciała leczenie powinno być ponownie ocenione przez lekarza.
Zaburzenia kardiologiczne
W dwóch dedykowanych badaniach QT podawanie supraterapeutycznych dawek pitolisantu (od 6 do 12 razy większych niż dawka lecznicza, tzn. od 108 mg do 216 mg) spowodowało jedynie łagodne lub umiarkowane wydłużenie odstępu QTc (10–13 ms). Należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobą serca, nadciśnieniem, narażonych na poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji, pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze znacznie zwiększające wskaźnik Cmax i AUC pitolisantu (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty: 4.4 i 4.5).
Padaczka
Wystąpienie drgawek stwierdzono po zastosowaniu wysokich dawek leku w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek nasilenia padaczki u jednego chorującego na nią pacjenta. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężką padaczką.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia (w oparciu o okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant może zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcyjną (patrz punkty: 4.5 oraz 4.6).
Interakcje lek-lek
Należy unikać łączenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz mającymi wąski margines
terapeutyczny (patrz punkt 4.5).
Nadużywanie narkotyków, efekt z odbicia
W pewnym badaniu pitolisant nie wykazywał wpływu na nadużywanie lub był on niewielki przy obecnej dawce terapeutycznej 36 mg i dawkach do 216 mg; w związku z tym możliwość nadużywania narkotyków lub narkotyków rekreacyjnych z pitolisantem jest bardzo mała.
W badaniach klinicznych nie stwierdzono efektu z odbicia. Niemniej jednak należy monitorować pacjentów, którzy zakończyli leczenie.
Leki przeciwdepresyjne
Trój- lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne o właściwościach agonisty receptora H1 (np. imipramina, klomipramina, mirtazapina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu z uwagi na możliwość neutralizacji działania endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia. Należy użyć alternatywnego leku.
Leki przeciwhistaminowe
Leki przeciwhistaminowe (antagonisty receptora H1) przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina, doksylamina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu. Należy użyć alternatywnego leku.
Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji (np. haloperydol, rysperydon, erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, loratadyna, syldenafil).
Należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem (patrz punkt
4.4).
Interakcje farmakokinetyczneU osób z pośrednim, szybkim (normalnym) lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, CYP2D6 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm pitolisantu, natomiast CYP3A – w mniejszym stopniu. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 lub z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 przyjmujących induktory CYP3A, CYP3A znacząco uczestniczy w metabolizmie pitolisantu, natomiast CYP2D6 – w mniejszym stopniu.
Produkty lecznicze wpływające na metabolizm pitolisantu
-
Inhibitory CYP2D6
Inhibitory CYP2D6 najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób ze średnim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, które nie przyjmują induktorów CYP3A, ale nie u osób słabo metabolizujących, średnio bądź szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 lub u osób bardzo szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 i przyjmujących induktory CYP3A. Podczas jednoczesnego podawania obu leków konieczne może okazać się dostosowanie dawkowania w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji.
Jednoczesne podawanie pitolisantu z samą tylko paroksetyną lub w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 znacząco i w tym samym stopniu zwiększa średnią Cmax oraz wskaźnik AUC0-72h pitolisantu, odpowiednio, około 1,5- i 2-krotnie. Biorąc pod uwagę dwukrotny wzrost ekspozycji na pitolisant, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania go z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem) samymi lub w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol).
-
Induktory enzymów
Induktory CYP3A najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 i osób o bardzo szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6, ale ich wpływ na te populacje jest obecnie nieznany. Jednoczesne podawanie obu substancji aktywnych należy monitorować klinicznie oraz, ostatecznie, dostosować dawkowanie w okresie jednoczesnego podawania obu substancji i jeden tydzień po zakończeniu leczenia induktorem.
Jednoczesne podawanie pitolisantu z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znacząco obniża średnią Cmax pitolisantu oraz wskaźnik AUC, odpowiednio, około 0,6- oraz 0,5-krotnie. Z uwagi na ten fakt należy zachować ostrożność, podając pitolisant wraz z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną). Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom przyjmującym jednocześnie dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na jego silne działanie indukujące CYP3A4.
-
Inhibitory CYP3A4
Ze względu na szlak biotransformacji in vitro inhibitory CYP3A4 mogą mieć wpływ na farmakokinetykę pitolisantu, szczególnie u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6.
U zdrowych ochotników oceniano połączenie pitolisantu z sokiem grejpfrutowym i itrakonazolem. Żadne z tych skojarzeń nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między lekami. U osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 jednoczesne podawanie pitolisantu z paroksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6) w połączeniu z inhibitorem CYP3A4 może umiarkowanie zwiększyć ekspozycję (wobec podawania samej paroksetyny), co potwierdza niewielki wpływ kliniczny hamowania CYP3A4.
Jednak biorąc pod uwagę szlak biotransformacji, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania pitolisantu z inhibitorami CYP2D6 i CYP3A4, niezależnie od fenotypu CYP2D6 u pacjentów, ze względu na znaczne zmniejszenie klirensu i zwiększenie ekspozycji.
-
Inne
W badaniu klinicznym dawek wielokrotnych połączenie pitolisantu z probenecydem zmniejszyło AUC pitolisantu około 0,7-krotnie. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Podczas jednoczesnego podawania obu leków konieczne może okazać się dostosowanie dawkowania w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji.
Produkty lecznicze, na których metabolizm może wpływać pitolisant
-
Substraty CYP3A4 i CYP2B6
W klinicznym badaniu indukcyjnym wykazano, że pitolisant jest słabym induktorem CYP3A (0,2-krotne zmniejszenie ekspozycji na midazolam). Dlatego należy unikać kojarzenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz produktami mającymi wąski margines terapeutyczny (np. lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania następujących substratów: inne enzymy CYP3A4, CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i enzym UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan), oraz monitorować ich skuteczność w warunkach klinicznych.
Pitolisant może zmniejszać ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne, dlatego należy stosować dodatkową, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
-
Substraty OCT1
Jak wynika z danych in vitro, pitolisant może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1 i mogą wystąpić klinicznie istotne interakcje z substratami OCT1 (np. metforminą).
Nawet jeśli nie ustalono znaczenia klinicznego tego działania, zaleca się ostrożność w przypadku podawania pitolisantu wraz z substratem OCT1 (np. metmorfiną (biguanidami)) (patrz punkt 5.2).
-
Inne
Skojarzenie pitolisantu z modafinilem lub hydroksymaślanem sodu oceniano u zdrowych ochotników (dawki terapeutyczne). Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek ani z modafinilem, ani z hydroksymaślanem sodu i nie ma konieczności dostosowywania dawki w razie jednoczesnego podawania pitolisantu z tymi lekami w leczeniu objawów OBS.
Pitolisant zmniejsza ekspozycję na olanzapinę 0,3-krotnie. Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia (w oparciu o okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant/metabolity mogą zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną (patrz punkt 4.5).
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania pitolisantu u kobiet ciężarnych lub dane te są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie na rozrodczość, w tym działanie teratogenne. Badania na szczurach wykazały przenikanie pitolisantu/metabolitów przez łożysko (patrz punkt 5.3).
Nie należy stosować pitolisantu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały obecność pitolisantu/metabolitów w pokarmie matki. Z uwagi na ten fakt karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia pitolisantem (patrz punkt 4.3).
Płodność
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały wpływ na parametry nasienia bez znaczącego wpływu na zdolności rozrodcze u samców oraz zmniejszenie odsetka żywych płodów u samic przyjmujących lek (patrz punkt 5.3).
Pitolisant może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Pacjentów o nieprawidłowym poziomie senności, którzy przyjmują pitolisant, należy poinformować, iż ich poziom czuwania może nie wrócić do normy. Pacjentów o nadmiernej senności w ciągu dnia, w tym pacjentów przyjmujących pitolisant, należy często oceniać pod względem ich poziomu senności
oraz, w razie potrzeby, zalecić im powstrzymanie się od kierowania pojazdami oraz wykonywania jakichkolwiek innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: bóle głowy 9,5%, bezsenność (wszystkie typy) 8,0%, lęk 2,7%, nudności 2,3%, ból brzucha 1,9% i zawroty głowy 1,7%.
Tabelaryczna lista działań niepożądanych
Następujące działania niepożądane pitolisantu zostały zgłoszone w badaniach klinicznych. Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: występujące bardzo często (≥ 1/10), występujące często (od ≥ 1/100 do < 1/10), występujące niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), występujące rzadko (od ≥ 1/10 000 do
< 1/1000), występujące bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.:
| Występujące często | Występujące niezbyt często | |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | PółpasiecWirusowe zakażenie górnych drógoddechowych | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Podwyższone stężenie cholesterolu we krwiPodwyższone ciśnienie krwi Podwyższone stężenie triglicerydów we krwiZwiększona aktywność enzymów wątrobowychZwiększona aktywnośćaminotransferazy | |
| Zaburzenia metabolizmu iodżywiania | Nietolerancja alkoholu Zwiększony apetyt HipoglikemiaZmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała | |
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność (wszystkierodzaje) Zaburzenia lękowe Zaburzenia snu | Wybudzanie z dezorientacją Zaburzenia depresyjne i zaburzenia nastrojuStrachRozdrażnienieZaburzenia na tle nerwowym Zaburzenia libidoPanikaZespół odstawienia |
| Zaburzenia układunerwowego | Bóle głowy | Zaburzenia snu związane z rytmemdobowym Zawroty głowy Zaburzenia smakuNadpobudliwość psychoruchowaMigrena Paraliż senny Hipotonia |
| Zaburzenia oka | Obrzęk powiekiSuche oczy Fotopsja | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Uczucie wirowania | Szumy uszne |
| Zaburzenia serca | Blok przedsionkowo-komorowy I stopniaKołatanie sercaTachykardiaSkurcze dodatkowe komorowe Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKGZwiększenie częstości skurczów serca | |
| Zaburzenia naczyniowe | Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętniczeKryzys nadciśnieniowy | |
| Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | Ziewanie KaszelDuszność nocna | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności/wymiotyBól brzucha i dyskomfort | Biegunka ZaparcieSuchość w ustach Zapalenie jelit Odbarwienie kału Zaburzenia żołądka i jelit Cuchnący oddech WzdęciaKrwotok z odbytuNadmierne wydzielanie śliny |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | WysypkaNadmierna potliwość Świąd RumieńZimne poty Nocne potySłoneczne zapalenie skóry | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Dyskomfort w kończynie Skurcze mięśniMialgia Ból stawówZapalenie ścięgna | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Częstomocz | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Ból i dyskomfort Astenia Gorączka PragnienieObrzęk obwodowy |
Opis wybranych działań niepożądanych
Ból głowy i bezsenność
Podczas badań klinicznych we wskazaniu OBS, epizody bólu głowy i bezsenności zgłaszano częściej
(9,5% i 8,0%) u kobiet (bóle głowy i bezsenność) oraz u pacjentów w podeszłym wieku (bezsenność).
Większość z tych działań niepożądanych miała charakter od łagodnego po umiarkowany (patrz punkt 4.2). Należy odpowiednio dostosować dawkowanie.
Zaburzenia żołądka
W badaniach klinicznych u 3,5% pacjentów przyjmujących pitolisant zgłoszono zaburzenia żołądka prawdopodobnie spowodowane nadkwaśnością. Nudności zgłaszano częściej u kobiet. Te działania niepożądane miały charakter od łagodnego po umiarkowany. Jeśli objawy się utrzymują, może zaistnieć konieczność rozpoczęcia leczenia korygującego inhibitorem pompy protonowej.
Pacjenci z niskim/prawidłowym BMI (<25)
Ból głowy, bezsenność, nudności i niepokój zgłaszano częściej u pacjentów z niskim/prawidłowym BMI. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Ozawade 4,5 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX11. Mechanizm działania
Pitolisant jest czynnym po zastosowaniu doustnym antagonistą receptora histaminy H3/odwrotnym agonistą, który poprzez blokadę swoich autoreceptorów histaminy poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. Pitolisant moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu.
Skuteczność kliniczna
Skuteczność pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS) analizowano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: HAROSA I i HAROSA II.
Badanie HAROSA I oceniało skuteczność i bezpieczeństwo pitolisantu w leczeniu nadmiernej
senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OBS)
leczonych stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP), ale nadal skarżących się na nadmierną senność w ciągu dnia (EDS). Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane podwójnie zaślepione badanie, którego celem było porównanie pitolisantu z placebo, 12-tygodniowa podwójnie ślepa faza. Przebadano 244 pacjentów (183 przyjmowało pitolisant, a 61 placebo), 83% stanowili mężczyźni, średnia wieku 53 lata, 12% powyżej 65 lat. Pacjenci doświadczali nadmiernej senności w ciągu dnia (wynik w skali Epworth [ESS] większy lub równy 12), byli leczeni nosowym CPAP przez okres minimum 3 miesięcy i nadal skarżyli się na nadmierną senność w ciągu dnia, mimo podjętych przedtem prób uzyskania skutecznego leczenia nosowym CPAP.
Głównym kryterium skuteczności była zmiana w skali Epworth (ang. Epworth Sleepiness Scale, ESS) między początkiem a końcem leczenia. W fazie podwójnie ślepej próby maksymalna przepisana dawka wynosiła 18 mg pitolisantu lub placebo, odpowiednio u 79,8% pacjentów w grupie aktywnego leczenia i u 88,5% pacjentów w grupie placebo. Maksymalną dawkę osiąga się po trzech tygodniach dostosowywania, zaczynając od 4,5 mg.
Po 12 tygodniach leczenia z podwójnie ślepą próbą odnotowano znaczącą poprawę w ESS w przypadku stosowania pitolisantu w porównaniu z placebo (tabela 1).
Tabela 1: przegląd wyników dotyczących skuteczności po 12 tygodniach w badaniu HAROSA I| Parametry | Grupa badana (n) | Punktacja wyjściowa (na wizycie 2) | Wynik końcowy (na wizycie 6) | Zmiana | Różnica w porównaniu z placebo95% CI | Wartość p |
| ESS (SD) | Placebo (61) | 14,6 (2,8) | 12,1 (6,4) | -2,75 | -2,6 [-3,9; -1,4] | p <0,001 |
| Pitolisant (183) | 14,9 (2,7) | 9 (4,8) | -5,52 |
Faza podwójnie ślepej próby – populacja ITT (N = 244)
W badaniu HAROSA II oceniano skuteczność i bezpieczeństwo pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OBS), którzy odmówili leczenia stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP). Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane podwójnie zaślepione badanie, którego celem było porównanie pitolisantu z placebo w ciągu 12-tygodniowej fazy podwójnie ślepej próby, po której nastąpiło 40-tygodniowe badanie otwarte. Przebadano 268 pacjentów (201 przyjmowało pitolisant, a 67 placebo), 75% stanowili mężczyźni, średnia wieku 52 lata 12% powyżej 65 lat. Wynik pacjentów
w skali Epworth [ESS] był większy lub równy 12. Pacjenci odmawiali leczenia nosowym CPAP oraz
nadal skarżyli się na nadmierną senność w ciągu dnia.
Głównym kryterium skuteczności była zmiana w skali Epworth (ESS) między początkiem a końcem leczenia. W fazie podwójnie ślepej próby maksymalna przepisana dawka wynosiła 18 mg pitolisantu lub placebo, odpowiednio u 82,5% pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 86,6% pacjentów w grupie placebo.
Po 12 tygodniach leczenia z podwójnie ślepą próbą odnotowano znaczącą poprawę ESS w przypadku stosowania pitolisantu w porównaniu z placebo (model ANCOVA dostosowany do ESS i BMI przy V2 oraz ośrodka badawczego jako efekt losowy) (Tabela 2).
Tabela 2: przegląd wyników dotyczących skuteczności po 12 tygodniach w badaniu HAROSA II| Parametry | Grupa badana (n) | Punktacja wyjściowa (na wizycie2) | Wynik końcowy (na wizycie6) | Zmiana | Różnica w porównaniu z placebo95% CI | Wartość p |
| ESS (SD) | Placebo (67) | 15,7 (3,6) | 12,2 (6,1) | -3,6 | -2,8 [-4,0; -1,5] | p <0,001 |
| Pitolisant (201) | 15,7 (3,1) | 9,1 (4,7) | -6,3 |
W analizie rozszerzonej porównano i połączono dwa badania HAROSA, wykazując znaczną poprawę po zastosowaniu pitolisantu w porównaniu z placebo w zakresie głównych parametrów (ESS, test OSleR, skala zmęczenia Pichota i CGI).
Tabela 3: Główne wyniki skuteczności w zbiorczej analizie HAROSA I – HAROSA II| Średnia | 95% CI | p | |
| Test OSleR (1) | 1,18 | 1,02, 1,35 | p = 0,022 |
| Skala zmęczenia Pichota (2) | -1,27 | -2,30, -0,23 | p = 0,017 |
| CGI (3) | -0,63 | -0,84, -0,47 | p <0,001 |
-
Średni współczynnik pitolisant/placebo
-
efekt leczenia
-
różnica pitolisant-placebo
Dane z badania prowadzonego metodą otwartej próby
Pacjenci, którzy uczestniczyli w 12-tygodniowych podwójnie zaślepionych badaniach HAROSA I i HAROSA II, mogli również wziąć udział w trwającym 40 tygodni badaniu otwartym. Głównym celem tego badania była analiza bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania pitolisantu w dawce do 18 mg/dobę. Utrzymanie działania pitolisantu w EDS u pacjentów z OBS nie zostało potwierdzone w podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Podczas badania HAROSA I 1,5% pacjentów przerwało udział w fazie otwartej z powodu braku skuteczności, a 4,0% z powodu działań niepożądanych. W badaniu HAROSA II 1,3% pacjentów przerwało udział w fazie otwartej z powodu braku skuteczności a 2,5% z powodu działań niepożądanych.
Badanie HAROSA III było prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym (12 tygodni), kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 361 pacjentów z zespołem (OSA). Pacjenci skarżyli się na EDS pomimo terapii nCPAP lub mieli EDS i odmówili terapii nCPAP. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pitolisant (n=242) lub grupy placebo (n=119). Dawkę pitolisantu zwiększano z 9 do 18 mg, a następnie, w zależności od odpowiedzi pacjenta, utrzymywano ją na stałym poziomie, zwiększano do 36 mg lub zmniejszano do 9 mg. Pacjenci pozostawali w fazie stabilnej dawki przez 9 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana punktacji w skali senności Epworth (ESS) na koniec leczenia wobec wartości wyjściowej. Pod wpływem pitolisantu (36 mg OD) wynik w skali ESS poprawił się z 14,5 punktu do 9,3 punktu, a pod wpływem placebo z 14,0 punktu do 11,8 punktu. Różnica wyniosła 2,6 punktu (p<0,001). Poprawa EDS oceniana na podstawie punktacji ESS jest tej samej wielkości, co obserwowana w innych badaniach przeprowadzonych u pacjentów z OSA. Nie było różnicy w odpowiedzi pomiędzy pacjentami stosującymi nCPAP i pacjentami, którzy odmówili stosowania nCPAP.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Ozawade we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży cierpiących na zespół obstrukcyjnego bezdechu sennego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Ekspozycję zdrowych ochotników na pitolisant oceniono w badaniach z udziałem ponad 200 uczestników otrzymujących pitolisant w pojedynczej dawce maksymalnie do 216 mg przez okres do 28 dni.
Wchłanianie
Pitolisant jest dobrze i szybko wchłaniany ze szczytowym stężeniem w osoczu około 3 godzin po podaniu. Cmax i AUC w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna, CV%) dawki terapeutycznej (18 mg) wynosi, odpowiednio, 35,5 ng/ml (59,2%) i 378 ng x h/ml (86,3%).
Po kilkakrotnym podaniu stan stacjonarny osiągany jest po 5–6 dobach podawania, co prowadzi do ok. 2-krotnie zwiększonego stężenia w surowicy. Zmienność międzyosobnicza jest raczej wysoka (średnia geometryczna CV% wynosi odpowiednio 59,2 i 86,3 dla Cmax i AUC0-24h). Niektórzy ochotnicy wykazali wysoki profil poboczny (bez problemów związanych z tolerancją).
Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na farmakokinetykę pitolisantu.
Dystrybucja
Pitolisant charakteryzuje wysoki stopień wiązania z białkami w surowicy (91,4–95,2%) i wykazuje
mniej więcej taką samą dystrybucję między erytrocytami a osoczem.
Pitolisant jest szeroko dystrybuowany, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 5–10 l/kg.
Metabolizm
Metabolizm pitolisantu u ludzi jest w pełni scharakteryzowany i stanowi główną drogę eliminacji. Główne niesprzężone metabolity to rozszczepione formy pitolisantu prowadzące do nieaktywnych
głównych metabolitów kwasu karboksylowego, z których trzy są główne, i w mniejszym zakresie pięć hydroksylowanych pochodnych N-tlenku w kilku pozycjach, znajdowane w moczu i surowicy. Łącząc udział enzymu określony in vitro z ekspozycją na główne metabolity zidentyfikowane w badaniu rozkładu masy, szacunkowy całkowity udział enzymów CYP w metabolizmie pitolisantu wynosi 60% w przypadku CYP2D6 i ok. 30% w przypadku CYP3A4/3A5 w warunkach szybkiego metabolizowania z udziałem fenotypu CYP2D6. Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów.
Jednymi z ważniejszych (nieaktywnymi) były dwie glicyny sprzężone z metabolitami kwasu karboksylowego pitolisantu i glukuronid metabolitu ketonowego monohydroksylowego pitolisantu denasyconego.
Hamowanie/indukcja
Na mikrosomach wątrobowych pitolisant i jego główne metabolity nie hamują w znaczącym stopniu działania cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 czy CYP3A4 ani izoform urydynodifosforanu glukuronylotransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 do stężenia 13,3 µm – stężenia znacznie wyższego niż stężenia uzyskiwane dla dawek terapeutycznych. Pitolisant jest inhibitorem CYP2D6 o sile umiarkowanej (IC50 = 2,6 µm).
Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, iż pitolisant oraz jego główne metabolity mogą indukować CYP3A4 oraz CYP2B6 w stężeniach terapeutycznych oraz – poprzez ekstrapolację – CYP2C, enzymy UDP-glukuronylotransferazy oraz P-gp. Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny wpływu pitolisantu na CYP3A4 i CYP2B6 z użyciem midazolamu i bupropionu jako substratów modelowych dla, odpowiednio, CYP3A4 i CYP2B6. Pitolisant nie wpływa na farmakokinetykę bupropionu, w związku z czym nie jest induktorem CYP2B6 ani CYP1A2 i należy go uznać za induktor graniczny/słaby w stężeniach klinicznie istotnych.
Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem, ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny
P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Pitolisant wykazuje ponad 50-procentowe zahamowanie w kierunku OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µm, ekstrapolowane IC50 pitolisantu wynosi 0,795 µm (patrz punkt 4.5).
Eliminacja
Okres półtrwania pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 godzin. Eliminacja następuje głównie z moczem (ok. 90%) w postaci farmakologicznie nieaktywnegoniesprzężonego metabolitu oraz sprzężonego metabolitu glicyny i glukornidu. Niewielką część (2,3%) odzyskano z kałem.
Liniowość lub nieliniowość
Analiza krzyżowa danych dotyczących pojedynczej dawki pokazuje, że ekspozycja na pitolisant zwiększa się proporcjonalnie dla dawek od 18 mg do 216 mg pitolisantu, ale nieco bardziej niż proporcjonalnie dla dawki w klinicznym zakresie dawek od 4,5 mg do 18 mg.
Populacje szczególne
Jest mało prawdopodobne, aby występowały istotne klinicznie różnice w farmakokinetyce pitolisantu
ze względu na płeć.
Pitolisantu nie badano u populacji osób otyłych o wskaźniku BMI >40 kg/m2.
Masa ciała
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przewiduje się, że podawanie dawki 20 mg doprowadzi do uzyskania mediany Cmax,ss i AUCτ,ss wynoszących, odpowiednio, 41,3 ng/ml (90% przedziały prognozy [PI]: 5,6 do 111,1 ng/ml) i 418 h.ng/ml (90% PI: 40 do 1302 h.ng/ml) u pacjentów o masie ciała od 48 do 67 kg, w porównaniu do 23,6 ng/ml (90% PI od 3,9 do 69,1 ng/ml) i 272 h.ng/ml (90% PI: 33 do 1300 h.ng/ml) u pacjentów o masie ciała od 95 do 140 kg. Po dostosowaniu dawki pitolisantu pacjenci o niskiej masie ciała częściej otrzymują mniejszą dawkę niż pacjenci o dużej masie ciała.
Pacjenci w podeszłym wieku
U zdrowych ochotników w wieku od 68 do 80 lat farmakokinetyka pitolisantu nie różni się w porównaniu z młodszymi pacjentami (w wieku od 18 do 45 lat). U pacjentów w wieku powyżej 80 lat kinetyka wykazuje niewielką zmienność bez znaczenia klinicznego. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu wątroby (patrz punkt 4.2 oraz 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (etapy od 2 do 4 zgodnie z międzynarodową klasyfikacją przewlekłej choroby nerek, tj. przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 ml/min do 89 ml/min), wartości Cmax oraz AUC ulegały zwiększeniu 2,5-krotnemu (patrz punkt 4.2).
Podstawowy mechanizm jest nieznany.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha), wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 1,4-krotnemu, podczas gdy Cmax pozostał niezmieniony, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 2,4-krotnemu, podczas gdy Cmax pozostał niezmieniony (patrz punkt 4.2). Nie oceniono jeszcze farmakokinetyki pitolisantu po kilkakrotnym podaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.
Rasa
Wszystkie badania przeprowadzono głównie u osób rasy białej (rasa biała = 270; rasa czarna = 38; rasa azjatycka = 20; rasa inna = 3). W oparciu o dane dostarczone przez Wnioskodawcę, ekspozycja u osób różnych ras wydaje się podobna.
Fenotypy CYP2D6 i polimorfizm CYP3A
Ekspozycja na pitolisant była większa u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym; Cmax i AUC(0-tau) były około 2,7-krotnie i 3,2-krotnie większe w dniu 1. oraz 2,1-krotnie i 2,4-krotnie większe w dniu 7. Okres półtrwania pitolisantu w surowicy był dłuższy u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi.
U osób z pośrednim, szybkim (normalnym) lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, CYP2D6 znacząco uczestniczy w metabolizowaniu pitolisantu, natomiast CYP3A – w mniejszym stopniu. Polimorfizmy genetyczne w CYP3A4 i CYP3A5 nie wydają się wpływać znacząco na farmakokinetykę pitolisantu.
W tej grupie pacjentów to inhibitory CYP2D6 – nie CYP3A – będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu. U osób z bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 induktory CYP3A mogą prowadzić do jeszcze szybszej eliminacji pitolisantu i mniejszej ekspozycji w porównaniu z innymi podgrupami. Może to spowodować ekspozycje poniżej stężeń terapeutycznych.
U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 lub z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, przyjmujących induktory CYP3A, CYP3A znacząco uczestniczy w metabolizmie pitolisantu, natomiast CYP2D6 – w mniejszym stopniu. Tylko w tych warunkach polimorfizmy genetyczne w CYP3A4 i 3A5 mogą mieć istotny wpływ na farmakokinetykę pitolisantu.
U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 inhibitory i induktory CYP3A będą miały znacznie mniejszy wpływ na farmakokinetykę pitolisantu i inhibitorów CYP2D6. U osób z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, przyjmujących induktor CYP3A, inhibitor CYP3A będzie prowadził do zmniejszenia udziału CYP3A w ogólnym metabolizmie. Jednak ekspozycja jest najprawdopodobniej podobna do tej u osób, które nie przyjmują induktora CYP3A. Zatem w tej subpopulacji jest mało prawdopodobne, aby hamowanie CYP3A wpłynęło na farmakokinetykę pitolisantu.
Dane farmaceutyczne - Ozawade 4,5 mg
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Krospowidon typu A
Talk
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka
Alkohol poliwinylowy) Tytanu dwutlenek Makrogol 3350
Talk
Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
Butelka:
Butelka z polietylenu o dużej gęstości z nakrętką polipropylenową z zabezpieczeniem przed otwarciem i dostępem dla dzieci oraz środkiem suszącym (żelem krzemionkowym).
Ozawade 4,5 mg
Dostępne w opakowaniach zawierających 1 butelkę po 30 tabletek lub 1 butelkę po 90 tabletek.
Ozawade 18 mg
Dostępne w opakowaniach zawierających 1 butelkę po 30 tabletek lub 1 butelkę po 90 tabletek.
Blistry:
OPA/Al/PVC//Al zawierające 28, 30 lub 90 tabletek powlekanych.
Ozawade 4,5 mg
Dostępny w opakowaniach zawierających 2 blistry po 14 tabletek lub w opakowaniach zawierających
2 blistry po 15 tabletek.
Ozawade 18 mg
Dostępny w opakowaniach zawierających 2 blistry po 14 tabletek lub w opakowaniach zawierających 2 blistry po 15 tabletek lub w opakowaniach zawierających 6 blistrów po 15 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.