Zonegran 25 mg kapsułki twarde

Produkt Zonegran jest wskazany:

• w monoterapii, jako leczenie napadów częściowych, z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez uogólnionych napadów wtórnych, u dorosłych z nowo rozpoznaną padaczką (patrz punkt 5.1);

• w leczeniu wspomagającym napadów częściowych, z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez uogólnionych napadów wtórnych, u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 6 lat i starszych.

Dawkowanie - dorośli

Zwiększanie dawkowania i dawka podtrzymująca

Zonegran można przyjmować w monoterapii lub jako uzupełnienie aktualnie stosowanego leczenia u dorosłych. Dawkę należy dostosować w oparciu o uzyskany efekt kliniczny. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące zwiększania dawkowania i wielkości dawki podtrzymującej.

U niektórych pacjentów, szczególnie jeżeli nie stosowano u nich wcześniej leków indukujących CYP3A4, odpowiedź kliniczną można uzyskać stosując mniejsze dawki.

Odstawianie produktu leczniczego

Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia produktem Zonegran, lek należy odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, zmniejszano dawki o 100 mg co tydzień, jednocześnie dostosowując dawkowanie innych, przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (jeżeli było to konieczne).

Tabela 1 Dorośli – zalecenia dotyczące zwiększania dawkowania i dawkowania podtrzymującego

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Zonergan dla szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze)

Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

Produkt Zonegran należy dołączyć do aktualnie stosowanego leczenia u dzieci w wieku 6 lat i starszych. Dawkę należy dostosować w oparciu o uzyskany efekt kliniczny. W Tabeli 2 przedstawiono zalecenia dotyczące zwiększania dawki i wielkości dawki podtrzymującej.

U niektórych pacjentów, szczególnie jeżeli nie stosowano u nich wcześniej leków indukujących CYP3A4, odpowiedź kliniczną można uzyskać stosując mniejsze dawki.

Lekarze powinni zwrócić uwagę dzieci i młodzieży oraz ich rodziców/opiekunów na Ostrzeżenia dla

pacjenta (znajdujące się w ulotce), dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu (patrz punkt 4.4: Dzieci i młodzież).

Tabela 2 Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze) – zalecenia dotyczące zwiększania dawki i dawkowania podtrzymującego

Uwaga:

a. W celu zapewnienia utrzymania dawki terapeutycznej, należy monitorować masę ciała dziecka, i w razie zmiany masy ciała w zakresie do 55 kg należy dostosować dawkę. Schemat dawkowania to 6-8 mg/kg mc./dobę, do maksymalnej dawki 500 mg/dobę.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Zonegran u dzieci w wieku do 6 lat lub o masie ciała mniejszej niż 20 kg.

Dane z badań klinicznych u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg są ograniczone. Z tego względu, należy zachować ostrożność stosując lek u dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała poniżej 20 kg.

Korzystając z dostępnych na rynku kapsułek produktu Zonegran o określonej mocy, nie zawsze możliwe jest uzyskanie dokładnie takiej dawki, jaka wynika z obliczeń. W takim przypadku zaleca się zaokrąglenie dawki produktu Zonegran w górę lub w dół do najbliższej wartości, którą można uzyskać korzystając z dostępnych na rynku kapsułek produktu Zonegran o określonej mocy (25 mg, 50 mg oraz 100 mg).

Odstawianie produktu leczniczego

Jeśli leczenie produktem Zonegran ma zostać przerwane, produkt należy odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, dawkę zmniejszano stopniowo, o około 2 mg/kg mc., w odstępach tygodniowych (tj. zgodnie ze schematem w Tabeli 3).

Tabela 3 Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze) – zalecany schemat stopniowego zmniejszania dawki

Uwaga:

* Wszystkie dawki są podawane raz na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ informacje dotyczące stosowania produktu Zonegran u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie pacjentów należących do tej grupy wiekowej. Lekarze przepisujący lek powinni również uwzględnić profil bezpieczeństwa produktu Zonegran (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone i może być konieczne zwiększanie dawek w dłuższych odstępach czasu. Zonisamid i jego metabolity są wydalane przez nerki, dlatego należy przerwać stosowanie leku u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek lub istotne klinicznie, utrzymujące się podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy.

U osób z zaburzeniami czynności nerek występowała korelacja klirensu kreatyniny i klirensu nerkowego zonisamidu podawanego w pojedynczych dawkach. U osób z klirensem kreatyniny

<20 ml/min wartość AUC zonesamidu była wyższa o 35%.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W takich przypadkach może być konieczne zwiększanie dawek w dłuższych odstępach czasu.

Sposób podawania

Kapsułki twarde Zonegran są przeznaczone do stosowania doustnego.

Wpływ pokarmów

Produkt Zonegran można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na sulfonamidy.

Produkt Zonegran zawiera olej roślinny uwodorniony (sojowy). Pacjenci uczuleni na orzeszki ziemne lub soję nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.

Wysypka nieznanego pochodzenia

Należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu Zonegran u pacjentów, u których wystąpiła wysypka nieznanego pochodzenia. Należy poddać ścisłej obserwacji wszystkich pacjentów, u których wystąpi wysypka podczas przyjmowania produktu Zonegran, zwracając szczególną uwagę na pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwpadaczkowe produkty lecznicze, mogące również wywoływać wysypki skórne.

Napady drgawkowe z odstawienia

Zgodnie z aktualną praktyką kliniczną, zaprzestanie stosowania produktu Zonegran u pacjentów z padaczką wymaga stopniowego zmniejszania dawkowania, w celu ograniczenia

prawdopodobieństwa wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia. Istnieją jedynie niepełne dane dotyczące odstawiania leków przeciwpadaczkowych, które stosowano w skojarzeniu

z produktem Zonegran, aby po opanowaniu napadów padaczkowych kontynuować leczenie produktem Zonegran w monoterapii. Dlatego należy zachować ostrożność podczas odstawiania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych stosowanych jednocześnie z produktem Zonegran.

Działania niepożądane związane z obecnością grupy sulfonamidowej

Zonegran jest pochodną benzizoksazolu, zawierającą grupę sulfonamidową. Ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym, związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających grupę sulfonamidową, obejmują wysypkę, reakcje alergiczne i ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość aplastyczną. W bardzo rzadkich przypadkach reakcje te mogą prowadzić do zgonu.

Zgłaszano przypadki agranulocytozy, trombocytopenii, leukopenii, niedokrwistości aplastycznej, pancytopenii i leukocytozy. Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę ewentualnego związku między wielkością dawki i czasem trwania leczenia a występowaniem tego typu zdarzeń.

Ostra krótkowzroczność oraz jaskra wtórna zamykającego się kąta

U osób dorosłych, dzieci i młodzieży otrzymujących produkt zonisamid zgłaszano występowanie ostrej krótkowzroczności związanej z wystąpieniem jaskry wtórnej zamykającego się kąta. Do objawów zalicza się zmniejszenie ostrości wzroku i (lub) ból oczu. Badania okulistyczne mogą wykazać wystąpienie krótkowzroczności, spłycenie przedniej komory oka oraz przekrwienie oczu (zaczerwienienie). Wystąpienie tego stanu może być związane z wysiękiem nadrzęskowym (nad ciałęm rzęskowym), co prowadzi do przesunięcia do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy mogą wystąpić w okresie od kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie opiera się między innymi na jak najszybszym przerwaniu podawania zonisamidu, zgodnie z zalecaniami lekarza prowadzącego oraz zastosowaniu odpowiednich środków zmniejszających ciśnienie śródgałkowe. Podwyższone ciśnienie śródgałkowe, niezależnie od etiologii, nieleczone może doprowadzić do poważnych konsekwencji, w tym trwałej utraty wzroku. Należy zachować ostrożność podczas leczenia zonisamidem pacjentów, u których

w przeszłości występowały choroby oczu. Myśli i zachowania samobójcze

Donoszono o występowaniu myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze z różnych wskazań. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań oceniających przeciwpadaczkowe produkty lecznicze również wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości wzrostu ryzyka pod wpływem produktu Zonegran.

Z tego względu należy obserwować, czy pacjenci nie przejawiają myśli i zachowań samobójczych, a także należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należy doradzić pacjentom (i ich

opiekunom), aby zwrócili się o pomoc medyczną, jeśli pojawią się myśli lub zachowania samobójcze. Kamienie nerkowe

U niektórych pacjentów, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może występować zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych z towarzyszącymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, np. kolką nerkową, bólem w okolicy nerek lub w okolicy lędźwiowej. Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Czynniki ryzyka kamicy nerkowej

obejmują tworzenie kamieni w przeszłości oraz kamicę nerkową i hiperkalciurię w wywiadzie rodzinnym. Żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza o powstaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem. Zwiększone ryzyko może również dotyczyć pacjentów przyjmujących inne leki, których stosowanie wiąże się z występowaniem kamicy nerkowej. Zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu może zmniejszać prawdopodobieństwo tworzenia kamieni, szczególnie u osób z grupy zwiększonego ryzyka.

Kwasica metaboliczna

Leczenie produktem Zonegran wiąże się z występowaniem kwasicy metabolicznej z hiperchloremią i bez luki anionowej (zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy, bez przewlekłej zasadowicy oddechowej). Ta metaboliczna kwasica spowodowana jest

zwiększonym wydalaniem wodorowęglanów z moczem na skutek hamowania anhydrazy węglanowej przez zonisamid. Tego rodzaju zaburzenia elektrolitowe obserwowano podczas stosowania produktu Zonegran w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz po dopuszczeniu leku do obrotu. Na ogół kwasica metaboliczna wywołana stosowaniem zonisamidu występuje we wczesnej fazie leczenia, chociaż w pojedynczych przypadkach może również wystąpić w dowolnym momencie terapii. Zwykle dochodzi do niewielkiego lub umiarkowanego zmniejszenia stężenia wodorowęglanów (stężenie zmniejsza się średnio o ok. 3,5 mEq/l u dorosłych otrzymujących dobową dawkę 300 mg); większe spadki występują rzadziej. Ten efekt leczenia zonisamidem może się pogłębiać, jeśli wystąpią zaburzenia lub stosowane są metody leczenia predysponujące do kwasicy (np. choroba nerek, ciężkie zaburzenia oddychania, stan padaczkowy, biegunka, leczenie chirurgiczne, dieta ketogenna lub określone produkty lecznicze).

Ryzyko kwasicy metabolicznej w następstwie stosowania zonisamidu wydaje się większe

i poważniejsze u młodych pacjentów. U pacjentów przyjmujących zonisamid, u których występują choroby podstawowe mogące zwiększać ryzyko kwasicy, u pacjentów obciążonych zwiększonym ryzykiem powikłań kwasicy metabolicznej oraz u pacjentów z objawami wskazującymi na kwasicę metaboliczną, należy regularnie badać stężenie wodorowęglanów w surowicy. Jeśli wystąpi utrzymująca się kwasica metaboliczna, z uwagi na możliwość wystąpienia osteopenii, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Zonegran (stopniowo odstawiając lek lub zmniejszając jego dawkę).

Jeśli podjęta zostanie decyzja o kontynuowaniu stosowania produktu Zonegran mimo uporczywej kwasicy, należy rozważyć podawanie leków alkalizujących.

Kwasica metaboliczna może doprowadzić do hiperamonemii, której występowanie, w połączeniu

z encefalopatią lub bez, zgłaszano podczas leczenia zonisamidem. Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki mogące wywołać hiperamonemię (np. kwas walproinowy) lub którzy mają zaburzenia cyklu mocznikowego lub osłabioną aktywność mitochondriów w wątrobie. W przypadku pacjentów, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się wzięcie pod uwagę encefalopatii na tle hiperamonemii i oznaczenie stężenia amoniaku.

Ze względu na brak danych pozwalających wykluczyć możliwość interakcji farmakodynamicznych, należy zachować ostrożność stosując Zonegran u dorosłych pacjentów, otrzymujących jednocześnie inhibitory anhydrazy węglanowej, np. topiramat lub acetazolamid (patrz również punkt 4.4 Dzieci

i młodzież oraz punkt 4.5). Udar cieplny

Opisywano przypadki zmniejszonej potliwości oraz wzrostu temperatury ciała, głównie u dzieci

i młodzieży (pełna treść ostrzeżenia, patrz punkt 4.4 Dzieci i młodzież). Należy zachować ostrożność u dorosłych pacjentów, którym produkt Zonegran został przepisany razem z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko zaburzeń homeostazy cieplnej, np. z inhibitorami anhydrazy węglanowej i produktami leczniczymi o działaniu cholinolitycznym (patrz również punkt 4.4 Dzieci i młodzież).

Zapalenie trzustki

U pacjentów stosujących Zonegran, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki, zaleca się monitorowanie aktywności lipazy i amylazy trzustkowej. Jeżeli wystąpią jawne objawy zapalenia trzustki bez innej uchwytnej przyczyny, należy rozważyć zakończenie podawania produktu Zonegran oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

Rabdomioliza

U pacjentów przyjmujących Zonegran, u których wystąpią silne bóle mięśni i (lub) osłabienie, którym może towarzyszyć gorączka, zaleca się oznaczenie markerów uszkodzenia mięśni, w tym aktywności fosfokinazy kreatynowej oraz aldolazy w surowicy. W razie zwiększonej aktywności tych enzymów

i przy braku innych uchwytnych przyczyn, takich jak uraz lub napady typu grand mal, należy rozważyć zakończenie podawania produktu Zonegran oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Zonegran i przez miesiąc po okresie leczenia (patrz punkt 4.6). Nie wolno stosować produktu leczniczego Zonegran u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, chyba że jest to ewidentnie konieczne i tylko wtedy, gdy uważa się, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone zonisamidem powinny otrzymać specjalistyczną poradę lekarską. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć możliwy wpływ produktu leczniczego Zonegran na płód. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić z pacjentką to ryzyko w odniesieniu do korzyści. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zonegran u kobiety w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Kobiety planujące ciążę powinny skonsultować się ze swoim lekarzem specjalistą w celu ponownego zweryfikowania konieczności stosowania produktu leczniczego Zonegran i rozważenia innych opcji leczenia przed poczęciem dziecka i przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych. Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt leczniczy Zonegran należy doradzić,aby niezwłocznie skontaktowały się z lekarzem, jeśli zajdą

w ciążę lub przypuszczają, że mogą być w ciąży. Lekarze prowadzący leczenie produktem Zonegran powinni zapewnić, że pacjentki są w pełni poinformowane o potrzebie stosowania odpowiedniej skutecznej antykoncepcji i przeprowadzić ocenę kliniczną trafności doboru doustnego środka antykoncepcyjnego lub dawek składników doustnego środka antykoncepcyjnego z uwzględnieniem stanu klinicznego danej pacjentki.

Masa ciała

Zonegran może powodować utratę masy ciała. Jeżeli u pacjentów otrzymujących lek dochodzi do zmniejszenia masy ciała lub występuje niedowaga, można rozważyć stosowanie dodatków żywieniowych bądź zwiększenie ilości spożywanych pokarmów. Jeżeli dojdzie do znacznej, niepożądanej utraty masy ciała, należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu Zonegran. Utrata masy ciała ma potencjalnie większe znaczenie u dzieci (patrz punkt 4.4 Dzieci i młodzież).

Dzieci i młodzież

Wymienione powyżej ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się również do dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia i środki ostrożności wymienione poniżej mają większe znaczenie dla dzieci i młodzieży.

Zapobieganie przegrzaniu i odwodnieniu u dzieci

Produkt Zonegran może spowodować, że dziecko mniej się poci i się przegrzewa, co bez odpowiedniego leczenia może doprowadzić do uszkodzenia mózgu i śmierci. Największe ryzyko dla dzieci występuje w trakcie upałów.

Podczas stosowania leku Zonegran:

• należy unikać przegrzania dziecka, zwłaszcza w czasie upałów

• nie wolno dziecku wykonywać intensywnych ćwiczeń fizycznych, zwłaszcza w trakcie upałów

• dziecko musi pić duże ilości zimniej wody

• nie wolno podawać dziecku następujących produktów leczniczych:

inhibitorów anhydrazy węglanowej (takich jak topiramat i acetazolamid) oraz cholinolitycznych produktów leczniczych (takich jak klomipramina, hydroksyzyna, difenhydramina, haloperydol, impipramina i oksybutynina).

JEŚLI WYSTĄPI KTÓREKOLWIEK Z PONIŻSZYCH ZDARZEŃ, DZIECKO WYMAGA NATYCHMIASTOWEJ POMOCY MEDYCZNEJ:

Skóra dziecka jest bardzo gorąca, przy czym dziecko poci się bardzo nieznacznie lub w ogóle, lub u dziecka występują objawy splątania lub ma skurcze mięśni, albo przyspieszone bicie serca oraz przyspieszony oddech.

Należy przenieść dziecko w chłodne, zacienione miejsce. Należy schładzać skórę dziecka wodą.

Należy podać dziecku do picia zimną wodę.

Udar cieplny i odwodnienie

Przypadki zmniejszonej potliwości oraz zwiększonej temperatury ciała zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży. W niektórych przypadkach rozpoznano udar cieplny wymagający hospitalizacji.

Zgłaszano przypadki udaru cieplnego wymagającego hospitalizacji i prowadzącego do zgonu. Większość zgłoszeń wystąpiła w okresach ciepłej pogody. Lekarze powinni omówić z pacjentami oraz ich opiekunami potencjalnie poważny charakter udaru cieplnego, sytuacje, w których może on wystąpić, jak również działania, które należy podjąć w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby zwracali uwagę na właściwe nawodnienie dziecka i unikali jego narażenia na zbyt wysokie temperatury oraz forsowny wysiłek fizyczny, w zależności od kondycji pacjenta. Lekarze przepisujący lek powinni zwrócić uwagę pacjenta oraz jego rodziców/opiekunów na ostrzeżenie w ulotce dla pacjenta dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu i przegrzaniu u dzieci. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych odwodnienia, skąpego pocenia się lub podwyższonej temperatury ciała, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Zonegran.

Produktu Zonegran nie należy stosować u dzieci jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko zaburzeń homeostazy cieplnej, np. z inhibitorami anhydrazy węglanowej i produktami leczniczymi o działaniu cholinolitycznym.

Masa ciała

Utrata masy ciała, prowadząca do pogorszenia stanu ogólnego oraz zaprzestania przyjmowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, była związana z występowaniem przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania produktu Zonegran u dzieci i młodzieży

z niedowagą (definicja zgodna z dostosowanymi do wieku kategoriami wskaźnika masy ciała BMI wg WHO) lub zmniejszonym łaknieniem.

Częstość występowania zmniejszonej masy ciała jest taka sama we wszystkich grupach wiekowych (patrz punkt 4.8); jednak ze względu na potencjalnie poważny charakter utraty masy ciała u dzieci, należy monitorować masę ciała w tej grupie pacjentów. Jeżeli masa ciała pacjenta nie rośnie zgodnie z krzywymi wzrostu, należy rozważyć stosowanie dodatków żywieniowych lub zwiększenie ilości przyjmowanych pokarmów, w przeciwnym razie należy zaprzestać stosowania produktu Zonegran.

Istnieją ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych z udziałem pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg. Z tego względu, należy zachować ostrożność stosując lek u dzieci w wieku 6 lat i starszych,

o masie ciała poniżej 20 kg. Nie wiadomo, jaki jest długoterminowy wpływ utraty masy ciała na wzrost i rozwój u dzieci.

Kwasica metaboliczna

Ryzyko kwasicy metabolicznej w następstwie stosowania zonisamidu wydaje się większe

i poważniejsze w przypadku dzieci i młodzieży. W tej grupie pacjentów należy zatem regularnie badać stężenie wodorowęglanów w surowicy (pełna treść ostrzeżenia, patrz punkt 4.4 Kwasica metaboliczna; częstość występowania niskiego stężenia wodorowęglanów, patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, jaki jest długoterminowy wpływ niskiego stężenia wodorowęglanów na wzrost i rozwój.

U dzieci nie należy stosować produktu Zonegran jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, np. topiramatem lub acetazolamidem (patrz punkt 4.5).

Kamienie nerkowe

U dzieci i młodzieży występowały kamienie nerkowe (pełna treść ostrzeżenia, patrz punkt 4.4 Kamienie nerkowe).

U niektórych pacjentów, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może występować zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych z towarzyszącymi temu objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, np. kolką nerkową, bólem w okolicy nerek lub w okolicy lędźwiowej. Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Czynniki ryzyka kamicy nerkowej obejmują tworzenie kamieni w przeszłości oraz kamicę nerkową i hiperkalciurię

w wywiadzie rodzinnym. Żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza o powstaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem.

Zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu może zmniejszać prawdopodobieństwo tworzenia kamieni, szczególnie u osób z grupy zwiększonego ryzyka. Lekarz zadecyduje, czy należy wykonać badanie ultrasonograficzne nerek. W razie wykrycia kamieni nerkowych, należy przerwać stosowanie produktu Zonegran.

Zaburzenia czynności wątroby

U dzieci i młodzieży występowały podwyższone wartości parametrów wątrobowych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparginianowej (AST), gamma – glutamylotransferazy (GST) oraz bilirubiny, jednak bez określonego wzorca dla wartości obserwowanych powyżej górnej granicy normy. Tym niemniej, w razie podejrzenia zdarzeń wątrobowych, należy ocenić czynność wątroby i rozważyć przerwanie stosowania produktu Zonegran.

Procesy poznawcze

Zaburzenia procesów poznawczych u pacjentów chorujących na padaczkę są związane z pierwotną patologią i (lub) stosowanym leczeniem przeciwpadaczkowym. W badaniu zonisamidu kontrolowanym grupą placebo, przeprowadzonym w grupie dzieci i młodzieży, odsetek pacjentów

z upośledzeniem procesów poznawczych był większy w grupie otrzymującej zonisamid, niż w grupie placebo.

Wpływ produktu Zonegran na enzymy cytochromu P-450

W badaniach in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano brak hamowania lub niewielkie (<25%) hamowanie aktywności izoenzymów cytochromu P-450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4), gdy stężenie zonisamidu było co najmniej dwukrotnie większe niż istotne klinicznie stężenie niezwiązanego leku w surowicy. Tak więc można przyjąć, że Zonegran nie wpływa na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych za pośrednictwem cytochromu P-450, co wykazano w warunkach in vivo dla karbamazepiny, fenytoiny, etynyloestradiolu i dezypraminy.

Możliwy wpływ produktu Zonegran na działanie innych produktów leczniczych

Produkty lecznicze przeciwpadaczkowe

U pacjentów z padaczką podawanie produktu Zonegran prowadzące do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym nie powodowało istotnego klinicznie oddziaływania farmakokinetycznego na karbamazepinę, lamotryginę, fenytoinę ani walproinian sodu.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników podawanie produktu Zonegran prowadzące do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym nie wpływało na stężenie w surowicy etynyloestradiolu ani noretysteronu, wchodzących w skład złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Inhibitory anhydrazy węglanowej

Należy zachować ostrożność stosując u dorosłych pacjentów produkt Zonegran równocześnie

z inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramat oraz acetazolamid, ponieważ dostępne niepełne dane nie pozwalają wykluczyć interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4).

Produktu Zonegran nie należy stosować u dzieci jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, np. topiramatem lub acetazolamidem (patrz punkt 4.4 Dzieci i młodzież).

Substrat glikoproteiny P (P-gp)

W badaniu in vitro wykazano, że zonisamid jest słabym inhibitorem P-gp (produkt genu MDR1); ^{wartość stężenia hamującego IC}50 ^{wynosi 267 µmol/l. Zatem zonisamid może teoretycznie wpływać} na farmakokinetykę substancji będących substratami P-gp. Należy zachować ostrożność rozpoczynając lub kończąc leczenie zonisamidem, jak również podczas zmiany dawkowania zonisamidu u pacjentów otrzymujących także inne produkty lecznicze, które są substratami P-gp (np. digoksyna, chinidyna).

Możliwy wpływ produktów leczniczych na produkt Zonegran

W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by leczenie skojarzone z lamotryginą wpływało na parametry farmakokinetyczne zonisamidu. Ponieważ jednoczesne stosowanie produktu Zonegran

i innych produktów leczniczych indukujących kamicę moczową może zwiększać ryzyko powstania kamieni nerkowych, należy unikać jednoczesnego podawania tego typu produktów leczniczych.

Zonisamid jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4 (rozkład redukcyjny) oraz dodatkowo przez N-acetylotransferazy i przez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Dlatego substancje, które mogą indukować lub hamować aktywność tych enzymów mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne zonisamidu w sposób opisany poniżej.

• Indukcja enzymatyczna. U pacjentów z padaczką, otrzymujących produkty indukujące izoenzym CYP3A4, np. fenytoinę, karbamazepinę i fenobarbital, ekspozycja na zonisamid jest mniejsza. Nie wydaje się, by ten efekt był istotny klinicznie w przypadku dołączenia produktu Zonegran do stosowanego już schematu leczenia. Niemniej jednak, stężenie zonisamidu może ulec zmianie, jeżeli do schematu leczenia dodaje się, odstawia lub modyfikuje dawkę leków przeciwpadaczkowych, lub innych leków powodujących indukcję izoenzymu CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawkowania produktu Zonegran. Ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4. Jeżeli zachodzi konieczność terapii skojarzonej, należy prowadzić ścisłe monitorowanie stanu pacjenta i, w razie potrzeby, dostosować dawkę produktu Zonegran oraz innych substratów izoenzymu CYP3A4.

• Inhibicja izoenzymu CYP3A4: Na podstawie danych klinicznych uważa się, że znane swoiste lub nieswoiste inhibitory izoenzymu CYP3A4 nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetyczne parametry ekspozycji na zonisamid. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu ketokonazolu (400 mg/dobę) ani cymetydyny (1200 mg/dobę) po osiągnięciu stężenia w stanie stacjonarnym na parametry farmakokinetyczne zonisamidu podawanego w dawce

pojedynczej u zdrowych ochotników. Tak więc w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Zonegran i inhibitorów izoenzymu CYP3A4 zwykle nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu Zonegran.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Zonegran i do jednego miesiąca po okresie leczenia.

Nie wolno stosować produktu leczniczego Zonegran u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, chyba że jest to ewidentnie konieczne i tylko wtedy, gdy uważa się, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone zonisamidem powinny otrzymać specjalistyczną poradę lekarską. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć możliwy wpływ produktu leczniczego Zonegran na płód. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić z pacjentką to ryzyko w odniesieniu do korzyści. U kobiety

w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia zonisamidem. Kobiety planujące ciążę powinny skonsultować się ze swoim lekarzem specjalistą w celu ponownego zweryfikowania konieczności stosowania produktu leczniczego Zonegran

i rozważenia innych opcji leczenia przed poczęciem dziecka i przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych.

Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia zonisamidem, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych

z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka.

U dzieci matek leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest 2 do 3 razy większe niż w populacji ogólnej. Najczęściej zgłaszano rozszczep podniebienia, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego oraz wady cewy nerwowej. Skojarzone leczenie przeciwpadaczkowe może się wiązać z większym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych niż monoterapia.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Zonegran u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). U ludzi ryzyko poważnych wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych nie jest znane.

Dane z badania rejestrowego sugerują zwiększenie odsetka dzieci o niskiej urodzeniowej masie ciała, urodzonych przedwcześnie lub dzieci małych, jak na swój wiek ciążowy. Ten wzrost wynosi od około 5% do 8% w przypadku dzieci o niskiej urodzeniowej masie ciała, od około 8% do 10% w przypadku dzieci urodzonych przedwcześnie oraz od około 7% do 12% w przypadku dzieci małych jak na swój wiek ciążowy, przy czym wszystkie wartości odnoszą się do danych dla dzieci matek leczonych lamotryginą w ramach monoterapii.

Nie wolno stosować produktu leczniczego Zonegran w okresie ciąży, chyba że jest to ewidentnie konieczne i tylko wtedy, gdy uważa się, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Jeżeli produkt Zonegran przepisywany jest do przyjmowania w okresie ciąży, pacjentki należy szczegółowo poinformować o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Pacjentkom należy wówczas zalecić stosowanie minimalnych skutecznych dawek i ściśle monitorować stan chorych.

Karmienie piersią

Zonisamid przenika do mleka ludzkiego; jego stężenie w mleku jest podobne do stężenia w osoczu matki. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu Zonegran. Ze względu na długi okres retencji zonisamidu w organizmie karmienie piersią można podjąć na nowo nie wcześniej niż po upływie jednego miesiąca po zakończeniu leczenia zonisamidem.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych, dotyczących wpływu zonisamidu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zmiany parametrów płodności (patrz punkt 5.3).

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub trudności z koncentracją, szczególnie w początkowej fazie leczenia bądź po zwiększeniu dawki, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas czynności wymagających skupienia uwagi, np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zonegran podawano ponad 1200 pacjentom uczestniczącym w badaniach klinicznych, z czego ponad 400 otrzymywało Zonegran przez co najmniej 1 rok. Ponadto zgromadzono liczne dane po wprowadzeniu leku do obrotu w Japonii od 1989 roku i w USA od 2000 roku.

Należy pamiętać, że produkt Zonegran to pochodna benzizoksazolu, która zawiera grupę sulfonamidową. Ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym, związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających grupę sulfonamidową, obejmują wysypkę, reakcje alergiczne i ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość aplastyczną. W bardzo rzadkich przypadkach reakcje te mogą prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych badaniach dotyczących terapii wspomagającej, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nadmierna senność, zawroty głowy i jadłowstręt. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, porównującym skuteczność monoterapii zonisamidem z karbamazepiną o przedłużonym uwalnianiu, były: zmniejszenie stężenia wodorowęglanów, zmniejszenie łaknienia oraz zmniejszenie masy ciała. Częstość występowania znacznie zmniejszonego stężenia wodorowęglanów w surowicy (stężenie poniżej 17 mEq/l i obniżone o więcej niż 5 mEq/l) wynosiła 3,8%. Częstość występowania znacznego zmniejszenia masy ciała, o co najmniej 20%, wynosiła 0,7%.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Zonegran na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstości występowania podano zgodnie z następującym schematem:

Bardzo często ≥ 1/10

Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Bardzo rzadko < 1/10 000

Nieznana nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Tabela 4 Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Zonegran zgłaszane w trakcie badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego i po wprowadzeniu leku do obrotu

Poza opisanymi działaniami niepożądanymi w grupie osób otrzymujących Zonegran wystąpiły sporadyczne przypadki nagłych niewyjaśnionych zgonów pacjentów chorych na padaczkę (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

Tabela 5 Działania niepożądane zgłaszane w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, porównującym skuteczność monoterapii zonisamidem z karbamazepiną

o przedłużonym uwalnianiu

† MedDRA wersja 13.1

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Zbiorcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u 95 osób w podeszłym wieku wykazała stosunkowo większą częstość zgłoszeń obrzęku obwodowego i świądu, w porównaniu do grupy osób dorosłych.

Analiza danych po wprowadzeniu leku do obrotu wskazuje na większą częstość występowania

u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (w porównaniu z populacją ogólną), następujących zdarzeń: zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i zespół nadwrażliwości polekowej (DIHS).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo profil działań niepożądanych zonisamidu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat był zgodny z profilem określonym dla osób dorosłych. W grupie 465 pacjentów zarejestrowanych w bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania u dzieci

i młodzieży (w tym dalszych 67 pacjentów w ramach kontynuacji kontrolowanego badania klinicznego) odnotowano 7 zgonów (1,5%, 14,6/1000 pacjento-lat): 2 przypadki status epilepticus, spośród których jeden był związany ze znaczną utratą masy ciała (10% w ciągu 3 miesięcy) u pacjenta z wcześniejszą niedowagą oraz związanym z tym zaprzestaniem przyjmowania leków; 1 przypadek urazu głowy/krwiaka oraz 4 zgony pacjentów z historią czynnościowych deficytów neurologicznych

o różnym podłożu (2 przypadki posocznicy/niewydolności narządowej spowodowanej zapaleniem płuc, 1 przypadek nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce (SUDEP) oraz 1 w wyniku urazu głowy).

Ogółem, u 70,4% dzieci i młodzieży otrzymujących zonesamid w kontrolowanym badaniu lub

w ramach kontynuacji badania, prowadzonej metodą otwartą, przynajmniej raz wystąpiło stężenie wodorowęglanów poniżej 22 mmol/l, wymagające leczenia. Okres utrzymywania się obniżonego stężenia wodorowęglanów był również długi (mediana wynosiła 188 dni).

Analiza zbiorcza danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących od 420 dzieci i młodzieży (183 w wieku od 6 do 11 lat oraz 237 w wieku od 12 do 16 lat, średni czas ekspozycji około

12 miesięcy) wykazała stosunkowo wyższą częstość zgłoszeń zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszonego pocenia się, nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, zapalenia ucha środkowego, zapalenia gardła, zapalenia zatok, infekcji górnych dróg oddechowych, kaszlu, krwawienia z nosa, nieżytu nosa, bólu w jamie brzusznej, wymiotów, wysypki i egzemy oraz gorączki, w porównaniu do populacji dorosłych (głównie u dzieci w wieku poniżej 12 lat) oraz niską częstość występowania niepamięci, podwyższonego stężenia kreatyniny we krwi, powiększenia węzłów chłonnych oraz trombocytopenii. Częstość występowania zmniejszenia masy ciała o 10% lub więcej wynosiła 10,7% (patrz punkt 4.4). W niektórych przypadkach zmniejszenia masy ciała występowało opóźnienie w przejściu do kolejnego stadium w skali Tannera oraz w dojrzewaniu kości.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Odnotowano przypadki omyłkowego lub zamierzonego przedawkowania u dorosłych oraz u dzieci

i młodzieży. W niektórych przypadkach przedawkowanie przebiegało bezobjawowo, szczególnie jeśli niezwłocznie wywołano wymioty oraz wykonano płukanie żołądka. W innych przypadkach, po przedawkowaniu występowały objawy, takie jak senność, nudności, zapalenie błony śluzowej żołądka, oczopląs, drgawki kloniczne mięśni, śpiączka, bradykardia, zmniejszona wydolność nerek, niedociśnienie tętnicze i depresja oddechowa. Bardzo duże stężenie zonisamidu w osoczu

(100,1 µg/ml) odnotowano po około 31 godzinach od przedawkowania przez pacjenta produktu Zonegran oraz klonazepamu; pacjent zapadł w śpiączkę i wystąpiła depresja oddechowa, jednak po pięciu dniach odzyskał przytomność i nie stwierdzono u niego trwałych następstw.

Leczenie

Nie są dostępne swoiste antidota w razie przedawkowania produktu Zonegran. W przypadku podejrzenia niedawnego przedawkowania może być wskazane opróżnienie żołądka przez płukanie lub wywołanie wymiotów, po właściwym zabezpieczeniu drożności dróg oddechowych. Zaleca się leczenie wspomagające oraz częste monitorowanie parametrów życiowych i dokładną obserwację. Ze względu na długi okres półtrwania w fazie eliminacji, działanie zonisamidu może się utrzymywać przez długi czas. Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań hemodializy po przedawkowaniu, to jednak hemodializa zmniejszyła stężenie zonisamidu w osoczu u pacjenta z zaburzeniami czynności nerek i można rozważać jej zastosowanie w razie przedawkowania, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione.