Ilaris 150 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC08

Mechanizm działania

Kanakinumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1/ κ skierowanym przeciwko ludzkiej interleukinie-1 beta (IL-1 beta). Kanakinumab wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkiej IL-1 beta. Blokując interakcję IL-1 beta z jej receptorami, neutralizuje biologiczną aktywność IL-1 beta, co zapobiega aktywacji genu przez IL-1 beta i tym samym wytwarzaniu mediatorów reakcji zapalnej.

Działanie farmakodynamiczne

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF, u których występowało niekontrolowane zwiększone wytwarzanie IL-1 beta, obserwowano szybką i trwałą odpowiedź na leczenie kanakinumabem, tj. parametry laboratoryjne takie jak szybki powrót zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego (CRP), amyloidu A w surowicy (SAA), zwiększonej liczby neutrofili i płytek krwi do stanu prawidłowego oraz ustąpienie leukocytozy.

Choroba Stilla (SJIA i AOSD)

Choroba Stilla z początkiem w wieku dorosłym i układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów to ciężkie choroby autozapalne, zależne od wrodzonej odporności organizmu za pośrednictwem cytokin prozapalnych, z których najważniejszą jest IL-1-beta.

Częstymi objawami SJIA i AOSD są: gorączka, wysypka, powiększenie wątroby i śledziony, limfadenopatia, zapalenie błon surowiczych i zapalenie stawów. Leczenie kanakinumabem spowodowało szybką i trwałą poprawę zarówno stawowych, jak i ogólnoustrojowych objawów SJIA ze znacznym zmniejszeniem liczby stawów objętych stanem zapalnym, szybkim ustąpieniem gorączki

oraz zmniejszeniem stężenia reagentów ostrej fazy u większości pacjentów (patrz Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania).

Dnawe zapalenie stawów

Napad dnawego zapalenia stawów wywoływany jest przez kryształy moczanu (jednowodny moczan sodu) w stawach i otaczających je tkankach, co aktywuje kompleks „inflamasom NALP3”. Aktywność makrofagów oraz towarzysząca temu procesowi nadprodukcja interleukiny-1 beta (IL-1 beta), co prowadzi do wystąpienia ostrej i bolesnej reakcji zapalnej. Inne aktywatory wrodzonego układu odpornościowego takie jak endogenni agoniści receptorów Toll-podobnych, mogą przyczyniać się do transkrypcyjnej aktywacji genu IL-1 beta, zapoczątkowując napad dnawego zapalenia stawów. Po leczeniu kanakinumabem markery zapalenia CRP (białko C-reaktywne) i SAA (sterydy anaboliczno-androgenne) oraz objawy ostrego zapalenia (np. ból, opuchnięcie, zaczerwienienie) w chorych stawach szybko ustępują.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

CAPS

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kanakinumabu wykazano łącznie u 211 pacjentów dorosłych i dzieci, pacjentów z chorobami o różnym nasileniu i z różnym fenotypem CAPS (m.in., FCAS/FCU, MWS i NOMID/CINCA). Wyłącznie pacjenci z potwierdzoną mutacją NLRP3 zostali włączeni do kluczowego badania.

W badaniu fazy I/II, działanie kanakinumabu występowało w krótkim czasie od podania. Ustąpienie objawów lub istotna klinicznie poprawa następowała w ciągu jednego dnia od podania. Wyniki badań laboratoryjnych, w tym wysokie stężenie CRP i SAA, leukocytoza i duża liczba płytek krwi wracały do stanu normalnego w ciągu kilku dni od podania kanakinumabu.

Badanie kluczowe składało się z 48-tygodniowego, 3-częściowego badania wieloośrodkowego, tj. 8-tygodniowego okresu badania otwartego (Część I); 24-tygodniowego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania metodą podwójnie ślepej próby z odstawieniem produktu leczniczego (Część II) oraz 16-tygodniowego badania otwartego z kanakinumabem (Część III). Celem badania była ocena skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu (150 mg lub 2 mg/kg mc. co 8 tygodni) u pacjentów z CAPS.

• Część I: U 97% pacjentów w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia obserwowano pełną odpowiedź kliniczną na kanakinumab i zmiany biomarkerów (określone, jako połączenie globalnej oceny choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym i choroby skóry na poziomie ≤ minimalna w opinii lekarza oraz wartości CRP i SAA < 10 mg/litr). Znaczącą poprawę obserwowano w ocenie klinicznej przebiegu choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym dokonanej przez lekarza: globalna ocena przebiegu choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym, ocena przebiegu choroby skóry (pokrzywkowa wysypka skórna), bóle stawów, bóle mięśni, bóle głowy/migrena, zapalenie spojówek, zmęczenie/ogólne złe samopoczucie, ocena innych objawów i ocena objawów dokonana przez pacjenta.

• Część II: W okresie odstawienia leku w badaniu osiowym, pierwszorzędowy punkt końcowy określono jako odsetek pacjentów z nawrotem lub zaostrzeniem choroby: u żadnego z pacjentów (0%) losowo przydzielonych do grupy przyjmującej kanakinumab nie wystąpiło zaostrzenie przebiegu choroby; u 81% pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo wystąpiło zaostrzenie.

• Część III: Pacjenci, którym w części II podawano placebo i u których nastąpiło zaostrzenie przebiegu zostali włączeni do badania otwartego i po podaniu kanakinumabu wystąpiła u nich kliniczna i serologiczna odpowiedź na leczenie.

Przeprowadzono dwa otwarte, długoterminowe badania III fazy bez gupy kontrolnej. Jedno z nich

było badaniem bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności kanakinumabu u pacjentów

z CAPS. Całkowity czas trwania leczenia wynosił od 6 miesięcy do 2 lat. Drugie badanie było badaniem otwartym, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kanakinumabu w populacji japońskiej u pacjentów z CAPS, trwającym 24 tygodnie, z przedłużoną fazą obserwacji trwającą do 48 tygodni. Głównym celem badania była ocena odsetka pacjentów bez nawrotów

w tygodniu 24, z uwzględnieniem pacjentów, którym zwiększono dawkę.

W zbiorczej analizie skuteczności danych z tych dwóch badań, pełna odpowiedź na leczenie po podaniu dawki 150 mg lub 2 mg/kg mc. wystąpiła u 65,6% pacjentów nieleczonych wcześniej kanakinumabem, podczas, gdy 85,2% pacjentów osiągnęło pełną odpowiedź po podaniu którejkolwiek z dawek. Wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg lub 8 mg/kg mc. (bądź nawet większą), 43,8% osób uzyskało całkowitą odpowiedź na leczenie. Całkowitą odpowiedź odnotowano u mniejszej liczby pacjentów w wieku 2 do < 4 lat (57,1%) niż u starszych dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych. Wśród pacjentów, którzy uzyskali pełną odpowiedź na leczenie, u 89,3% odpowiedź utrzymywała się bez nawrotów choroby.

Doświadczenie z zastosowaniem leku u poszczególnych pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą po zwiększaniu dawki do 600 mg (8 mg/kg mc.) podawanej co 8 tygodni sugeruje, że podanie większej dawki może być korzystne u osób bez pełnej odpowiedzi lub u tych, którzy nie utrzymują pełnej odpowiedzi przy stosowaniu zalecanego dawkowania (150 mg lub 2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 15 kg i ≤ 40 kg). Zwiększoną dawkę leku częściej podawano pacjentom w wieku od 2 do < 4 lat oraz pacjentom z objawami NOMID/CINCA w porównaniu z pacjentami z FCAS lub MWS.

Przeprowadzono 6-letnie badanie obserwacyjne obejmujące prowadzenie rejestru pacjentów, aby pozyskać dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanakinumabu stosowanego w leczeniu dzieci, młodzieży i dorosłych z CAPS w ramach rutynowej praktyki klinicznej. W badaniu uczestniczyło 243 pacjentów z CAPS (w tym 85 pacjentów w wieku poniżej

18 lat). Aktywność choroby oceniono jako brak lub aktywność łagodną/umiarkowaną u ponad 90% pacjentów we wszystkich punktach czasowych badania po dokonaniu oceny wyjściowej, a mediana serologicznych markerów zapalenia (CRP i SAA) mieściła się w normie (< 10 mg/litr) we wszystkich punktach czasowych po ocenie wyjściowej. Mimo, iż około 22% pacjentów otrzymujących kanakinumab wymagało dostosowania dawki, tylko niewielki odsetek pacjentów (1,2%) przerwał stosowanie kanakinumabu z powodu braku efektu terapeutycznego.

Dzieci i młodzież

W badaniu interwencyjnym z udziałem dzieci z CAPS leczonych kanakinumabem udział wzięło

80 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat (dla około połowy pacjentów dawkę ustalano w zależności od

masy ciała). Podsumowując, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z całą populacją pacjentów z CAPS. Większość dzieci i młodzieży uzyskała poprawę w zakresie objawów klinicznych i obiektywnych markerów stanu zapalnego (np. SAA i CRP).

Przeprowadzono 56-tygodniowe, otwarte badanie w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu u dzieci z CAPS w wieku ≤ 4 lat. Oceną objęto 17 pacjentów (w tym 6 pacjentów w wieku poniżej 2 lat), przyjmujących dawki początkowe z zakresu 2-8 mg/kg mc. ustalane w oparciu o masę ciała. W badaniu oceniano także wpływ kanakinumabu na tworzenie przeciwciał po podaniu standardowych szczepionek dla wieku dziecięcego. Nie obserwowano żadnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej

2 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 2 lat i starszymi. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali nieżywe szczepionki zgodnie z kalendarzem szczepień (n=7) doszło do wytworzenia przeciwciał w stężeniach ochronnych.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kanakinumabu w leczeniu TRAPS, HIDS/MKD i FMF wykazano w jednym rejestracyjnym, 4-częściowym badaniu III fazy (N2301), do którego włączono trzy grupy pacjentów z odrębnymi chorobami.

• Część I: Pacjenci z każdej grupy w wieku 2 lat i starsi rozpoczęli 12-tygodniowy okres

  przesiewu, podczas którego byli oceniani pod kątem wystąpienia zaostrzenia choroby.

• Część II: Pacjenci z zaostrzeniem choroby zostali losowo przydzieleni do 16-tygodniowego, okresu leczenia kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, podczas którego otrzymywali albo 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≤ 40 kg) podskórnie (s.c.) lub placebo co 4 tygodnie. Pacjenci w wieku > 28 dni, ale

  < 2 lat mogli wejść do badania przechodząc bezpośrednio do otwartego leczenia w Części II,

  jako pacjenci niepoddani randomizacji (i zostali wyłączeni z pierwotnej analizy skuteczności).

• Część III: Pacjenci, którzy zakończyli 16-tygodniowe leczenie i zostali sklasyfikowani jako pacjenci z odpowiedzią, przeszli ponowną randomizację do 24-tygodniowego okresu wycofania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, w którym otrzymywali kanakinumab 150 mg (2 mg/kg mc. u pacjentów ≤ 40 kg) podskórnie lub placebo co 8 tygodni.

• Część IV: Wszyscy pacjenci z Części III leczeni kanakinumabem spełniali kryteria włączenia

do 72-tygodniowego okresu kontynuacji z otwartym leczeniem.

Ogółem włączono 185 pacjentów w wieku 28 dni i starszych, a randomizację w części II badania przeprowadzono ogółem u 181 pacjentów w wieku 2 lat i starszych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w okresie leczenia z randomizacją (Część II) był odsetek pacjentów z odpowiedzią w każdej grupie, u których doszło do normalizacji wskaźnika zaostrzenia choroby w dniu 15. i u których nie wystąpiło nowe zaostrzenie choroby przez pozostały czas trwania 16-tygodniowego okresu leczenia (definiowane jako odpowiedź całkowita). Normalizację wskaźnika zaostrzenia choroby definiowano jako uzyskanie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez lekarza (ang. Physician’s Global Assessment, PGA) dotyczącej aktywności choroby < 2 („aktywność minimalna lub brak choroby”) i wartości CRP w zakresie normy (≤ 10 mg/l) bądź jej zmniejszenia o

≥ 70% od wartości wyjściowych. Nowe zaostrzenie definiowano jako wynik PGA ≥ 2 („choroba o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim”) i CRP ≥ 30 mg/l. Drugorzędowe punkty końcowe, wszystkie w oparciu o wyniki z tygodnia 16. (koniec Części II), obejmowały odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik PGA < 2, odsetek pacjentów z remisją serologiczną (definiowaną jako CRP

≤ 10 mg/l) oraz odsetek pacjentów z normalizacją stężenia SAA (definiowaną jako SAA ≤ 10 mg/l).

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności kanakinumab miał przewagę nad placebo we wszystkich trzech grupach o różnych chorobach. Kanakinumab wykazywał również lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli PGA < 2 i CRP ≤ 10 mg/l we wszystkich trzech grupach pacjentów. Wyższy odsetek pacjentów osiągnął normalizację SAA (≤ 10 mg/l) w tygodniu 16. w wyniku leczenia kanakinumabem w porównaniu z placebo we wszystkich trzech grupach, przy czym statystycznie istotną różnicę obserwowano u pacjentów z TRAPS (patrz Tabela 3 z wynikami badania poniżej).

Zwiększanie dawki

W Części II badania pacjenci leczeni kanakinumabem, u których aktywność choroby utrzymywała się, otrzymali w ciągu pierwszego miesiąca dodatkową dawkę 150 mg (lub 2 mg/kg mc. u pacjentów

≤ 40 kg). Tę dodatkową dawkę można było podać już po 7 dniach od podania pierwszej dawki leku. Wszyscy pacjenci, u których zwiększono dawkę pozostali na tej wyższej dawce wynoszącej 300 mg (lub 4 mg/kg mc. u pacjentów ≤ 40 kg) co 4 tygodnie.

W analizie eksploracyjnej pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano, że u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na pierwszą dawkę, zwiększenie dawki w pierwszym miesiącu do dawki 300 mg (lub 4 mg/kg mc.) co 4 tygodnie spowodowało dalszą poprawę kontroli zaostrzenia choroby, zmniejszenie aktywności choroby oraz normalizację CRP i SAA.

Pacjenci pediatryczni:

Do badania włączono dwóch pacjentów z HIDS/MKD w wieku > 28 dni, ale < 2 lat, którzy nie zostali poddani randomizacji i którzy otrzymali kanakinumab. U jednego pacjenta nastąpiła normalizacja wskaźnika zaostrzenia choroby do dnia 15. po otrzymaniu pojedynczej dawki kanakinumabu wynoszącej 2 mg/kg mc., jednak pacjent zakończył leczenie po pierwszej dawce z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych (pancytopenii i niewydolności wątroby). Pacjent w chwili włączenia do badania miał pierwotną małopłytkowość immunologiczną w wywiadzie oraz aktywne zaburzenia czynności wątroby. Drugi pacjent otrzymał dawkę początkową kanakinumabu wynoszącą 2 mg/kg mc. i dawkę dodatkową 2 mg/kg mc. w tygodniu 3., a następnie w tygodniu 5. zwiększono u niego dawkę do dawki 4 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie do końca Części II badania. Ustąpienie

zaostrzenia choroby uzyskano do tygodnia 5. i u pacjenta nie wystąpiło żadne nowe zaostrzenie do końca Części II badania (tydzień 16.).

Choroba Stilla (SJIA i AOSD) SJIA

Skuteczność kanakinumabu w leczeniu czynnej postaci SJIA oceniano w dwóch badaniach rejestracyjnych III fazy (G2305 i G2301). Pacjenci włączeni do tych badań byli w wieku od 2 do

< 20 lat (średni wiek 8,5 roku, a średni czas trwania choroby wynosi 3,5 roku w chwili rozpoczęcia badania) i występowała u nich czynna postać choroby definiowana jako obecność ≥ 2 stawów z czynnym zapaleniem stawów, gorączki i zwiększonej wartości CRP.

Badanie G2305

Badanie G2305 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 4-tygodniowym badaniem kontrolowanym placebo, mającym na celu ocenę krótkotrwałej skuteczności kanakinumabu u 84 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę kanakinumabu

wynoszącą 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) lub placebo. Głównym celem było określenie odsetka pacjentów w 15. dniu badania, u których uzyskano co najmniej 30% poprawę według kryterium odpowiedzi opracowanego przez Amerykańskie Kolegium Reumatologii (American College of Rheumatology; ACR) dla pacjentów pediatrycznych, zmodyfikowanego w taki sposób, by uwzględniało brak gorączki. Leczenie kanakinumabem spowodowało poprawę wszystkich wyników w zakresie odpowiedzi ACR u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z placebo w 15. i 29. dniu badania (Tabela 4).

Wyniki uzyskane dla składników zmodyfikowanej odpowiedzi ACR dla pacjentów pediatrycznych, do których należała komponenta układowa i komponenta stawowa były zgodne z całościowymi wynikami dotyczącymi odpowiedzi ACR. W dniu 15. mediana zmiany liczby stawów z czynnym zapaleniem stawów i ograniczonym zakresem ruchu względem stanu wyjściowego wyniosła odpowiednio -67% i -73% dla kanakinumabu (n=43) w porównaniu z medianą zmiany wynoszącą 0% i 0% dla placebo (n=41). Średnia zmiana w wyniku dotyczącym bólu odczuwanego przez pacjentów (wzrokowa skala analogowa o długości 0-100 mm) w dniu 15. wyniosła -50,0 mm dla kanakinumabu (n=43) w porównaniu z wynikiem +4,5 mm odnotowanym dla placebo (n=25). W dniu 29. średnia zmiana wyniku dotyczącego bólu u pacjentów leczonych kanakinumabem była zgodna z wcześniejszymi wynikami.

Badanie G2301

Badanie G2301 było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem kontrolowanym placebo z odstawieniem terapii oceniającym zapobieganie zaostrzeniom dzięki stosowaniu kanakinumabu. Badanie składało się z dwóch części z dwoma niezależnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi (udane stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów i czas do wystąpienia zaostrzenia). Do części I (badanie otwarte) włączono 177 pacjentów, którym podawano kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) co 4 tygodnie przez okres do 32 tygodni. Pacjenci uczestniczący w części II (podwójnie ślepej) otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. lub placebo co 4 tygodnie aż do wystąpienia 37 zdarzeń zaostrzenia.

Zmniejszanie dawki kortykosteroidów:

Z łącznej grupy 128 pacjentów włączonych do części I badania, 92 podjęło próbę stopniowego zmniejszenia dawki kortykosteroidów. Pięćdziesięciu siedmiu (62%) z 92 pacjentów, którzy podjęli próbę zmniejszenia dawki udało się stopniowo zmniejszyć dawkę przyjmowanych przez nich kortykosteroidów, a 42 (46%) przerwało leczenie kortykosteroidami.

Czas do wystąpienia zaostrzenia:

U pacjentów przyjmujących kanakinumab w II części badania ryzyko wystąpienia zdarzenia zaostrzenia było zmniejszone o 64% w porównaniu z grupą placebo (współczynnik ryzyka 0,36; 95% CI: 0,17 do 0,75; p=0,0032). U 63 ze 100 pacjentów, których włączono do II części badania, przypisanych do grupy placebo, bądź do grupy kanakinumabu, zaostrzenia nie wystąpiły w okresie obserwacji (trwającej maksymalnie 80 tygodni).

Skutki leczenia związane ze stanem zdrowia i jakością życia w badaniach G2305 i G2301 Leczenie kanakinumabem spowodowało klinicznie istotną poprawę czynności fizycznych i jakości życia pacjentów. W badaniu G2305 poprawa średnich najmniejszych kwadratów Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia u Dzieci (Childhood Health Assessment Questionnaire) wyniosła 0,69 dla kanakinumabu w porównaniu z placebo, co stanowi 3,6-krotność minimalnej, klinicznie istotnej różnicy wynoszącej 0,19 (p=0,0002). Mediana poprawy od stanu początkowego do końca części I

badania G2301 wyniosła 0,88 (79%). W badaniu G2305 zgłaszano statystycznie znamienną poprawę w wynikach Kwestionariusza Stanu Zdrowia Dziecka-PF50 (Child Health Questionnaire-PF50) w odniesieniu do kanakinumabu w porównaniu z placebo (stan fizyczny p=0,0012; dobrostan psychospołeczny p=0,0017).

Zbiorcza analiza skuteczności

Dane z pierwszych 12 tygodni leczenia kanakinumabem pochodzące z badań G2305, G2301 i kontynuacji badania zostały zebrane w celu sprawdzenia czy skuteczność leku utrzymuje się w czasie. Dane te wykazały podobną poprawę od wartości wyjściowych do tygodnia 12 w odniesieniu do zmodyfikowanych odpowiedzi ACR dla pacjentów pediatrycznych i składników tych odpowiedzi w porównaniu z wartościami obserwowanymi w badaniu kontrolowanym placebo (G2305). W

tygodniu 12., wartości zmodyfikowanej odpowiedzi ACR30, 50, 70, 90 i 100 dla pacjentów

pediatrycznych wyniosły odpowiednio: 70%, 69%, 61%, 49% i 30%, a u 28% pacjentów choroba była

nieaktywna (n=178).

Dane z badań klinicznych, chociaż ograniczone, sugerują, że pacjenci nie odpowiadajacy na bez tocilizumab lub anakinra mogą odpowiedzieć na leczenie kanakinumabem.

Badanie G2301E1

Skuteczność obserwowana w badaniach G2305 i G2301 utrzymywała się w otwartym, długoterminowym badaniu fazy kontynuacji G20301E1. Spośród 270 pacjentów z SJIA uczestniczących w badaniu, 147 pacjentów otrzymało leczenie kanakinumabem w badaniach G2305 lub G2301 (Kohorta I), a 123 pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia kanakinumabem (Kohorta II). Mediana czasu trwania leczenia pacjentów z Kohorty I wyniosła 3,2 roku (maksymalnie do 5,2 roku), a u pacjentów z Kohorty II mediana czasu trwania leczenia wyniosła 1,8 roku (maksymalnie do 2,8 roku). W badaniu fazy kontynuacji wszyscy pacjenci otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) co 4 tygodnie. W obu kohortach pacjenci z odpowiedzią na leczenie i dobrą kontrolą choroby (retrospektywnie zdefiniowani jako pacjenci ze zmodyfikowaną odpowiedzią ACR dla pacjentów pediatrycznych ≥ 90), niewymagający jednoczesnego podawania kortykosteroidu mogli zmniejszyć dawkę kanakinumabu do 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie (62/270; 23%).

Badanie G2306

Badanie G2306 było otwartym badaniem oceniającym utrzymanie odpowiedzi na leczenie z redukcją

dawki kanakinumabu (2 mg/kg mc. co 4 tygodnie) lub wydłużeniem odstępu między dawkami

(4 mg/kg mc. co 8 tygodni) u pacjentów z SJIA, którzy otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Siedemdziesięciu pięciu pacjentów w wieku od 2 do 22 lat, u których utrzymywał się nieaktywny status choroby przez co najmniej 6 kolejnych miesięcy (remisja kliniczna) z monoterapią kanakinumabem, w tym pacjenci, którzy byli w stanie utrzymać stan nieaktywności

choroby z przerwaniem jednoczesnego stosowania kortykosteroidów i (lub) metotreksatu przez co najmniej 4 tygodnie, zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kanakinumab w dawce

2 mg/kg mc. co 4 tygodnie (N = 38) lub kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. co 8 tygodni (N = 37). Po 24 tygodniach, 71% (27/38) pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (2 mg/kg mc. co

4 tygodnie) i 84% (31/37) pacjentów z wydłużeniem okresu pomiędzy dawkami leku (4 mg/kg mc. co 8 tygodni) było w stanie utrzymać nieaktywny ststus choroby przez 6 miesięcy. Spośród pacjentów w remisji klinicznej, u których kontynuowano dalsze zmniejszanie dawki (1 mg/kg mc. co 4 tygodnie) lub wydłużanie odstępu między dawkami (4 mg/kg mc. co 12 tygodni), odpowiednio 93% (26/28) i 91% (30/33) pacjentów było w stanie utrzymać nieaktywny status choroby przez 6 miesięcy. Pacjenci, którzy utrzymywali nieaktywny stastus choroby przez 6 dodatkowych miesięcy przy tym schemacie dawkowania dawką najmniejszą mogli przerwać stosowanie kanakinumabu. Ogółem 33% (25/75) pacjentów przydzielonych losowo do grup, w których stosowano zmniejszenie dawki leku lub wydłużenie odstępu między dawkami, było w stanie przerwać leczenie kanakinumabem i utrzymać stan nieaktywności choroby przez 6 miesięcy. Częstość zdarzeń niepożądanych w obu grupach terapeutycznych była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów leczonych kanakinumabem w dawce 4 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

AOSD

Skuteczność kanakinumabu w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie do 300 mg) podawanego co 4 tygodnie pacjentom z AOSD w ramach randomizowanego badania kontrolowanego placebo

prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 36 pacjentów (w wieku od 22 do 70 lat) była porównywalna ze skutecznością obserwowaną u pacjentów z SJIA. W badaniu GDE01T większy odsetek pacjentów (12/18; 66,7%) w grupie kanakinumabu niż w grupie placebo (7/17; 41,2%) wykazywał poprawę wyniku oceny aktywności choroby – wskaźnik opadania erytrocytów (DAS28-OB) względem wartości wyjściowych o > 1,2 w tygodniu 12., jednak wynik ten nie osiągnął znamienności statystycznej (iloraz szans 2,86, różnica między grupami terapeutycznymi [%] 25,49 [95% CI: 9,43; 55,80]). Do tygodnia 4. 7 z 18 pacjentów (38,9%) leczonych kanakinumabem już osiągnęło remisję w zakresie DAS28-OB w porównaniu z 2 z 17 pacjentów (11,8%) otrzymujących placebo. Dane te są spójne z wynikami zbiorczej analizy skuteczności obejmującej 418 pacjentów z SJIA, która wykazała, że skuteczność kanakinumabu w podgrupie pacjentów z SJIA w wieku od 16 do

< 20 lat (n=34) była spójna ze skutecznością obserwowaną u pacjentów w wieku poniżej 16 lat (n=384).

Dnawe zapalenie stawów

Skuteczność leczenia ostrych napadów dnawego zapalenia stawów kanakinumabem wykazano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonych z udziałem pacjentów z częstymi napadami dnawego zapalenia stawów (≥ 3 napady w ciągu ostatnich 12 miesięcy), u których nie można było stosować NLPZ lub kolchicyny (ze względu na przeciwwskazania, nietolerancję lub brak skuteczności).

Badania trwały 12 tygodni, po których następowało 12-tygodniowe przedłużenie badania metodą podwójnie ślepej próby. 225 pacjentów otrzymało kanakinumab we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 150 mg. Acetonid triamcynolonu (TA) we wstrzyknięciu domięśniowym w dawce 40 mg podano 229 pacjentom w chwili rozpoczynania udziału w badaniu oraz po wystąpieniu kolejnego napadu. Średnia liczba ostrych napadów dnawego zapalenia stawów w ciągu ostatnich 12 miesięcy wynosiła 6,5. U powyżej 85% pacjentów wystąpiły schorzenia dodatkowe, w tym nadciśnienie (60%), cukrzyca (15%), choroba niedokrwienna serca (12%), przewlekła choroba nerek (25%), stadium ≥ 3. Okoła jedna trzecia przyjmowanych pacjentów (76 [33,8%] w grupie z kanakinumabem oraz 84 [36,7%] w grupie a acetonidem triamcynolonu (TA)) miała udokumentowaną niemożność stosowania (nietolerancja, przeciwwskazania lub brak odpowiedzi) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kolchicyny. Równoczesne stosowanie terapii obniżających stężenie kwasu moczowego (ULTs) było zgłaszane w momencie rozpoczynania badania przez 42% pacjentów.

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały: (i) intensywność bólu towarzyszącego dnawemu zapaleniu stawów (wizualna skala analogowa, VAS) 72 godziny po podaniu dawki oraz (ii) czas do następnego napadu dnawego zapalenia stawów.

W badaniu pacjentów populacji ogólnej nasilenie bólu było statystycznie istotnie mniejsze dla dawki 150 mg kanakinumabu w porównaniu z acetonidem triamcynolonu po 72 godzinach. Kanakinumab zmniejszył także ryzyko wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów (patrz Tabela 5).

Wyniki badań dotyczących skuteczności w podgrupie pacjentów, u których nie można było stosować NLPZ i kolchicyny i u których stosowano ULT lub pacjentów, u których wcześniejsze stosowanie ULT było nieskuteczne lub pacjentów, u których ULT było przeciwwskazane (N=101) były zgodne z wynikami badań populacji ogólnej ze statystycznie istotną różnicą w nasileniu bólu obserwowaną w porównaniu z acetonidem triamcynolonu po 72 godzinach (-10,2 mm, p=0,0208) i zmniejszeniem ryzyka wystąpienia napadów dnawego zapalenia stawów (przedział ufności 0,39, p=0,0047 po

24 tygodniach).

Wyniki badań dotyczących skuteczności u bardziej wymagającej podgrupy pacjentów ograniczonej do pacjentów aktualnie stosującej ULT (N=62) są przedstawione w Tabeli 5. Leczenie kanakinumabem zmniejszało nasilenie bólu oraz ryzyko wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów u pacjentów stosujących ULT i u pacjentów u których nie można było stosować NLPZ lub kolchicyny, jednakże zaobserwowane różnice w porównaniu z populacją leczoną acetonidem triamcynolonu były mniej nasilone niż w porównaniu do pacjentów populacji ogólnej.

Wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa wykazały wzrost częstości występowania zdarzeń niepożądanych dla kanakinumabu w porównaniu z acetonidem triamcynolonu, u 66% pacjentów w porównaniu do 53% pacjentów zgłaszających jakiekolwiek zdarzenie niepożądane i u 20% pacjentów w porównaniu do 10% pacjentów zgłaszających zakażenie jako zdarzenie niepożądane w ciągu

24 tygodni.

Osoby w podeszłym wieku

Ogólnie, skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i profil tolerancji kanakinumabu u pacjentów w

wieku ≥ 65 lat był porównywalny z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku < 65 lat.

Pacjenci przyjmujący leki obniżające stężenie kwasu moczowego (ULT)

W badaniach klinicznych podawanie kanakinumabu z lekami obniżającymi stężenie kwasu moczowego (ULT) było bezpieczne. W badaniu populacji ogólnej pacjenci otrzymujący ULT wykazywali potencjalnie słabszy efekt leczniczy w zakresie zarówno zmniejszenia bólu jak i

zmniejszenia ryzyka wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów w porównaniu do

pacjentów niestosujących ULT. Imunnogenność

Przeciwciała przeciwko kanakinumabowi obserowano odpowiednio u około 1,5%, 3% i 2% pacjentów leczonych kanakinumabem z powodu CAPS, SJIA i zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych.

Nie stwierdzono przeciwciał przeciwko kanakinumabowi u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF leczonych dawkami 150 mg i 300 mg przez 16 tygodni. Przeciwciał przeciwko kanakinumabowi nie obserwowano także w AOSD.

Wykrycie odpowiedzi immunologicznej w dużym stopniu zależy od czułości i swoistości użytej metody i warunków badania. Z tego względu porównywanie częstości występowania przeciwciał przeciwko kanakinumabowi z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące.

Dzieci i młodzież

Podmiot odpowiedzialny zakończył cztery Plany Badań Pediatrycznych z kanakinumabem (odpowiednio w CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD i TRAPS). Niniejsza informacja o produkcie została zaktualizowana, uwzględniając wyniki badań z kanakinumabem w populacji dzieci i młodzieży.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kanakinumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z dnawym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CAPS

Wchłanianie

Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) kanakinumabu występowało po około 7 dniach od podskórnego podania jednej dawki 150 mg dorosłym pacjentom z CAPS. Średni końcowy okres półtrwania wyniósł 26 dni. Średnie wartości Cmax i pola pod krzywą ekstrapolowane do nieskończoności (AUCinf) po podaniu pojedynczej dawki 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym u przeciętnej osoby dorosłej (70 kg) z CAPS wynosiły 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Całkowitą biodostępność kanakinumabu podawanego podskórnie oszacowano na 66%. Parametry ekspozycji (takie jak AUC i Cmax) zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,3 do

10,0 mg/kg mc. podawanych we wlewie dożylnym lub od 150 do 600 mg podawanych we wstrzyknięciu podskórnym. Przewidywana ekspozycja w stanie stacjonarnym (wartości Cmin.ss, Cmax ss, AUCss4w) po podawaniu podskórnym dawki 150 mg (lub, odpowiednio, 2 mg/kg) co 8 tygodni była nieco większa w grupie pacjentów z masą ciała 40 - 70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) w porównaniu z pacjentami o masie ciała < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) i > 70 kg

(4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Przewidywany wskaźnik kumulacji wynosił 1,3-krotność po 6 miesiącach podawania podskórnie kanakinumabu w dawce 150 mg co 8 tygodni.

Dystrybucja

Kanakinumab wiąże się z IL-1 beta w surowicy. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) kanakinumabu różniła się w zależności od masy ciała. Oszacowano, że u pacjenta z CAPS o masie 70 kg wynosi 6,2 litra.

Eliminacja

Oczekiwany klirens (CL/F) kanakinumabu zwiększa się wraz z masą ciała. Oszacowano, że u pacjenta z CAPS o masie ciała 70 kg wynosi on 0,17 l/dobę, a u pacjenta z SJIA o masie ciała 33 kg wynosi on 0,11 l/dobę. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała nie obserwowano klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych kanakinumabu pomiędzy pacjentami z CAPS a pacjentami z SJIA.

Po podaniu dawek wielokrotnych nie obserwowano przyśpieszonego klirensu lub zmian właściwości farmakokinetycznych kanakinumabu w zależności od czasu. Po ustaleniu dawki w zależności od masy ciała nie obserwowano różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Nie przeprowadzono niezależnych badań biodostępności u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF. Pozorny klirens (CL/F) w populacji z TRAPS, HIDS/MKD i FMF przy masie ciała wynoszącej 55 kg (0,14 l/d) był porównywalny z populacją CAPS przy masie ciała 70 kg (0,17 l/d). Pozorna objętość dystrybucji (V/F) wyniosła 4,96 l przy masie ciała 55 kg.

Po wielokrotnym podaniu podskórnym dawki 150 mg co 4 tygodnie minimalne stężenie kanakinumabu w tygodniu 16. (Cmin) wyniosło w przybliżeniu 15,4 ^± 6,6 ^µg/ml. Szacowana wartość AUCtau w stanie stacjonarnym wyniosła 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Choroba Stilla (SJIA i AOSD)

Biodostępność leku nie została określona oddzielnie dla pacjentów z SJIA. Oczekiwany klirens na kg masy ciała (CL/F na kg) był porównywalny w populacji pacjentów z SJIA i CAPS (0,004 l/dobę na kg). Pozorna objętość dystrybucji na kg mc. (V/F na kg) wyniosła 0,14 l/kg. Skąpe dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z AOSD sugerują podobną farmakokinetykę kanakinumabu, jak w SJIA i innych populacjach pacjentów.

Po podawaniu dawki 4 mg/kg co 4 tygodnie wskaźnik akumulacji kanakinumabu u pacjentów z SJIA wyniósł 1,6. Stan stacjonarny osiągano po 110 dniach. Przewidywana średnia (±SD) dla Cmin. ss, Cmax ss i AUSss4w wynosiła, odpowiednio, 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml and 696,1±326,5 μg*d/ml.

AUCss4w w każdej grupie wiekowej wyniosło 692, 615, 707 i 742 µg*d/ml odpowiednio dla wieku 2-3, 4-5, 6-11 i 12-19 lat. Po stratyfikacji z uwzględnieniem masy ciała zaobserwowano mniejszą medianę ekspozycji dla Cmin ss (11,4 vs. 19 μg/ml) i AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) u pacjentów z niższej grupy wagowej (≤ 40 kg) w porównaniu z pacjentami z wyższej grupy wagowej (> 40 kg).

Na podstawie analizy modelowania farmakokinetyki populacyjnej, farmakokinetyka kanakinumabu u młodych pacjentów dorosłych z SJIA w wieku od 16 do 20 lat była podobna, jak u pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Przewidywana ekspozycja na kanakinumab w stanie stacjonarnym po podaniu dawek na poziomie 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) pacjentom w wieku ponad 20 lat była porównywalna z analogiczną wartością u pacjentów z SJIA w wieku poniżej 20 lat.

Populacja pacjentów z dnawym zapaleniem stawów

Nie zbadano biodostępności u pacjentów z dnawym zapaleniem stawów w odrębnych badaniach. Oczekiwany klirens na kilogram masy ciała w populacji pacjentów z dną i CAPS był porównywalny (0,004 l/d/kg). Średnia ekspozycja u typowego pacjenta z dnawym zapaleniem stawów (93 kg) po podaniu pojedynczej dawki 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym (Cmax: 10,8 µg/ml i AUCinf:

495 µg*d/ml) była mniejsza niż u typowego (70 kg) pacjenta z CAPS (15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml). Wyniki te są zgodne z obserwowanym zwiększeniem oczekiwanego klirensu wraz ze zwiększeniem masy ciała.

Spodziewana wielkość wskaźnika kumulacji wynosi 1,1-krotność po podskórnym podawaniu dawki

150 mg kanakinumabu co 12 tygodni.

Dzieci i młodzież

Maksymalne stężenie kanakinumabu u dzieci w wieku 4 lat i starszych występowało po 2-7 dniach (Tmax) od podskórnego podania jednej dawki kanakinumabu 150 mg lub 2 mg/kg mc. Końcowy okres półtrwania wahał się od 22,9 do 25,7 dni; właściwości farmakokinetyczne w tej populacji pacjentów były podobne do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych. Na podstawie analizy populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, farmakokinetyka kanakinumabu u dzieci w wieku 2 do < 4 lat była podobna, jak u pacjentów w wieku 4 lat i starszych. Oszacowano, że szybkość absorpcji po podaniu podskórnym zmniejsza się wraz z wiekiem i wydaje się być największa u najmłodszych pacjentów. Podobnie, Tmax był krótszy (3,6 doby) u młodszych pacjentów z SJIA (w wieku 2-3 lat) w porównaniu ze starszymi (w wieku 12-19 lat; Tmax 6 dób). Nie wpływało to na biodostępność (AUCss).

Dodatkowa analiza farmakokinetyczna wykazała, że farmakokinetyka kanakinumabu u 6 dzieci z CAPS w wieku poniżej 2 lat była podobna do farmakokinetyki u pacjentów w wieku 2-4 lata. Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że przewidywana ekspozycja po przyjęciu dawki 2 mg/kg mc. była porównywalna we wszystkich grupach pacjentów pediatrycznych z CAPS, ale u dzieci o bardzo małej masie ciała (np. 10 kg) była ona o około 40% mniejsza niż u pacjentów dorosłych (dawka 150 mg). Jest to zgodne z obserwacjami, według których w grupach pacjentów z CAPS i większą masą ciała ekspozycja na lek była większa.

W TRAPS, HIDS/MKD i FMF parametry ekspozycji (stężenia minimalne) były porównywalne we wszystkich grupach pacjentów w wieku od 2 do < 20 lat po podskórnym podaniu kanakinumabu w dawce 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

Właściwości farmakokinetyczne są podobne u dzieci i młodzieży z CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF

i SJIA.

Osoby w podeszłym wieku

Nie obserwowano zmian we właściwościach farmakokinetycznych w oparciu o klirens i objętość dystrybucji pomiędzy osobami w podeszłym wieku, a dorosłymi pacjentami w wieku < 65 lat.

Mannitol (E 421) Histydyna

Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Fiolka

3 lata.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór należy zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu. Wstrzykiwacz

3 lata.

Po wyjęciu z lodówki zużyć w ciągu 14 dni (ale nie później niż po upływie terminu wskazanego na pudełku tekturowym po „EXP”). Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

Fiolka

Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Wstrzykiwacz

Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).

Po wyjęciu z lodówki zużyć w ciągu 14 dni (ale nie później niż po upływie terminu wskazanego na pudełku tekturowym po „EXP”). Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Fiolka

Roztwor do wstrzykiwań w fiolce (szkło typu I) z zatyczką (z laminowanej chlorobutylowej gumy) i zdejmowanym kapslem (z aluminium).

Opakowania zawierające 1 fiolkę.

Wstrzykiwacz

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jest dostępny w jednorazowej ampułko-strzykawce stanowiącej część wstrzykiwacza o trójkątnym kształcie, wyposażonego w przezroczyste okienko kontrolne i etykietę. Ampułko-strzykawka znajdująca się wewnątrz wstrzykiwacza to szklana strzykawka o pojemności 1 ml, wyposażona w igłę (w rozmiarze 27 G x 0,5 cala) i sztywną osłonę igły zawierającą kauczuk butadienowo-styrenowy, zamkniętą tłokiem z gumową końcówką o silikonowej powłoce, pokrytą laminatem.

Opakowanie zawierające 1 wstrzykiwacz.

Fiolka

Produkt leczniczy Ilaris 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań jest dostępny w fiolkach do jednorazowego, indywidualnego użytku.

Instrukcje dotyczące podawania

Należy odczekać aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową przed wstrzyknięciem leku. Roztwór musi być praktycznie wolny od widocznych cząstek i być przeźroczysty do opalizującego. Roztwór musi być bezbarwny lub może mieć lekki brązowawo-żółty odcień. Za pomocą igły 18 G lub 21 G x 2 cale (bądź podobnej dostępnej w sprzedaży) i strzykawki o pojemności 1 ml, ostrożnie nabrać do strzykawki potrzebną objętość roztworu w zależności od ustalonej dawki. Po pobraniu żądanej objętości roztworu nałożyć nasadkę na igłę i odłączyć igłę od strzykawki, a następnie dołączyć do strzykawki igłę 27 G x 0,5 cala (lub podobną dostępną w sprzedaży) i natychmiast podać podskórnie roztwór. Szczegółowa instrukcja użycia znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami. Wstrzykiwacz

Produkt leczniczy Ilaris 150 mg roztwór do wstrzykiwań jest dostępny we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku.

Instrukcje dotyczące podawania

Po wyjęciu pudełka tekturowego z lodówki należy odczekać 30 minut aż wstrzykiwacz osiągnie temperaturę pokojową (nieprzekraczającą 30ºC).

Przed użyciem zaleca się dokładne obejrzenie wstrzykiwacza. Płyn musi być przeźroczysty do opalizującego. Jego kolor może wahać się od bezbarwnego do lekko brązowawo-żółtego. Może być widoczny mały pęcherzyk powietrza, co jest zjawiskiem normalnym. Nie używać, jeśli płyn zawiera widoczne cząstki lub jest wyraźnie brązowy. Szczegółowa instrukcja użycia znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.