Wakix 4,5 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: <N07XX11>.

Mechanizm działania

Pitolisant jest silnie działającym, czynnym po podaniu doustnym antagonistą receptora histaminowego H3/odwrotnym agonistą, który poprzez blokadę autoreceptorów histaminowych poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. Pitolisant moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Nie stwierdzono jednak, aby pitolisant zwiększał uwalnianie dopaminy w prążkowiu, w tym w jądrze półleżącym.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z narkolepsją z katapleksją lub bez, pitolisant poprawia jakość i wydłuża stan czuwania oraz zwiększa czujność w ciągu dnia zmierzonych przy użyciu obiektywnych skal zdolności do utrzymania stanu czuwania (np. Testu utrzymania czuwania (ang. Maintenance of Wakefulness Test, MWT) oraz uwagi (np. test SART, ang. Sustained Attention to Response Task).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Narkolepsja (z katapleksją lub bez) jest chorobą przewlekłą. Skuteczność pitolisantu w pojedynczej dawce do 36 mg na dobę w leczeniu narkolepsji z katapleksją lub bez, potwierdzono w dwóch

głównych, 8-tygodniowych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z kontrolą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych (Harmony I oraz Harmony CTP). W przypadku podobnego badania Harmony Ibis dawki ograniczono do 18 mg raz na dobę. Dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego stosowania produktu leczniczego Wakix w tym wskazaniu uzyskano w otwartym długoterminowym badaniu HARMONY III.

Randomizowane badanie główne (Harmony 1) przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby

w grupach równoległych ze zmiennie dostosowaną dawką, porównujące skuteczność pitolisantu w porównaniu do placebo i modafinilu (400 mg/dobę) obejmowało 94 pacjentów (31 pacjentów leczonych pitolisantem, 30 pacjentów otrzymujących placebo oraz 33 pacjentów przyjmujących modafinil). Dawkowanie rozpoczęto od 9 mg raz na dobę, a następnie zwiększano dawkę raz w tygodniu w zależności od odpowiedzi i tolerancji na lek do 18 mg lub 36 mg raz na dobę. U większości pacjentów (60%) osiągnięto dawkę 36 mg raz na dobę. W celu oceny wpływu pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia (ang. Excessive Daytime Sleepiness, EDS) jako główne kryterium skuteczności zastosowano skalę senności Epwortha (ang. Epworth Sleepiness Scale, ESS). Wyniki w grupie otrzymującej pitolisant były znamiennie lepsze niż w grupie placebo (średnia różnica: -3,33; 95% CI [od -5,83 do -0,83]; p <0,05), ale nie różniły się znacząco od wyników uzyskanych w grupie z modafinilem (średnia różnica: 0,12; 95% CI [od -2,5 do 2,7]). Ustalono, że obie substancje czynne wykazują podobne działanie pobudzające (Rysunek 1).

Wpływ na wyniki w skali senności Epwortha został potwierdzony w dwóch laboratoryjnych testach czujności i uwagi (test MWT (p = 0,044) oraz test SART (p = 0,053 – wynik graniczny, ale nieznamienny)).

Częstość ataków katapleksji u pacjentów z tymi objawami zmniejszyła się istotnie (p = 0,034)

w przypadku przyjmowania pitolisantu (-65%) w porównaniu z placebo (-10%). Dobowa częstość ataków katapleksji (średnia geometryczna) wynosiła dla pitolisantu 0,52 w punkcie wyjściowym oraz 0,18 na wizycie końcowej, natomiast dla placebo – 0,43 w punkcie wyjściowym oraz 0,39 na wizycie końcowej ze współczynnikiem częstości rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Drugie badanie główne (Harmony Ibis) obejmowało 165 pacjentów (67 pacjentów leczonych pitolisantem, 33 pacjentów przyjmujących placebo oraz 65 pacjentów leczonych modafinilem). Projekt badania był podobny do badania Harmony I z jedną różnicą – maksymalna dawka pitolisantu osiągnięta u 75% pacjentów wynosiła 18 mg raz na dobę, a nie 36 mg jak w badaniu Harmony I. Ze

względu na istotny brak równowagi porównano wyniki uzyskane z grupy ośrodków i pojedynczych ośrodków. Najbardziej konserwatywne podejście wykazało nieznamienne zmniejszenie wyniku w skali senności Epwortha dla pitolisantu w porównaniu z placebo (pitolisant-placebo = -1,94 z

p = 0,065). Wyniki częstości występowania katapleksji dla dawki 18 mg raz na dobę nie były zgodne z wynikami uzyskanymi w pierwszym badaniu głównym (z zastosowaniem dawki 36 mg raz na dobę).

Dla pitolisantu uzyskano znaczącą poprawę wyników dwóch obiektywnych testów czujności i uwagi (MWT oraz SART) w porównaniu z placebo (odpowiednio p = 0,009 oraz p = 0,002) oraz nieznamienną w porównaniu z modafinilem (odpowiednio p = 0,713 oraz p = 0,294).

Badanie Harmony CTP, dodatkowe randomizowane badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, porównujące pitolisant i placebo, zostało zaprojektowane w celu ustalenia skuteczności działania pitolisantu u pacjentów z dużą częstością występowania katapleksji w narkolepsji. Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności była zmiana w średniej liczbie ataków katapleksji na tydzień między 2-tygodniowym stanem wyjściowym a 4-tygodniowym okresemestabilnego leczenia pod koniec badania. W badaniu wzięło

udział 105 pacjentów cierpiących na narkolepsję z dużą częstością ataków katapleksji w tygodniu w punkcie wyjściowym (54 pacjentów przyjmowało pitolisant, a 51 pacjentów – placebo). Dawkowanie rozpoczęto od 4,5 mg raz na dobę, a następnie zwiększono dawkę zgodnie odpowiedzią i tolerancją na lek do 9 mg, 18 mg lub 36 mg raz na dobę z jednotygodniową przerwą. Dla większości pacjentów (65%) osiągnięto dawkę 36 mg raz na dobę.

W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, częstości epizodów katapleksji w ciągu tygodnia (ang. Weekly Rate of Cataplexy, WRC) w grupie z pitolisantem były znamiennie mniejsze w porównaniu do grupy placebo (p < 0,0001) z postępującym, 64-procentowym zmniejszeniem od punktu wyjściowego do końca leczenia (Rysunek 2). Wyjściowo średnia geometryczna tygodniowej częstości epizodów katapleksji wynosiła 7,31 (mediana = 6,5 [4,5; 12]) oraz 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]) odpowiednio, w grupie z placebo i w grupie z pitolisantem. W okresie stabilnego leczenia (aż do jego końca) średnia geometryczna WRC zmniejszyła się do 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) oraz 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]) odpowiednio w grupie z placebo i w grupie

z pitolisantem u pacjentów z co najmniej jednym epizodem katapleksji. Zaobserwowana tygodniowa częstość epizodów katapleksji w grupie z pitolisantem była o połowę mniejsza niż w grupie placebo. Wielkość efektu pitolisantu w porównaniu z placebo podsumowano za pomocą współczynnika częstości rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95% CI [od 0,435 do 0,603]; p <0,0001). Wielkość efektu pitolisantu w porównaniu z placebo na podstawie modelu WRC w oparciu o ekstrapolację wyjściową obserwacji (ang. Baseline Observation Carried Forward, BOCF) z efektem stałym w centrum wynosiła 0,581, 95% CI [od 0,493 do 0,686]; p < 0,0001.

*p <0,0001 w porównaniu z placebo

Wpływ pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia również oceniono w tej populacji

z zastosowaniem skali senności Epwortha. W grupie z pitolisantem wynik uzyskany w skali senności Epwortha był znamiennie mniejszy pomiędzy punktem wyjściowym a końcem leczenia w porównaniu z placebo, z zaobserwowaną średnią zmianą -1,9 ± 4,3 oraz -5,4 ± 4,3 (średnia ± sd) odpowiednio dla placebo i pitolisantu (p <0,0001) (Rysunek 3). Efekt ten, uzyskany w skali senności Epwortha, potwierdziły wyniki uzyskane w teście MWT. Średnia geometryczna współczynników (MWTw punkcie końcowym/MWTw punkcie wyjściowym) wynosiła 1,8 (95% CI 1,19; 2,71, p = 0,005). Wartość MWT w grupie z pitolisantem była o 80% większa niż w grupie z placebo.

W otwartym, długoterminowym badaniu III fazy (HARMONY III) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo pitolisantu u pacjentów chorujących na narkolepsję (z katapleksją lub bez) w okresie 12 miesięcy i z przedłużeniem do 5 lat. Do 12-miesięcznego okresu obserwacji włączono

102 pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez). 68 pacjentów ukończyło pierwsze 12 miesięcy obserwacji. 45, 38, 34 i 14 pacjentów ukończyło, odpowiednio, 2, 3, 4 i 5-letnie okresy obserwacji. Maksymalną dawkę wynoszącą 36 mg na dobę otrzymywało w trakcie badania 85% pacjentów. Po 12 miesiącach leczenia poprawa w EDS oceniana na podstawie skali ESS u pozostałych pacjentów okazała się taka sama, jak uzyskana w innych badaniach przeprowadzonych u pacjentów z narkolepsją. Zmniejszenie średniej wartości wyniku w skali ESS (SD) po 1 roku wyniosło −3,62 (4,63).

Po 12 miesiącach leczenia pitolisantem uzyskano poprawę w zakresie częstości występowania takich

objawów jak: napady snu, paraliż senny, katapleksja i omamy.

Nie stwierdzono żadnych poważnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa. Obserwowane wyniki dotyczące bezpieczeństwa były podobne do tych uzyskanych w poprzednich badaniach, w których pitolisant w dawce 36 mg raz na dobę podawano przez maksymalnie 3 miesiące.

Dzieci i młodzież

Skuteczność pitolisantu podawanego w dawce dobowej do 36 mg badano w leczeniu narkolepsji z katapleksją lub bez niej u dzieci w wieku od 6. do 18. roku życia w ramach 8-tygodniowego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. W badaniu uczestniczyło 110 pacjentów (72 w grupie pitolisantu, 38 w grupie placebo). Dawka początkowa wynosiła 4,5 mg na dobę i była zwiększana w odstępach tygodniowych, w zależności od skuteczności i tolerancji leczenia, do dawki dobowej wynoszącej 18 mg lub 36 mg. W przypadku pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg maksymalna dawka dobowa wynosiła 18 mg. U większości pacjentów (60%) osiągnięto dawkę

dobową wynoszącą 36 mg. 35 pacjentów (31,8%) było w grupie wiekowej od 6. do 11. r.ż., a

75 pacjentów (68,2%) w grupie od 12. do 18. r.ż. Do oceny skuteczności działania pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia (ang. Excessive Daytime Sleepiness, EDS) i katapleksję (CTP) zastosowano, jako główne kryterium skuteczności, całkowity wynik w skali narkolepsji Ullanlinna (ang. Ullanlinna Narcolepsy Scale, UNS), wyrażony jako zmiana od wartości wyjściowej do końca okresu badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Szacowana różnica średnich najmniejszych kwadratów (ang. LS means) (SE) [95% CI] wyniku w skali UNS pomiędzy grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wyniosła -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę w pediatrycznej skali senności w ciągu dnia (ang. paediatric daytime sleepiness scale, PDSS), punktację cząstkową katapleksji w skali narkolepsji Ullanlinna (ang. UNS-cataplexy (CTP) subscore) i tygodniowy wskaźnik katapleksji (ang. Week rate of cataplexy, WRC). Szacowana różnica średnich najmniejszych kwadratów (LS) (SE) [95% CI] całkowitego wyniku w skali PDSS między grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wyniosła -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. W podgrupie pacjentów z narkolepsją typu 1, którzy przy kwalifikacji do badania nie spełniali minimalnych kryteriów rozpoznania katapleksji (n=61 w grupie pitolisantu; n=29 w grupie placebo), szacowana różnica średnich LS (SE)[95% CI] wyniku punktacji cząstkowej katalepsji w skali narkolepsji Ullanlinna pomiędzy grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wynosiła -1,77 (0,78) [-3,29 ; -0,24], p=0,0229, a stosunek pomiędzy WRC w grupie pitolisantu i w grupie placebo, z uwzględnieniem wartości wyjściowej, był korzystny dla pitolisantu (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p=0,0540).

* ocean wykonana tylko u pacjentów z narkolepsją typu I

SEM) od wartości wyjściowej do końca badania (pełen zestaw analiz)

Total score [Mean ± SEM]

21.77

23.68

24.63

24,63

23,68

21,77

18,23

Wartość wyjściowa

Koniec leczenia

Ocena ogólna [średnia ±SEM]

18.23

Wartość wyjściowa=[ocena V1 (D-14) + ocena V2 (D0)]/2 Koniec leczenia=[ocena V6 (D49) + ocena V7 (D56)]/2 SEM= błąd standardowy średniej

Narażenie zdrowych ochotników na pitolisant oceniono w badaniach z udziałem ponad 200 osób

otrzymujących pitolisant w pojedynczej dawce do 216 mg przez okres maksymalnie 28 dni.

Wchłanianie

Pitolisant jest dobrze i szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem w osoczu osiąganym około

3 godziny po podaniu.

Dystrybucja

Pitolisant wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami w surowicy (> 90%) i mniej więcej taką samą dystrybucją między erytrocytami a osoczem.

Metabolizm

Metabolizm pitolisantu u ludzi został w pełni poznany. Główne niesprzężone metabolity to pochodne hydroksylowane w kilku pozycjach oraz produkty rozszczepienia pitolisantu, prowadzącego do nieaktywnego głównego metabolitu - kwasu karboksylowego, stwierdzanego w moczu i w surowicy. Powstają one w wyniku działania enzymów CYP3A4 oraz CYP2D6. Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów, z których główne (nieaktywne) to dwa koniugaty kwasowego metabolitu pitolisantu z glicyną i glukuronid metabolitu ketonowego powstałego z monohydroksylowanego pitolisantu.

W mikrosomach wątrobowych pitolisant i jego główne metabolity nie hamują w znaczącym stopniu działania cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ani CYP3A4 ani izoform urydynodifosforanu glukuronylotransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 do stężenia 13,3 µM – wartości znacznie większe niż uzyskiwane dla dawek terapeutycznych. Pitolisant jest umiarkowanie silnym inhibitorem CYP2D6 (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 oraz CYP2B6 w warunkach in vitro. Można się spodziewać znaczących klinicznie interakcji z substratami CYP3A4 i CYP2B6 oraz przez ekstrapolację –

z substratami UDP-glukuronylotransferazy, CYP2C oraz P-gp (patrz punkt 4.5).

Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny P

oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Pitolisant wykazuje ponad 50% inhibicję wobec OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µM, ekstrapolowane IC50 pitolisantu wynosi 0,795 µM (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Okres półtrwania pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 godzin. Po powtarzanym podaniu, stan stacjonarny jest osiągany po 5–6 dobach stosowania, co prowadzi do zwiększenia stężenia w surowicy o ok. 100%. Zmienność osobnicza jest raczej duża, a niektórzy ochotnicy wykazali znacznie odbiegający, wysoki profil (bez problemów związanych z tolerancją).

Eliminacja następuje głównie z moczem (ok. 63%) w postaci nieaktywnego niesprzężonego metabolitu (BP2.951) oraz metabolitu sprzężonego z glicyną. 25% dawki jest wydalana poprzez wydychane powietrze, a niewielki odsetek (<3%) w kale, gdzie ilość pitolisantu lub BP2.951 jest nieistotna.

Liniowość lub nieliniowość

W razie dwukrotnego zwiększenia dawki pitolisantu z 27 mg do 54 mg, wskaźnik AUC0-∞ ulega

zwiększeniu o ok. 2,3.

Populacje szczególne

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku od 68 do 80 lat farmakokinetyka pitolisantu nie różni się w porównaniu

z młodszymi pacjentami (w wieku od 18 do 45 lat). U pacjentów w wieku powyżej 80 lat kinetyka

wykazuje niewielką zmienność bez znaczenia klinicznego. Dane dotyczące stosowania leku

u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu nerek i wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopień od 2 do 4 zgodnie z międzynarodową klasyfikacją przewlekłej choroby nerek, tj. przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 ml/min do

89 ml/min), wartości Cmax oraz AUC ulegały zwiększeniu 2,5-krotenemu bez wpływu na okres półtrwania (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie

zanotowano znaczących zmian w farmakokinetyce w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 2,4-krotnemu, a okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy (patrz punkt 4.2). Nie oceniono jeszcze farmakokinetyki pitolisantu po wielokrotnym podaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby wolno metabolizujące przy udziale CYP2D6

Ekspozycja na pitolisant była większa u osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym; wskaźniki Cmax i AUC(0-tau) były około 2,7-razy i 3,2-razy większy w Dniu 1. oraz 2,1-razy i 2,4-razy większy w Dniu 7. Okres półtrwania pitolisantu w surowicy był dłuższy u osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi przy udziale CYP2D6.

Rasa

Nie oceniono wpływu rasy na metabolizm pitolisantu.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne pitolisantu podawanego w dawce 18 mg u dzieci od 6. do 18. r.ż. z narkolepsją badano w ramach wieloośrodkowego badania po podaniu pojedynczej dawki. W analizie populacyjnej właściwości farmakokinetycznych w modelu zależności od masy ciała, narażenie ogólnoustrojowe na pitolisant po podaniu w dawce 18 mg oceniane w oparciu o wskaźniki Cmax i AUC0-10h było w przybliżeniu 3-krotnie większe u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i 2-krotnie większe u młodzieży o masie ciała większej niż 40 kg w porównaniu do osób dorosłych. Dlatego, zwiększanie dawki należy rozpoczynać od najmniejszej dawki wynoszącej 4,5 mg, a w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 mg nie przekraczać dawki 18 mg (patrz punkt 4.2).

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon typ A

Talk

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350

Talk

Nie dotyczy.

Butelka: 4 lata

Blistry: 3 lata

Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Butelka:

Butelka z polietylenu o dużej gęstości z nakrętką polipropylenową z zabezpieczeniem przed otwarciem i dostępem dla dzieci oraz środkiem suszącym (żelem krzemionkowym).

Butelka z 30 lub 90 tabletkami powlekanymi. Wakix 4,5 mg

lek dostępny w opakowaniach zawierających 1 butelkę z 30 tabletkami.

Wakix 18 mg

lek dostępny w opakowaniach zawierających 1 butelkę z 30 tabletkami lub opakowaniach zawierających 1 butelkę z 90 tabletkami lub opakowaniach zbiorczych zawierających 90 (3 butelki po 30) tabletek.

Blistry:

OPA/Al/PVC//Al zawierające 28, 30 lub 90 tabletek powlekanych.

Wakix 4,5 mg

Dostępny w opakowaniach zawierających 2 blistry po 14 tabletek lub w opakowaniach zawierających

2 blistry po 15 tabletek.

Wakix 18 mg

Dostępny w opakowaniach zawierających 2 blistry po 14 tabletek lub w opakowaniach zawierających 2 blistry po 15 tabletek lub w opakowaniach zawierających 6 blistrów po 15 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Bez specjalnych wymagań.