Tyenne 162 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Produkt leczniczy Tyenne, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym RZS o ciężkim nasileniu, nieleczonych

  dotychczas MTX.

• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu

  (ang. anti-TNF).

  U tych pacjentów produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

  Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z metotreksatem.

  Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym (uMIZS)

  Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu czynnego uMIZS u młodzieży w wieku od 12 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Produkt leczniczy Tyenne może

  być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie

  MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

  Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wMIZS)

  Produkt leczniczy Tyenne w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu wMIZS (czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u młodzieży w wieku od 12 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.

  Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana.

  Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (ang. giant cell arteritis, GCA)

  Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu GCA u dorosłych pacjentów.

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego jest podawany za pomocą jednorazowego

wstrzykiwacza.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA.

Wstrzykiwacz nie może być stosowany u dzieci w wieku <12 lat ze względu na potencjalne ryzyko wykonania wstrzyknięcia domięśniowego ze względu na cieńszą tkankę podskórną u tej grupy pacjentów.

Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie ten produkt leczniczy lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia.

Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na podskórną, powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym Tyenne muszą otrzymać Kartę dla Pacjenta.

Należy ocenić możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub jego rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub rodzica/opiekuna o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Pacjenci z RZS

Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu.

Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania tocilizumabu z postaci dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Pacjenci z GCA

Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu w skojarzeniu z leczeniem

glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Ten produkt leczniczy może być stosowany

w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów.

Tocilizumab w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz

punkt 4.4).

W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być

prowadzone na podstawie przebiegu choroby, oceny lekarza i wyboru pacjenta.

Pacjenci z RZS i GCA

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

• Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

  Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
  >1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy LMPCh (RZS) lub leków immunomodulujących (GCA), w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć częstości podawania tocilizumabu do jednej dawki co drugi tydzień lub przerwać leczenie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeślijest to klinicznie uzasadnione.
  >3 do 5 x GGN	Przerwanie leczenia do czasu, gdy wartości aminotransferaz osiągną poziom<3 x GGN i postępowanie zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1do 3 x GGN.W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości >3 x GGN (potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4) należy zaprzestaćleczenia .
  >5 x GGN	Zaprzestanie leczenia.

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count, ANC)

  Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z ANC poniżej 2 x 10⁹/L, nieleczonych wcześniej tocilizumabem.

  Wartość laboratoryjna (liczba komórek x109/L)	Zalecane postępowanie
  ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki.
  ANC od 0,5 do 1	Przerwanie podawania tocilizumabu.Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/L, należy wznowić leczenie co drugi tydzień i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
  ANC < 0,5	Zaprzestanie leczenia.

• Mała liczba płytek krwi

  Wartość laboratoryjna (liczba komórek x103/µL)	Zalecane postępowanie
  od 50 do 100	Przerwanie podawania tocilizumabu.Gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 103/μL, należy wznowićleczenie co drugi tydzień i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stankliniczny pacjenta na to pozwala.
  < 50	Zaprzestanie leczenia.

  Pacjenci z RZS i GCA

  Pominięcie dawki

  Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu.

  Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu.

  Szczególne grupy pacjentów

  Pacjenci w podeszłym wieku

  Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku > 65 lat.

  Zaburzenia czynności nerek

  Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

  Zaburzenia czynności wątroby

  Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

  Pacjenci pediatryczni

  Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tocilizumabu w postaci podskórnej u dzieci

  w wieku poniżej 1 roku. Brak dostępnych danych.

  Dawka może być zmieniana wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta. Tocilizumab może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX.

  Pacjenci z uMIZS

  Zalecana dawka u młodzieży w wieku powyżej 12 lat wynosi 162 mg podawane podskórnie raz na

  tydzień u pacjentów o masie ciała ≥30 kg, lub 162 mg podawane podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg.

  U dzieci w wieku <12 lat nie należy stosować wstrzykiwacza.

  Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania tocilizumabu w postaci podawanej podskórnie.

  Pacjenci z wMIZS

  Zalecana dawka u młodzieży w wieku powyżej 12 roku życia wynosi 162 mg podawane podskórnie

  raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała ≥30 kg lub 162 mg podawane podskórnie raz na 3 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg.

  U dzieci w wieku <12 lat nie należy stosować wstrzykiwacza.

  Pacjenci z uMIZS i wMIZS

  Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych.

  Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych produktów leczniczych powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

• Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

  Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
  >1 do 3 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasupowrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT/AspAT.
  >3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe.Przerwanie podawania tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną poziom <3 x GGN i postępowanie zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla wartości >1 do 3 x GGN.
  >5 x GGN	Zaprzestanie podawania tocilizumabu.Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z uMIZS lub wMIZSw związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnychmusi być podjęta po ocenie medycznej danego pacjenta.

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

  Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/L)	Zalecane postępowanie
  ANC >1	Utrzymanie dotychczasowej dawki.
  ANC 0,5 do 1	Przerwanie podawania tocilizumabu.Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/L, należy wznowić leczenie.
  ANC <0,5	Zaprzestanie podawania tocilizumabu.Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z uMIZS lub wMIZS wzwiązku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musibyć podjęta po ocenie medycznej danego pacjenta.

• Mała liczba płytek krwi

Nie przeprowadzono badań dotyczących zmniejszenia dawki tocilizumabu w związku

z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci tocilizumabu u dzieci z innymi chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostało ustalone.

Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie

12 tygodni od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Pominięta dawka

Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie raz w tygodniu i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany, by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany, by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie.

Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub nie jest pewien, kiedy należy ją wstrzyknąć, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

Pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie ten produkt leczniczy po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 mL) wstrzykiwacza musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch w

odległości co najmniej 5 cm od pępka, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona.

Nie należy wstrząsać wstrzykiwaczem.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Tyenne we wstrzykiwaczu

półautomatycznym napełnionym podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dzieciom z

uMIZS, których masa ciała wynosi poniżej 10 kg. Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapiasać

nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Wszystkie wskazania

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocilizumab, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc), które mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, takie jak tocilizumab, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy poinstruować pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tym produktem leczniczym wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków

u pacjentów leczonych tociliuzmabem (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką muszą zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku z podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego podawania tocilizumabu, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji steroidy i leki przeciwhistaminowe. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe odstawić tocilizumab.

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzenia czynności wątroby

W trakcie leczenia tocilizumabem, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Hepatotoksyczność

W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8).

Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano produkty lecznicze potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U pacjentów z RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania tocilizumabu, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać leczenie.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count) jest niższa od 2 x 10⁹/L. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10³/µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10⁹/L lub liczbą płytek krwi < 50 x 10³/µL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych

a występowaniem ciężkich zakażeń.

U pacjentów z RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2.

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania produktu leczniczego, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2).

Parametry gospodarki lipidowej

U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8).

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na

wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym. W chwili obecnej nie jest znana zdolność tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym.

Nowotwór złośliwy

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania

nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tym produktem leczniczym. W randomizowanym otwartym badaniu klinicznym, dorośli z RZS leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciw tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem u wszystkich pacjentów, a szczególnie należących do populacji dzieci i młodzieży oraz u pacjentów w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem terapii powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS. Nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Pacjenci z GCA

Tocilizumab nie powinien być stosowany w monoterapii w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej.

Pacjenci z uMIZS

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdym wstrzykiwaczu 162 mg/0,9

mL, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 80 (E 433)

Ten produkt leczniczy zawiera 0,18 mg polisorbatu 80 w każdym wstrzykiwaczu 162 mg/0,9 mL, co odpowiada 0,2 mg/mL. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy wziąć pod uwagę alergie stwierdzone u pacjentów.

Badania kliniczne dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wynoszącej 10 mg/kg mc. razem

z metotreksatem w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na metotreksat.

Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała wpływu MTX, NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na tocilizumab.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów.

W badaniu u pacjentów z RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57 %, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować pacjentów przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego efektu teraputycznego. Ze względu na długi okres półtrwania (t1/2) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia

tocilizumabem i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu u kobiet w ciąży. Badanie na zwierzętach wykazało zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować tocilizuambu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią bądź przerwać lub wstrzymać podawanie tocilizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

Tocilizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np.

zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych uzyskanych w badaniach klinicznych, obejmujących 4510 pacjentów eksponowanych na tocilizumab; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniu

z RZS u dorosłych pacjentów (n = 4009), natomiast pozostałe dane pochodzą z badań w grupach pacjentów leczonych na GCA (n = 149), wMIZS (n = 240) i uMIZS (n = 112). Profil bezpieczeństwa tocilizumabu w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych,

zapalenie jamy noso-gardłowej, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie naukowym oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów słownika MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej)

1 Patrz punkt 4.3

2 Patrz punkt 4.4

3 To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95 %, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu tocilizumabu podczas badań klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych (stosowanie podskórne)

Pacjenci z RZS

Profil bezpieczeństwa podskórnie podawanego tocilizumabu u pacjentów z RZS oceniono

w wieloośrodkowym badaniu klinicznym SC-I, prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 pacjentów z RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami LMPCh. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla tocilizumabu podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani niespodziewanych działań niepożądanych tocilizumabu (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej tocilizumab dożylnie, w której podawano podskórnie placebo.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych SC-I częstość zgłoszonych odczynów

w miejscu wstrzyknięcia dla podawanego podskórnie, cotygodniowo tociliuzmabu wynosiła 10,1 % (64/631) i placebo (dożylne podawanie) 2,4 % (15/631). Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miał nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Większość objawów ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I

z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 2,9 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną zaobserwowano zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/L.

Nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/L a występowaniem ciężkich zakażeń.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I

z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u żadnego z pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10³/μL.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I

z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u odpowiednio 6,5 % i 1,4 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I

z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 19 % pacjentów wystąpiło trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego >6,2 mmol/L (240 mg/dL), z czego u 9 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpiło trwałe podwyższenie LDL do ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Pacjenci z uMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji pediatrycznej (w wieku od 1 roku życia do 17 lat) z uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt 4.8).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej

była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniu klinicznym z podskórnym podaniem tocilizumabu (WA28118) łącznie u 41,2 % (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1. i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie działanie niepożądane i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

W 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1× 10⁹/L wystąpiło u 23,5 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100×10³/µL wystąpiło u 2 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej.

Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8 % i 4,0 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej.

Parametry gospodarki lipidowej

W 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym (WA28118) u 23,4 % i 35,4 % pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ≥ 130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości ≥ 200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych.

Pacjenci z wMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji pediatrycznej z wMIZS. Całkowita ekspozycja na tocilizumab w populacji z wMIZS przyjmującej badane leczenie wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej

i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zasadniczo zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu wstrzyknięcia podskórnego w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna z częstością u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Łącznie u 28,8 % (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu tocilizumabu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44 % pacjentów o masie ciała ≥30 kg w porównaniu z 14,8 % pacjentów o masie ciała <30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje

w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie działania niepożądane stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Na postawie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10⁹/L wystąpiło u 15,4 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6 % i 3,8 % pacjentów leczonych podskórną postacią tocilizumabu. U żadnego z pacjentów leczonych tocilizumabem nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości ≤ 50 × 10³ / µL.

Parametry gospodarki lipidowej

W badaniu klinicznym z postacią podskórną u 14,3 % i 12,8 % pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ≥ 130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości ≥ 200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych.

Pacjenci z GCA

Bezpieczeństwo podskórnego stosowania tocilizumabu oceniano w jednym badaniu klinicznym III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej tocilizumabem wyniósł 138,5 pacjentolat w trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego podwójnie zaślepionego z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących tocilizumab był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu (patrz Tabela 1).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą tocilizumab raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo

w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 przypadków na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 przypadków na 100 pacjentolat).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6 % (6/100) pacjentów

zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia. Żadna

z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie działanie niepożądane, wymagające zakończenia badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości <1 × 10⁹/L u 4 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu. Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, u jednego pacjenta (1 %, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10³/µL bez powiązanych z nim zdarzeń w postaci krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości

<100 × 10³/µL nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu

z malejącymi dawkami prednizonu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, zwiększenie aktywności AlAT ≥3 x GGN wystąpiło u 3 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu w porównaniu z 2 % pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności AspAT >3 GGN wystąpiło u 1 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, u 34 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego >6,2 mmol/L (240 mg/dL), przy czym u 15 % pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do ≥4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Opis wybranych działań niepożądanych (podanie dożylne)

Pacjenci z RZS

Profil bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniono w 5 kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów z faz prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby w każdym z tych głównych badań od randomizacji do pierwszej zmiany schematu leczenia lub upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach klinicznych oraz do 2 lat w jednym badaniu klinicznym. W kontrolowanych badaniach z podwójnie zaślepioną próbą 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami LMPCh, a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania kontrolowanego z podwójnie zaślepioną próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów w tej populacji 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 – przez co najmniej jeden rok, 2806 – przez co najmniej 2 lata, a 1222 – przez 3 lata.

Zakażenia

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia tocilizumabem wynosiła 108 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji.

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy LMPCh wynosiła 5,3 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 przyadków na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W badaniu klinicznym, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wyniosła 4,7 przypadków na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę, która może obejmować płuca lub być zlokalizowana poza płucami, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomykozę i zakażenie pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 przypadków na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 przypadków na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego

u leczonych pacjentów pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane związane

z infuzją (wybrane zdarzenia występujące podczas lub w ciągu 24 godzin od wlewu) zgłoszono

u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie podawania infuzji obejmowały głównie epizody nadciśnienia tętniczego; działania niepożądane zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania infuzji obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Działania niepożądane te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania badanego leczenia zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiej do piątej infuzji tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów

obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab

w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy LMPCh. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10⁹/L, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10⁹/l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej

100 x 10³/µL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh w porównaniu do < 1 % chorych przyjmujących placebo

razem z lekiem z grupy LMPCh. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących metotreksat

i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh w porównaniu do 1,5 % u pacjentów przyjmujących placebo w skojarzeniu z LMPCh.

Dołączenie produktów leczniczych potencjalnie hepatotoksycznych (np. MTX) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 %

pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z LMPCh, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2 % u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8 %, natomiast u 0,4 % pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/ L, a u 15 % pacjentów obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/ L. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Reakcje skórne

Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.