Grupa farmakoterapeutyczna: leki inhibitory dopełniacza, kod ATC: L04AJ01

Ekulizumab jest rekombinowanym, humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem IgG2/4κ, które wiąże się z ludzkim białkiem C5 dopełniacza i hamuje końcową fazę aktywacji. Przeciwciało ekulizumab zawiera regiony stałe pochodzenia ludzkiego oraz regiony kodujące cechy komplementarności pochodzące od myszy, wbudowane w obszar ludzkich regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego. Przeciwciało ekulizumab składa się z dwóch łańcuchów ciężkich, liczących po 448 aminokwasów, oraz dwóch łańcuchów lekkich, liczących po 214 aminokwasów; masa cząsteczkowa wynosi ok. 148 kDa.

Produkt Epysqli jest wytwarzany w hodowli linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (CHO) i oczyszczany metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej. Proces masowej produkcji substancji czynnej obejmuje również etapy swoistej inaktywacji i usuwania wirusów.

Epysqli jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji http://www.ema.europa.eu.

Mechanizm działania

Ekulizumab, substancja czynna produktu leczniczego Epysqli, jest inhibitorem końcowej fazy aktywacji dopełniacza, który w sposób swoisty i z wysokim powinowactwem wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na C5a i C5b i zapobiegając wytwarzaniu końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9. Ekulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji

dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych.

U pacjentów z PNH niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do hemolizy wewnątrznaczyniowej wyzwalanej przez dopełniacz jest blokowana przez leczenie ekulizumabem. U większości pacjentów z PNH stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około

35 mikrogramów/ml wystarcza do zasadniczo całkowitego uniknięcia hemolizy wewnątrznaczyniowej wskutek aktywacji końcowej fazy dopełniacza.

U pacjentów z PNH długotrwałe podawanie ekulizumabu powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie działania hemolitycznego wyzwalanego przez aktywację dopełniacza.

U pacjentów z aHUS niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii jest blokowana w wyniku stosowania ekulizumabu.

U wszystkich pacjentów podawanie ekulizumabu zgodnie z zaleceniami, powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U wszystkich pacjentów z aHUS stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 50-100 mikrogramów/ml jest wystarczające do zasadniczo całkowitego zablokowania aktywacji końcowej fazy dopełniacza.

U pacjentów z aHUS długotrwałe podawanie ekulizumabu powodowało szybkie i trwałe złagodzenie zakrzepowej mikroangiopatii wyzwalanej przez dopełniacz.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napadowa nocna hemoglobinuria

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ekulizumabu u pacjentów z PNH z hemolizą oceniano w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (C04-001). Leczenie pacjentów z PNH ekulizumabem również prowadzono w 52-tygodniowym badaniu bez grupy kontrolnej (C04-002) i w przedłużonym badaniu długoterminowym (E05-001). Przed otrzymaniem ekulizumabu pacjenci zostali zaszczepieni przeciwko meningokokom. We wszystkich badaniach, dawka ekulizumabu wynosiła 600 mg co 7 dni

± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 900 mg po 7 dniach ± 2 dniach, a następnie 900 mg co 14 dni

± 2 dni przez cały czas trwania badania. Ekulizumab podawano w infuzji dożylnej przez 25–45 minut (35 minut ± 10 minut). Rozpoczęto również nieinterwencyjny rejestr obserwacyjny pacjentów z PNH (M07-001) w celu scharakteryzowania naturalnego przebiegu PNH u nieleczonych pacjentów oraz wyników klinicznych podczas leczenia ekulizumabem.

W badaniu C04-001 (TRIUMPH) do grupy leczonej ekulizumabem (n=43) lub placebo (n=44) losowo przypisano pacjentów z PNH po co najmniej 4 przetoczeniach w poprzedzających 12 miesiącach, z co najmniej 10% komórek PNH w cytometrii przepływowej i z liczbą płytek krwi co najmniej

100 000/mikrolitr. Przed randomizacją wszystkich pacjentów poddano wstępnej obserwacji w celu potwierdzenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej i ustalenia stężenia hemoglobiny („wartość odniesienia”), określającego stabilizację stężenia hemoglobiny i skuteczność przetoczenia. Wartość odniesienia hemoglobiny była mniejsza lub równa 9 g/dl u pacjentów z objawami podmiotowymi i mniejsza lub równa 7 g/dl u pacjentów bez objawów. Pierwszorzędowymi punktami końcowymioceny skuteczności były stabilizacja poziomu hemoglobiny (stężenie hemoglobiny utrzymało się powyżej wartości odniesienia, bez konieczności przetoczenia masy erytrocytarnej przez cały okres 26 tygodni) oraz konieczność wykonania transfuzji. Istotne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały męczenie i jakość życia zależną od zdrowia. Monitorowanie hemolizy polegało głównie na oznaczaniu aktywności LDH w surowicy, a odsetek erytrocytów w PNH monitorowano metodą cytometrii przepływowej. Pacjenci przyjmujący na początku badania leki przeciwzakrzepowe i kortykosteroidy o działaniu ogólnym, kontynuowali stosowanie tych leków. Główne początkowe cechy charakterystyczne pacjentów były zrównoważone (patrz Tabela 2).

W badaniu C04-002 (SHEPHERD) bez grupy kontrolnej, pacjenci z PNH, u których wykonano co najmniej jedno przetoczenie w ostatnich 24 miesiącach, z liczbą płytek co najmniej 30 000/mikrolitr, otrzymywali ekulizumab przez okres 52 tygodni. Jednocześnie stosowano leki przeciwzakrzepowe u 63% pacjentów oraz ogólnie działające kortykosteroidy u 40% pacjentów. Charakterystykę początkową przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C04-001 i C04-002

U uczestników badania TRIUMPH leczonych ekulizumabem doszło do znamiennego zmniejszenia (p<0,001) hemolizy, a w rezultacie do zmniejszenia nasilenia niedokrwistości, na co wskazywała poprawa stabilizacji poziomu hemoglobiny oraz zmniejszenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo (patrz tabela 3). Działania te obserwowano w każdej z trzech grup pacjentów wyróżnionych w zależności od przetoczeń masy erytrocytarnej przed badaniem (4–14 jednostek; 15–25 jednostek; > 25 jednostek). Po 3 tygodniach leczenia ekulizumabem pacjenci zgłaszali zmniejszenie zmęczenia i poprawę zależnej od zdrowia jakości życia. Ze względu na wielkość próby i czas trwania badania nie można było określić wpływu ekulizumabu na incydenty zakrzepowe. Badanie SHEPHERD ukończyło 96 z 97 pacjentów zakwalifikowanych do badania (jeden pacjent zmarł wskutek incydentu zakrzepowego). Zmniejszenie nasilenia hemolizy wewnątrznaczyniowej, określane na podstawie aktywności LDH w surowicy, utrzymało się podczas leczenia, dzięki czemu pacjenci częściej unikali przetoczeń, mniejsza była konieczność przetaczania masy erytrocytarnej i występowało mniejsze zmęczenie. Patrz Tabela 3.

Tabela 3. Wyniki oceny skuteczności w badaniach C04-001 i C04-002

* Wyniki badania C04-002 odnoszą się do porównania stanu sprzed leczenia i po jego zakończeniu.

Spośród 195 pacjentów, którzy brali udział w badaniach C04-001, C04-002 i innych badaniach początkowych, pacjenci z PNH otrzymujący ekulizumab zostali zakwalifikowani do długoterminowego badania przedłużonego (E05-001). U wszystkich pacjentów zmniejszenie hemolizy wewnątrznaczyniowej utrzymało się w ciągu łącznego czasu ekspozycji na ekulizumab, wynoszącego od 10 do 54 miesięcy. W czasie leczenia ekulizumabem stwierdzono mniej incydentów zakrzepowych w porównaniu z identycznym okresemprzed leczeniem.

Wynik ten uzyskano jednakże w badaniach prowadzonych bez grupy kontrolnej.

Rejestr PNH (M07-001) wykorzystano do oceny skuteczności ekulizumabu u pacjentów z PNH bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie. U tych pacjentów występowała duża aktywność choroby wskazywana przez podwyższoną hemolizę (LDH ≥1,5 × GGN) oraz obecność jednego lub kilku powiązanych objawów klinicznych, takich jak: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (hemoglobina <100 g/l), poważne niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), dysfagia lub zaburzenia erekcji.

W rejestrze PNH obserwowano, że u pacjentów leczonych ekulizumabem występowało zmniejszenie nasilenia hemolizy i powiązanych objawów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych ekulizumabem bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie obserwowano znaczne (p<0,001) zmniejszenie aktywności LDH (mediana LDH wynosiła 305 U/l; Tabela 4). Ponadto u 74% pacjentów bez przetoczeń w wywiadzie, leczonych tym produktem leczniczym, nastąpiła klinicznie istotna poprawa w zakresie skali zmęczenia w ocenie czynnościowej leczenia chorób przewlekłych FACIT (tj. zwiększenie o 4 punkty lub więcej) oraz u 84% pacjentów – w zakresie skali Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów EORTC (tj. zmniejszenie o 10 punktów lub więcej).

Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności (aktywność LDH i skala zmęczenia FACIT) u pacjentów z PNH bez przetoczeń w wywiadzie w badaniu M07-001

Zmęczenie w skali FACIT jest mierzone w skali 0-52. Im mniejsze jest odczuwane zmęczenie, tym wyższe wartości na skali

Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy

Do oceny skuteczności ekulizumabu w leczeniu aHUS wykorzystano dane pochodzące od 100 pacjentów biorących udział w czterech kontrolowanych prospektywnych badaniach: trzech obejmujących dorosłych pacjentów i młodzież (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) i jednym, obejmującym dzieci i młodzież (C10-003) oraz od 30 pacjentów biorących udział w jednym badaniu retrospektywnym (C09-001r).

Badanie C08-002A/B było prospektywnym, kontrolowanym, otwartym badaniem, którym objęto pacjentów we wczesnej fazie aHUS z następującymi klinicznymi objawami zakrzepowej mikroangiopatii: liczba płytek krwi ≤150 × 10⁹/l, pomimo leczenia z zastosowaniem osocza, oraz z aktywnością LDH i stężeniem kreatyniny w osoczu powyżej górnej granicy normy. Badanie C08- 003A/B było prospektywnym, kontrolowanym, otwartym badaniem, którym objęto pacjentów z dłuższym przebiegiem aHUS, u których nie stwierdzono klinicznych objawów zakrzepowej mikroangiopatii, którzy otrzymywali dłuższe leczenie z zastosowaniem osocza (co najmniej 1 zabieg z zastosowaniem osocza co 2 tygodnie i nie więcej niż 3 zabiegi z zastosowaniem osocza tygodniowo, przez co najmniej 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki). W obu badaniach prospektywnych pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez 26 tygodni

i większość pacjentów została zakwalifikowana do długoterminowego, otwartego badania przedłużonego. U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do obu badań prospektywnych aktywność ADAMTS-13 wynosiła powyżej 5%.

Pacjenci byli zaszczepieni przeciwko meningokokom przed przyjęciem ekulizumabu lub byli poddawani odpowiedniej profilaktycznej antybiotykoterapii do 2 tygodni po zaszczepieniu. We wszystkich badaniach dawka ekulizumabu u dorosłych i młodzieży z aHUS wynosiła 900 mg co 7 dni ± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 1200 mg 7 dni ± 2 dni później, po czym 1200 mg co 14 dni ± 2 dni przez czas trwania badania. Ekulizumab był podawany w postaci infuzji dożylnej trwającej 35 minut. Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg został określony na podstawie symulacji farmakokinetycznej, która umożliwiła określenie zalecanej dawki i schematu jej podawania na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2).

Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę liczby płytek krwi w stosunku do wartości początkowej w badaniu C08-002A/B oraz brak zdarzeń w postaci zakrzepowej mikroangiopatii w badaniu C08- 003A/B. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały: odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, normalizację parametrów hematologicznych, pełną odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, zmiany aktywności LDH, czynność nerek i jakość życia. Brak zdarzeń w postaci zakrzepowej mikroangiopatii został zdefiniowany jako brak przez okres co najmniej 12 tygodni: zmniejszenia liczby płytek krwi o >25% w stosunku do poziomu początkowego, leczenia z zastosowaniem osocza lub nowych dializ. Interwencje w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii zostały zdefiniowane jako leczenie z zastosowaniem osocza lub nowe dializy. Normalizacja hematologiczna została zdefiniowana jako normalizacja liczby płytek krwi i aktywności LDH utrzymująca się w ≥2 kolejnych pomiarach, w okresie ≥4 tygodni. Pełną odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii zdefiniowano jako normalizację hematologiczną oraz zmniejszenie o

≥25% stężenia kreatyniny w osoczu, utrzymujące się w ≥2 kolejnych pomiarach, w okresie ≥4 tygodni. Początkowe charakterystyki przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C08-002A/B oraz C08-003A/B

W badaniu C08-002 A/B dotyczącym aHUS pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez przynajmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów w dalszym ciągu otrzymywała ekulizumab, gdyż została zakwalifikowana do badania przedłużonego. W badaniu C08-002A/B dotyczącym aHUS mediana okresu leczenia ekulizumabem wynosiła około 100 tygodni (zakres od 2 do 145 tygodni).

Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza oraz istotne zwiększenie liczby płytek krwi w stosunku do poziomu początkowego. Zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza obserwowano u wszystkich pacjentów po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem. W tabeli 6 znajduje się podsumowanie wyników dotyczących skuteczności dla badania C08-002A/B dotyczącego aHUS. Wartości wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności zwiększyły się lub utrzymały się na tym samym poziomie w ciągu 2 lat leczenia. Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii została uzyskana u wszystkich pacjentów reagujących na leczenie. W przypadku leczenia trwającego przez okres dłuższy niż 26 tygodni, u dwóch kolejnych pacjentów wystąpiła i utrzymała się pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii dzięki normalizacji LDH (1 pacjent) oraz zmniejszeniu stężenia kreatyniny w osoczu (2 pacjentów).

Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru eGFR, poprawiła się i utrzymała podczas leczenia ekulizumabem. Czterech z pięciu pacjentów, u których konieczne było przeprowadzanie dializ na początku badania, nie kontynuowało dializ w trakcie leczenia ekulizumabem. U jednego pacjenta zaistniała konieczność przeprowadzania dializ. Pacjenci zgłaszali poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia (QoL, ang. Quality of Life).

W badaniu C08-002A/B dotyczącym aHUS odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza, jak i bez niej.

W badaniu C08-003A/B dotyczącym aHUS pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia, większość pacjentów w dalszym ciągu otrzymywała ekulizumab, gdyż została zakwalifikowana do badania przedłużonego. W badaniu HUS C08-003A/B mediana okresu leczenia ekulizumabem wynosiła około 114 tygodni (zakres od 26 do 129 tygodni). W tabeli 6 znajduje się podsumowanie wyników dotyczących skuteczności dla badania C08-003A/B dotyczącego aHUS.

W badaniu C08-003A/B dotyczącym aHUS, odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza, jak i bez niej. Zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza obserwowano u wszystkich pacjentów po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem. Wartości wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności zwiększyły się lub utrzymały się na tym samym poziomie w ciągu 2 lat leczenia. Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii została uzyskana przez wszystkich pacjentów reagujących na leczenie. W przypadku leczenia trwającego przez okres dłuższy niż 26 tygodni, u sześciu kolejnych pacjentów wystąpiła i utrzymała się pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii dzięki zmniejszeniu stężenia kreatyniny w osoczu. U żadnego z pacjentów nie było konieczne przeprowadzanie dializ podczas leczenia ekulizumabem.

Czynność nerek, oceniona na podstawie mediany eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem.

Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności w badaniach prospektywnych dotyczących aHUS: C08-002A/B i C08-003A/B

1 W punkcie odcięcia danych (20 kwietnia 2012).

2 Badanie C08-002: 3 pacjentów otrzymywało czynniki stymulujące erytropoezę (ESA). Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem zaprzestano ich podawania.

3 Badanie C08-003: 8 pacjentów otrzymywało czynniki stymulujące erytropoezę (ESA). Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem u 3 pacjentów zaprzestano ich podawania.

Do badania C10-004 dotyczącego aHUS zakwalifikowano 41 pacjentów z objawami mikroangiopatii zakrzepowej. Warunkami zakwalifikowania pacjenta do badania były: liczba płytek krwi poniżej dolnej granicy normy (DGN), objawy świadczące o występowaniu hemolizy, takie jak zwiększenie aktywności LDH oraz zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu powyżej górnej granicy normy (GGN), bez konieczności stałego dializowania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 35 lat (zakres od 18 do 80 lat). U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS aktywność ADAMTS-13 wynosiła powyżej 5%. U 51% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem, 35 pacjentów otrzymywało leczenie z zastosowaniem osocza. W tabeli 7 znajduje się podsumowanie kluczowych czynników klinicznych stanu początkowego oraz czynników związanych z chorobą u pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS.

Tabela 7. Charakterystyka początkowa a pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS

Pacjenci w badaniu C10-004 dotyczącym aHUS byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów podjęła decyzję o kontynuacji długotrwałego stosowania ekulizumabu.

Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza oraz istotne zwiększenie liczby płytek krwi w stosunku do poziomu początkowego. Ekulizumab łagodzi objawy wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii, co wykazano poprzez zwiększenie średniej liczby płytek krwi od poziomu początkowego do 26 tygodnia. W badaniu C10-004 dotyczącym aHUS, średnia (±SD) liczba płytek krwi wzrosła z 119

± 66 × 10⁹/l na początku badania, do 200 ± 84 × 10⁹/l po pierwszym tygodniu. Efekt ten został utrzymany przez okres 26 tygodni (średnia (±SD) ilość płytek krwi w 26 tygodniu: 252 ± 70 × 10⁹/l). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem. U dwudziestu spośród 24 pacjentów, którzy wymagali dializowania na początku badania, możliwe było przerwanie dializ w czasie leczenia ekulizumabem. W Tabeli 8 znajduje się podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu C10-004 dotyczącym aHUS.

Tabela 8. Wyniki oceny skuteczności w badaniu prospektywnym C10-004 dotyczącym aHUS

1 Do daty odcięcia danych (4 września 2012), z medianą czasu trwania leczenia ekulizumabem wynoszącą 50 tygodni (zakres: od 13 tygodni do 86 tygodni).

Dłuższe leczenie ekulizumabem (mediana 52 tygodnie z zakresem od 15 do 126 tygodni) wiązało się ze zwiększonym odsetkiem klinicznie istotnej poprawy u dorosłych pacjentów z aHUS. Gdy leczenie ekulizumabem kontynuowano przez ponad 26 tygodni, u trzech dodatkowych pacjentów (łącznie 63% pacjentów) osiągnięto pełną odpowiedź TMA, a u dodatkowych czterech pacjentów

(łącznie 98% pacjentów) osiągnięto normalizację parametrów hematologicznych. Podczas ostatniej oceny 25 z 41 pacjentów (61%) osiągnęło poprawę w zakresie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² pc. w porównaniu do pomiaru początkowego.

Dzieci i młodzież

Napadowa nocna hemoglobinuria

W badaniu M07-005 ekulizumab otrzymywało lącznie 7 pacjentów pediatrycznych z PNH, o medianie masy ciała 57,2 kg (zakres od 48,6 do 69,8 kg) i w wieku od 11 do 17 lat (mediana wieku: 15,6 roku).

Leczenie ekulizumabem według proponowanego schematu dawkowania w populacji dzieci i młodzieży było związane ze zmniejszeniem hemolizy wewnątrznaczyniowej mierzonej na aktywności stężenia LDH w surowicy. Prowadziło ono także do istotnego zmniejszenia lub eliminacji przetoczeńoraz ogólnej poprawy czynności organizmu. Skuteczność ekulizumabu w leczeniu pacjentów pediatrycznych z PNH wydaje się być taka sama jak skuteczność obserwowana u pacjentów dorosłych włączonych do badań kluczowych dotyczących PNH (C04-001 i C04-002) (Tabela 3 i 9).

Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu M07-005 dotyczącym PNH

Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy

W badaniu C09-001r dotyczącym aHUS 15 dzieci (w wieku od 2 miesięcy do 12 lat) otrzymywało ekulizumab. U 47% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Mediana czasu od momentu rozpoznania aHUS do podania pierwszej dawki ekulizumabu wynosiła 14 miesięcy (zakres <1, 110 miesięcy). Mediana czasu od aktualnego epizodu mikroangiopatii zakrzepowej do podania pierwszej dawki ekulizumabu wynosiła 1 miesiąc (zakres <1 do 16 miesięcy). Mediana czasu leczenia ekulizumabem u dzieci w wieku <2 lat (n=5) wynosiła 16 tygodni (zakres od 4 do 70 tygodni), a u dzieci w wieku od 2 do <12 lat (n=10) wynosiła 31 tygodni (przedział od 19 do 63 tygodni).

Ogólnie, wyniki dotyczące skuteczności dla tej grupy dzieci wydają się być zgodne z wynikami obserwowanymi u pacjentów zakwalifikowanych do kluczowych badań klinicznych C08-002 oraz C08-003 dotyczących aHUS (Tabela 6). U żadnego z dzieci podczas leczenia ekulizumabem nie były konieczne nowe dializy.

Tabela 10. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu C09-001r dotyczącym aHUS

U dzieci, u których okres trwania aktualnego epizodu ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem ekulizumabu był krótszy, zakrzepowa mikroangiopatia utrzymywała się pod kontrolą oraz nastąpiła poprawa czynności nerek w czasie leczenia ekulizumabem (Tabela 10).

U dzieci, u których okres trwania aktualnego zdarzenia ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem ekulizumabu był dłuższy, zakrzepowa mikroangiopatia utrzymywała się pod kontrolą w czasie leczenia ekulizumabem. Jednakże czynność nerek pozostała niezmieniona w związku z wcześniejszym uszkodzeniem nerek (Tabela 11).

Tabela 11. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu C009-001r według okresu trwania aktualnego epizodu ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii

*U jednego pacjenta zaobserwowano poprawę eGFR po przeszczepie nerki

W badaniu C10-003 dotyczącym aHUS 22 osoby z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 5 miesięcy do 17 lat) otrzymywały ekulizumab.

W badaniu C10-003 wymagane było, aby pacjenci zakwalifikowani do badania mieli liczbę płytek krwi poniżej dolnej granicy normy (DGN), objawy świadczące o występowaniu hemolizy, takie jak zwiększenie aktywności LDH powyżej górnej granicy normy (GGN) oraz stężenie kreatyniny w

osoczu ≥ 97 centyla dla wieku, bez konieczności stałego dializowania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 6,5 roku (zakres od 5 miesięcy do 17 lat). Aktywność ADAMTS-13 u pacjentów włączonych do badania C10-003 dotyczącego aHUS wynosiła powyżej 5%. U 50% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem, 10 pacjentów otrzymywało leczenie z zastosowaniem osocza. W tabeli 12 znajduje się podsumowanie kluczowych czynników klinicznych stanu początkowego oraz czynników związanych z chorobą u pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-003 dotyczącego aHUS.

Tabela 12. Charakterystyka początkowa dzieci i młodzieży zakwalifikowanych do

badania C10-003 dotyczącego aHUS

Pacjenci w badaniu C10-003 dotyczącym aHUS byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów podjęła decyzję o kontynuacji długotrwałego stosowania ekulizumabu.

Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem u wszystkich pacjentów obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza. Ekulizumab zmniejszał objawy wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii, co wykazano poprzez zwiększenie średniej liczby płytek krwi od poziomu początkowego do 26 tygodnia. Średnia (±SD) liczba płytek krwi wzrosła z 88 ± 42 × 109/l na początku badania, do 281 ± 123 × 109/l po pierwszym tygodniu. Efekt ten został utrzymany przez okres 26 tygodni (średnia (±SD) liczba płytek krwi w 26 tygodniu: 293 ± 106 × 109/l). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru mediany wartości eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem. Dziewięciu spośród 11 pacjentów, którzy wymagali dializowania na początku badania nie wymagało dializowania po 15. dniu leczenia ekulizumabem.

Odpowiedź na leczenie była podobna we wszystkich grupach wiekowych, od 5 miesięcy do 17 lat. W badaniu C10-003 dotyczącym aHUS odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciał wobec czynnika H, jak i bez niej.

W Tabeli 13 znajduje się podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu C10-003 dotyczącym aHUS.

Tabela 13. Wyniki oceny skuteczności w prospektywnym badaniu C10-003 dotyczącym aHUS

1Do punktu odcięcia danych (12 października 2012), z medianą czasu trwania leczenia ekulizumabem wynoszącą 44 tygodni (zakres: 1 dawka do 88 tygodni).

Dłuższe leczenie ekulizumabem (mediana 55 tygodni z zakresem od 1 dnia do 107 tygodni) wiązało się ze zwiększonym odsetkiem klinicznie istotnej poprawy u dzieci i młodzieży z aHUS. Gdy leczenie ekulizumabem kontynuowano przez ponad 26 tygodni, u jednego dodatkowego pacjenta (łącznie 68% pacjentów) osiągnięto pełną odpowiedź TMA, a u dodatkowych dwóch pacjentów (łącznie 91% pacjentów) osiągnięto normalizację parametrów hematologicznych. Podczas ostatniej oceny 19 z 22 pacjentów (86%) osiągnęło poprawę w zakresie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² w porównaniu do pomiaru początkowego. Żaden pacjent nie wymagał nowej dializy podczas leczenia ekulizumabowi.

Farmakokinetyka i metabolizm substancji czynnej

Metabolizm

Przeciwciała ludzkie ulegają endocytozie i rozkładowi w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego. Ekulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Przeciwciała ludzkie są katabolizowane głównie przez enzymy lizosomalne do niewielkich peptydów i aminokwasów.

Eliminacja

Nie przeprowadzono specjalnych badań mających na celu ocenę wątrobowej, nerkowej, oddechowej lub pokarmowej drogi wydalania (eliminacji) ekulizumabu. W prawidłowych nerkach przeciwciała nie są wydalane i nie podlegają przesączaniu ze względu na swój rozmiar.

Parametry farmakokinetyczne

U 40 pacjentów z PNH użyto jednokompartmentowego modelu w celu oszacowania parametrów farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych. Średni klirens wynosił 0,31 ± 0,12 ml/h/kg), średnia objętość dystrybucji wynosiła 110,3 ± 17,9 ml/kg, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 11,3 dnia ± 3,4 dnia. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4 tygodni w przypadku stosowania dawkowania odpowiedniego dla osób dorosłych z PNH.

U pacjentów z PNH aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia na poziomie≥35 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u większości pacjentów z PNH.

Druga populacyjna analiza farmakokinetyki z wykorzystaniem standardowego modelu jednokompartmentowego została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych, pochodzących od 37 pacjentów z aHUS, otrzymujących ekulizumab zgodnie z zalecanym schematem w ramach badań C002A/B i C08-003A/B. W tym modelu klirens ekulizumabu u typowego pacjenta z aHUS o masie ciała 70 kg, wynosił 0,0139 l/h, a objętość dystrybucji 5,6 l. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 297 h (około 12,4 dni).

Drugi populacyjny model farmakokinetyczny został wykorzystany do analizy danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych, pochodzących od 22 pacjentów pediatrycznych z aHUS otrzymujących ekulizumab w ramach badania C10-003 zgodnie z zalecanym schematem.

Klirens oraz objętość dystrybucji ekulizumabu były zależne od masy ciała, co stanowi podstawę do

ustalenia dawkowania u pacjentów pediatrycznych na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Wartości klirensu ekulizumabu u pacjentów pediatrycznych z aHUS wynosiły 10,4; 5,3 oraz 2,2 ml/h przy masie ciała odpowiednio 70, 30 oraz 10 kg oraz objętości dystrybucji 5,23; 2,76 oraz 1,21 l. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niemal niezmieniony, osiągając wartości w przedziale od 349 do 378 h (około 14,5 do 15,8 dnia).

Klirens oraz okres półtrwania ekulizumabu poddano ocenie również podczas interwencji związanych z wymianą osocza. W wyniku wymiany osocza dochodziło do około 50% zmniejszenia stężenia ekulizumabu w ciągu godzinnego zabiegu oraz do zmniejszenia okresu półtrwania ekulizumabu w fazie eliminacji do 52,4 godziny. Zalecane jest podanie dodatkowej dawki, jeżeli ekulizumab jest podawany pacjentom z aHUS otrzymującym osocze lub poddawanym zabiegowi wymiany osocza (patrz punkt 4.2).

U wszystkich pacjentów z aHUS podawanie ekulizumabu zgodnie z zaleceniami powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U pacjentów z aHUS aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia występujące pomiędzy dawkami około 50–100 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u wszystkich pacjentów z aHUS.

Parametry farmakokinetyczne są spójne w populacjach pacjentów z PNH i aHUS.

Aktywność farmakodynamiczna, mierzona na podstawie stężenia wolnego składnika C5 dopełniacza

< 0,5 mikrogramów/ml, jest skorelowana z praktycznie całkowitą blokadą końcowej fazy aktywacji dopełniacza u pacjentów z PNH i aHUS.

Szczególne populacje

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę farmakokinetyki ekulizumabu w szczególnych populacjach pacjentów w zależności od płci, rasy, wieku (osoby w podeszłym wieku) bądź obecności niewydolności nerek lub wątroby. Populacyjna analiza farmakokinetyki (ang. Population PK, PopPK) przeprowadzona na danych zgromadzonych w badaniach z udziałem pacjentów z PNH i aHUS wykazała, że płeć, rasa, wiek (osoby w podeszłym wieku) bądź obecność niewydolności nerek lub wątroby nie wpływają na farmakokinetykę ekulizumabu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ekulizumabu była oceniana w badaniu M07-005 u pacjentów pediatrycznych z PNH (w wieku od 11 do poniżej 18 lat) i w badaniach C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003 u pacjentów pediatrycznych z aHUS (w wieku od 2 miesięcy do poniżej 18 lat). Analiza PopPK wykazała, że u pacjentów z PNH i aHUS masa ciała stanowiła istotną zmienną towarzyszącą, wymagającą stosowania u dzieci i młodzieży dawkowania w oparciu o masę ciała.