Vanflyta 17,7 mg tabletki powlekane

Produkt leczniczy VANFLYTA jest wskazany do stosowania w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną z wykorzystaniem cytarabiny i antracykliny oraz standardową chemioterapią konsolidującą z wykorzystaniem cytarabiny, a następnie w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z mutacją FLT3-ITD.

Leczenie produktem VANFLYTA powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem przyjmowania produktu leczniczego VANFLYTA obecność mutacji FLT3-ITD u

pacjentów z AML musi być potwierdzona przy użyciu urządzenia do diagnostyki in vitro (IVD) z

certyfikatem CE i przeznaczonego do tego celu. Jeśli urządzenie IVD z certyfikatem CE nie jest dostępne, obecność mutacji FLT3-ITD musi być potwierdzona przy użyciu innego zwalidowanego testu.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG i skorygować nieprawidłowości elektrolitowe

(patrz punkt 4.4). Dawkowanie

Produkt leczniczy VANFLYTA należy podawać w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w dawce 35,4 mg (2 × 17,7 mg) raz na dobę przez dwa tygodnie w każdym cyklu chemioterapii indukcyjnej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do całkowitej remisji (ang. complete remission, CR) lub do całkowitej remisji z niecałkowitą odnową hematologiczną (ang. complete remission with incomplete haematologic recovery, CRi), produkt leczniczy VANFLYTA należy podawać w dawce 35,4 mg raz na dobę przez dwa tygodnie w każdym cyklu chemioterapii konsolidującej, a następnie w monoterapii podtrzymującej, rozpoczynając od dawki 26,5 mg raz na dobę. Po dwóch tygodniach dawkę podtrzymującą należy zwiększyć do 53 mg (2 × 26,5 mg) raz na dobę, jeżeli odstęp QT skorygowany według wzoru Fridericii (QTcF) wynosi ≤450 ms (patrz Tabela 2 i punkt 4.4). Monoterapię podtrzymującą można kontynuować maksymalnie przez 36 cykli.

Więcej informacji na temat dawkowania patrz Tabele 1 do 3.

Tabela 1. Schemat dawkowania

• Dawka początkowa 26,5 mg raz na dobę przez dwa tygodnie, jeżeli QTcF wynosi ≤450 ms.

• Po dwóch tygodniach, jeżeli QTcF wynosi ≤450 ms, dawkę należy zwiększyć do

a Pacjenci mogą otrzymać do 2 cykli chemioterapii indukcyjnej.

b Pacjenci mogą otrzymać do 4 cykli chemioterapii konsolidującej.

c W przypadku schematu 5 + 2 jako drugiego cyklu chemioterapii indukcyjnej, podawanie produktu leczniczego

VANFLYTA należy rozpocząć w dniu 6.

Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych

U pacjentów, których poddaje się przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), należy przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA na 7 dni przed włączeniem schematu leczenia kondycjonującego. Stosowanie produktu leczniczego VANFLYTA można wznowić po wykonaniu przeszczepienia, w oparciu o liczbę białych krwinek (ang. white blood cell, WBC) oraz decyzję lekarza prowadzącego leczenie, u pacjentów

z wystarczającą odnową hematologiczną i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) stopnia ≤2, niewymagającą wdrożenia nowego leczenia ogólnoustrojowego w związku z GVHD w ciągu 21 dni, zgodnie z opisanymi powyżej zaleceniami dotyczącymi dawkowania.

Modyfikacje dawki

Podawanie produktu VANFLYTA należy rozpocząć wyłącznie, jeśli QTcF wynosi ≤450 ms (patrz punkt 4.4).

Zalecane modyfikacje dawki ze względu na działania niepożądane patrz Tabela 2. Modyfikacje dawki ze względu na działania niepożądane i/lub jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A, patrz Tabela 3.

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki ze względu na działania niepożądane

• Kontynuować podawanie tej samej dawki produktu leczniczego

• Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VANFLYTA (patrz

• Wznowić podawanie produktu leczniczego VANFLYTA w poprzedniej dawce w następnym cyklu, jeśli odstęp QTcF uległ zmniejszeniu do <450 ms. Ściśle monitorować pacjenta pod kątem

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA.

• Wznowić leczenie produktem leczniczym VANFLYTA

• Nie zwiększać dawki do 53 mg raz na dobę w trakcie leczenia podtrzymującego, jeśli podczas chemioterapii indukcyjnej i/lub konsolidującej zaobserwowano QTcF >500 ms i jeżeli istnieje podejrzenie związku z produktem VANFLYTA. Utrzymywać

• Trwale przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA, jeżeli nastąpi nawrót QTcF >500 ms pomimo odpowiedniego zmniejszenia dawki i korekty/eliminacji innych czynników ryzyka (np. nieprawidłowych wartości elektrolitów w surowicy, jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT).

• Trwale przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA.

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA.

• Wznowić leczenie w poprzedniej dawce, jeżeli działanie niepożądane ulegnie poprawie do stopnia ≤1.

• Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3), jeśli działanie niepożądane ulegnie poprawie do stopnia <3.

• Trwale przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA, jeśli działanie niepożądane stopnia 3 lub 4 będzie się utrzymywać dłużej niż 28 dni i istnieje podejrzenie związku z produktem

• Zmniejszyć dawkę (patrz tabela 3).

Stopnie według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,

wersja 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Modyfikacje dawki ze względu na działania niepożądane i/lub jednoczesne stosowanie z silnymi

inhibitorami CYP3A

Tabela 3. Modyfikacje dawki według fazy leczenia ze względu na działania niepożądane i/lub jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A podczas leczenia produktem VANFLYTA

Pominięcie dawki lub wymioty

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego VANFLYTA lub nieprzyjęcia jej o zwykłej porze pacjent powinien przyjąć dawkę możliwie jak najszybciej tego samego dnia, a następnego dnia powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek tego samego dnia.

Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu produktu leczniczego VANFLYTA, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć kolejną dawkę następnego dnia o zwykłej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANFLYTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), ponieważ nie określono jego bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z tej grupy.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANFLYTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min, według wzoru Cockcrofta-Gaulta), ponieważ nie określono jego bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z tej grupy.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VANFLYTA

u dzieci w wieku do 18 lat (patrz punkt 5.1). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy VANFLYTA jest przeznaczony do podania doustnego.

Tabletki należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze, z posiłkiem lub poza porą posiłku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT (patrz punkt 4.4).

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Wydłużenie zespołu QT

Stosowanie kwizartynibu jest związane z wydłużeniem zespołu QT (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QTc może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu komorowego lub częstoskurczu typu torsade de pointes. Pacjenci z zespołem wydłużonego odstępu QT i/lub częstoskurczem typu torsade de pointes w wywiadzie byli wykluczani z programu badań klinicznych kwizartynibu. Produktu leczniczego VANFLYTA nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy VANFLYTA należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT. Do tej grupy należą pacjenci

z niekontrolowaną lub istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. obecnością w wywiadzie bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (bez rozrusznika), zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowaną dusznicą bolesną, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, obecnością w wywiadzie klinicznie istotnych zaburzeń rytmu komorowego lub częstoskurczu typu torsade de pointes), a także pacjenci otrzymujący jednocześnie produkty lecznicze o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT. Stężenie elektrolitów należy utrzymywać w zakresie wartości prawidłowych (patrz punkt 4.2).

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym VANFLYTA, jeśli odstęp QTcF przekracza 450 ms.

W trakcie chemioterapii indukcyjnej i konsolidującej należy wykonywać badania EKG przed rozpoczęciem leczenia kwizartynibem, a następnie raz w tygodniu w trakcie leczenia lub częściej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W trakcie leczenia podtrzymującego należy wykonywać badania EKG przed rozpoczęciem leczenia kwizartynibem, a następnie raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc po wdrożeniu i zwiększeniu dawki, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dawki początkowej leczenia podtrzymującego nie należy zwiększać, jeśli odstęp QTcF przekracza 450 ms (patrz tabela 1).

Należy trwale przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA u pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc przy objawach przedmiotowych lub podmiotowych zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.2).

Monitorowanie odstępu QT za pomocą badania EKG należy wykonywać częściej u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu typu torsade de pointes.

Należy monitorować występowanie i dokonywać korekty hipokaliemii i hipomagnezemii przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA. Należy wykonywać częstsze monitorowanie stężenia elektrolitów i badania EKG u pacjentów, u których występuje biegunka lub wymioty.

Monitorowanie wyników EKG w przypadku podawania produktów leczniczych wydłużających odstęp

QT

U pacjentów należy częściej wykonywać badania EKG, jeśli wymagane jest stosowanie produktu VANFLYTA jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A

Należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VANFLYTA podczas jednoczesnego stosowania

z silnymi inhibitorami CYP3A, gdyż mogą one zwiększać ekspozycję na kwizartynib (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Zakażenia u osób w podeszłym wieku

Zakażenia zakończone zgonem występowały częściej u osób w podeszłym wieku (tj. powyżej 65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami, szczególnie we wczesnym okresie leczenia kwizartynibem. Pacjentów powyżej 65. roku życia należy uważnie monitorować pod kątem zakażeń w trakcie leczenia indukcyjnego.

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach kwizartynib może mieć szkodliwy wpływ na zarodek i płód, jeśli jest podawany kobiecie w okresie ciąży. U kobiet zdolnych do zajścia w ciążę w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego VANFLYTA należy wykonać test ciążowy. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Karta pacjenta

Lekarz przepisujący produkt leczniczy VANFLYTA musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem. Wraz z każdą receptą pacjent otrzyma kartę pacjenta (dołączoną do opakowania produktu leczniczego).

Kwizartynib i jego czynny metabolit AC886 są metabolizowane in vitro głównie przez CYP3A. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy VANFLYTA

Silne inhibitory CYP3A/ glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein, P-gp)

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę przez 28 dni), silnego inhibitora CYP3A/P-gp, z pojedynczą dawką produktu leczniczego VANFLYTA zwiększało maksymalne stężenie kwizartynibu w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą (AUCinf) odpowiednio 1,17- i 1,94-krotnie, oraz zmniejszało Cmax i AUCinf metabolitu AC886 odpowiednio 2,5- i 1,18-krotnie, w porównaniu z samym produktem VANFLYTA. W stanie stacjonarnym ekspozycja na kwizartynib (Cmax i AUC0-24h)

wzrastała, odpowiednio, 1,86-i 1,96-krotnie, a ekspozycja na AC886 (Cmax i AUC0-24h) malała, odpowiednio, 1,22- i 1,17-krotnie. Zwiększona ekspozycja na kwizartynib może nasilać ryzyko toksyczności.

Dawkę produktu leczniczego VANFLYTA należy zmniejszyć, jak to pokazano w tabeli poniżej, jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. Więcej informacji na temat dostosowywania dawki, patrz Tabela 3 w punkcie 4.2.

Do silnych inhibitorów CYP3A/P-gp należą między innymi: itrakonazol, posakonazol, worykonazol, klarytromycyna, nefazodon, telitromycyna i leki przeciwretrowirusowe (niektóre leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. rytonawir) lub zmniejszać skuteczność leku VANFLYTA (np. efawirenz lub etrawiryna)).

Umiarkowane inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie flukonazolu (200 mg dwa razy na dobę przez 28 dni), umiarkowanego inhibitora CYP3A, z pojedynczą dawką produktu leczniczego VANFLYTA zwiększało Cmax kwizartynibu i metabolitu AC886 odpowiednio 1,11- i 1,02-krotnie, oraz AUCinf odpowiednio 1,20- i 1,14-krotnie. Zmiany tej nie uznano za klinicznie istotną. Nie jest zalecana modyfikacja dawki.

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie efawirenzu (w dawce wprowadzającej 600 mg dwa razy na dobę przez

14 dni), umiarkowanego induktora CYP3A, z pojedynczą dawką produktu leczniczego VANFLYTA, zmniejszało Cmax i AUCinf kwizartynibu odpowiednio około 1,81-i 9,7-krotnie, w porównaniu z samym produktem VANFLYTA. Cmax i AUCinf metabolitu AC886 ulegały zmniejszeniu odpowiednio około 3,1- i 26-krotnie (patrz punkt 5.2).

Zmniejszenie ekspozycji na kwizartynib może prowadzić do spadku skuteczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego VANFLYTA z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A.

Do silnych induktorów CYP3A4 należą między innymi apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, rifampicyna i niektóre preparaty ziołowe takie jak ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Do umiarkowanych induktorów CYP3A4 należą efawirenz, bosentan, etrawiryna, fenobarbital i prymidon.

Słabe induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie rufinamidu (leczenie wprowadzające w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 11 dni) z pojedynczą dawką produktu VANFLYTA u zdrowych ochotników zmniejszyło wartości Cmax i AUCinf kwizartynibu odpowiednio około 1,24-krotnie i 1,52-krotnie oraz zmniejszyło wartości Cmax i AUCinf aktywnego metabolitu AC886 odpowiednio około 1,88-krotnie i 2,12-krotnie. Jednoczesne podawanie słabego induktora CYP3A nie spowodowało istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na kwizartynib. Nie zaleca się modyfikacji dawkowania.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VANFLYTA z innymi produktami leczniczymi

wydłużającymi odstęp QT może dodatkowo zwiększać częstość występowania wydłużenia

odstępu QT. Do produktów leczniczych wydłużających odstęp QT należą między innymi azolowe leki przeciwgrzybicze, ondansetron, granisetron, azytromycyna, pentamydyna, doksycyklina, moksyfloksacyna, atowakwon, prochlorperazyna i takrolimus. Należy zachować ostrożność w czasie

jednoczesnego podawania z produktem leczniczym VANFLYTA produktów leczniczych

wydłużających odstęp QT (patrz punkt 4.4).

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego

Lanzoprazol, będący inhibitorem pompy protonowej, zmniejszał Cmax kwizartynibu 1,16-krotnie, a AUCinf 1,05-krotnie. Tego zmniejszenia wchłaniania kwizartynibu nie uznano za klinicznie istotne. Nie jest zalecana modyfikacja dawki.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy VANFLYTA

Substraty glikoproteiny P (P-gp)

Jednoczesne stosowanie kwizartynibu i eteksylatu dabigatranu (substratu P-gp) zwiększało Cmax wolnego i całkowitego dabigatranu odpowiednio 1,12- i 1,13-krotnie, oraz AUCinf wolnego i całkowitego dabigatranu odpowiednio 1,13- i 1,11-krotnie (patrz punkt 5.2). Kwizartynib jest słabym inhibitorem P-gp i w przypadku jednoczesnego podawania substratów P-gp z produktem VANFLYTA modyfikacja dawki nie jest zalecana.

Substraty białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP)

Dane in vitro wskazują, że kwizartynib jest inhibitorem BCRP. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest obecnie znane. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania kwizartynibu z produktami leczniczymi będącymi substratami BCRP. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego będącego substratem BCRP, gdy jest on stosowany jednocześnie z kwizartynibem.

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

U kobiet zdolnych do zajścia w ciążę w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem

produktu leczniczego VANFLYTA należy wykonać test ciążowy.

Produkt VANFLYTA może mieć szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, gdy jest podawany kobietom w okresie ciąży (patrz punkt 5.3), dlatego kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Mężczyźni z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania kwizartynibu u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że kwizartynib może mieć szkodliwy wpływ na zarodek i płód, jeśli podaje się go kobietom w okresie ciąży (patrz punkt 5.3).

Produktu VANFLYTA nie należy stosować w okresie ciąży i u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w okresie ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwizartynib lub jego czynne metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Ze względu na potencjalne ryzyko poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią nie należy karmić piersią w trakcie leczenia

produktem VANFLYTA oraz przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz

punkt 4.3).

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi na temat wpływu kwizartynibu na płodność. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że leczenie produktem leczniczym VANFLYTA może obniżać płodność u kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy VANFLYTA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność

prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęstszych działań niepożądanych należą: podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (58,9%), zmniejszenie liczby płytek krwi (40,0%), obniżone stężenie hemoglobiny (37,4%), biegunka (37,0%), nudności (34,0%), ból w jamie brzusznej (29,4%), ból głowy (27,5%), wymioty (24,5%) i zmniejszenie liczby neutrofili (21,9%).

Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 należą: zmniejszenie liczby płytek krwi (40%), obniżone stężenie hemoglobiny (35,5%), zmniejszenie liczby neutrofili (21,5%), podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,1%), bakteriemia (7,2%) i zakażenia grzybicze (5,7%).

Do najczęstszych poważnych działań niepożądanych w grupie otrzymującej produkt VANFLYTA należały: neutropenia (3,0%), zakażenia grzybicze (2,3%) i zakażenia wirusem opryszczki (2,3%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zgonu były zakażenia grzybicze (0,8%) i zatrzymanie akcji serca (0,4%).

Do najczęstszych działań niepożądanych związanych ze wstrzymaniem dawkowania produktu VANFLYTA należały: neutropenia (10,6%), małopłytkowość (4,5%) i wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (2,6%). Do najczęstszych działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem dawki produktu VANFLYTA należały: neutropenia (9,1%), małopłytkowość (4,5%) i wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (3,8%).

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z trwałym przerwaniem dawkowania produktu VANFLYTA była małopłytkowość (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania produktu VANFLYTA oceniano w badaniu QuANTUM-First, będącym randomizowanym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem osób dorosłych z nowo zdiagnozowaną białaczką AML z mutacją FLT3-ITD.

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. MedDRA System Organ Class, SOC). W każdej kategorii SOC działania niepożądane wymieniono według częstości ich występowania, począwszy od działań najczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do

<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 4. Działanie niepożądane

Standardowa chemioterapia = cytarabina (arabinozyd cytozyny) i antracyklina (daunorubicyna lub idarubicyna).

a Termin zakażenia górnych dróg oddechowych obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie migdałków, zapalenie krtani i gardła, zapalenie gardła bakteryjne, zapalenie gardła i migdałków, wirusowe zapalenie gardła i ostre zapalenie zatok.

b Termin zakażenia grzybicze obejmuje kandydozę jamy ustnej, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie grzybicze, grzybicę sromu i pochwy, aspergilozę, grzybicze zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydozę, grzybicze zakażenie skóry, mukormykozę, kandydozę ustno-gardłową, aspergilozę jamy ustnej, grzybicze zakażenie wątroby, grzybicze zakażenie wątroby i śledziony, grzybicę paznokci , fungemię, drożdżycę ogólnoustrojową i grzybicę ogólnoustrojową.

c Termin zakażenia wirusem opryszczki obejmuje opryszczkę jamy ustnej, półpasiec, zakażenia herpeswirusem, opryszczkę zwykłą, zakażenie ludzkim herpeswirusem typu 6, opryszczkę narządów płciowych i opryszczkowe zapalenie skóry.

d Termin bakteriemia obejmuje bakteriemię, bakteriemię wywołaną przez bakterie z rodzaju Klebsiella, bakteriemię gronkowcową, bakteriemię paciorkowcową, bakteriemię związaną z wyrobem medycznym, bakteriemię wywołaną przez bakterie z rodzaju Escherichia, bakteriemię wywołaną przez bakterię Corynebacterium oraz bakteriemię wywołaną przez bakterie z rodzaju Pseudomonas.

e Terminy oparte na danych laboratoryjnych.

f Termin ból głowy obejmuje ból głowy, napięciowy ból głowy i migrenę.

g U jednego uczestnika wystąpiły dwa zdarzenia (migotanie komór i zatrzymanie akcji serca).

h Termin biegunka obejmuje biegunkę i biegunkę krwotoczną.

i Termin ból w jamie brzusznej obejmuje ból w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w dolnej części jamy brzusznej i ból przewodu pokarmowego.

j Termin obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk, przeciążenie płynami, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy i opuchliznę twarzy.

k Termin wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG obejmuje wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym i nieprawidłowy odstęp QT w elektrokardiogramie.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia serca

Kwizartynib powoduje wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT dowolnego stopnia w trakcie leczenia zgłaszano u 14,0% pacjentów leczonych produktem VANFLYTA, z czego u 3,0% pacjentów wystąpiły działania stopnia 3 lub wyższego. Wydłużenie odstępu QT było związane ze zmniejszeniem dawki u 10 (3,8%) pacjentów, wstrzymaniem dawkowania u 7 (2,6%) pacjentów oraz z trwałym przerwaniem leczenia u 2 (0,8%) pacjentów. Z centralnego przeglądu danych z EKG wynika, że QTcF >500 ms wystąpił u 2,3% pacjentów. U dwóch (0,8%) pacjentów leczonych produktem VANFLYTA doszło do zatrzymania akcji serca z zarejestrowanym migotaniem komór, z czego jeden przypadek zakończył się zgonem; w obu przypadkach doszło do tego w kontekście silnej hipokaliemii. Należy wykonywać EKG, monitorować występowanie i dokonywać korekty hipokaliemii i hipomagnezemii przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA. Modyfikacja dawki u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT, patrz punkt 4.2.

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Zakażenia zakończone zgonem występowały częściej u osób w podeszłym wieku (tj. powyżej 65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami (13% a 5,7%), szczególnie we wczesnym okresie leczenia.

Pacjentów powyżej 65. roku życia należy uważnie monitorować pod kątem ciężkich zakażeń w trakcie

leczenia indukcyjnego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego VANFLYTA. W przypadku znacznego przedawkowania należy w miarę potrzeby wdrożyć środki wspomagające, włączając w to przerwanie leczenia produktem VANFLYTA, e, przeprowadzić ocenę hematologiczną i monitorowanie EKG, a także zwrócić uwagę na poziom elektrolitów w surowicy i jednocześnie stosowane produkty lecznicze, które mogą predysponować pacjentów do wydłużenia odstępu QT i/lub występowania częstoskurczu typu torsade de pointes. Należy wdrożyć leczenie objawowe i wspomagające (patrz punkty 4.2 i 4.4).