Irinotecan Eugia 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Produkt leczniczy Irinotecan Eugia jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem

jelita grubego:

• w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w leczeniu zaawansowanego stadium choroby,

• w monoterapii u pacjentów, u których leczenie ustalonym schematem z 5-fluorouracylem zakończyło się niepowodzeniem.

  Produkt leczniczy Irinotecan Eugia w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, z ekspresją receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR), bez mutacji genu KRAS, którzy

  nie otrzymywali wcześniej leczenia raka z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia

  cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1).

  Produkt leczniczy Irinotecan Eugia w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym

  i bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem okrężnicy lub

  odbytnicy z przerzutami.

  Produkt leczniczy Irinotecan Eugia w skojarzeniu z kapecytabiną oraz bewacyzumabem lub bez niego jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.

Dawkowanie

Wyłącznie dla pacjentów dorosłych. Produkt leczniczy Irinotecan Eugia w postaci roztworu do infuzji

należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej.

Zalecane dawkowanie:

W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych):

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc. i podawana jest w infuzji dożylnej trwającej 30 do

90 minut co trzy tygodnie (patrz punkty 4.4 i 6.6).

Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych):

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano w następującym schemacie leczenia (patrz punkt 5.1):

• Irynotekan z 5FU/FA w schemacie co 2 tygodnie.

  Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² pc. raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej trwającej

  30-90 minut, po której podaje się w infuzji kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl.

  Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego cetuksymabu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.

  Zazwyczaj stosuje się tę samą dawkę irynotekanu, co w ostatnich cyklach wcześniejszego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie

  1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu.

  Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego bewacyzumabu znajdują się w jego

  Charakterystyce Produktu Leczniczego.

  Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanej kapecytabiny znajdują się w punkcie 5.1

  oraz w odpowiednich punktach jej Charakterystyki Produktu Leczniczego.

  Dostosowanie dawkowania:

  Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0. lub 1. wg skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.

  Na początku kolejnego kursu leczenia dawkę irynotekanu i, jeśli to wskazane, 5FU należy zmniejszyć, zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu

  leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni w celu ustąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.

  Następujące działania niepożądane wymagają zmniejszenia o 15 do 20% dawki irynotekanu i (lub)

  5FU:

• toksyczność hematologiczna (neutropenia stopień 4., gorączka neutropeniczna [neutropenia stopień 3.-4. i gorączka stopień 2.-4.], trombocytopenia i leukopenia [stopień 4]),

• toksyczność niehematologiczna (stopień 3.-4.).

  Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu

  z irynotekanem, zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla tego leku.

  Jeśli leczenie skojarzone z kapecytabiną stosowane jest u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc., podawanej dwa razy na dobę, zgodnie z danymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w leczeniu skojarzonym, zamieszczonymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.

  Czas trwania leczenia:

  Leczenie irynotekanem należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub nietolerowanego nasilenia działań toksycznych.

  Szczególne grupy pacjentów:

  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

  W monoterapii: U pacjentów w stanie czynnościowym (ang. performance status) ≤ 2 parametrem określającym dawkę początkową irynotekanu powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy, GGN). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), a w związku

  z tym ryzyko hepatotoksyczności jest zwiększone. Z tego względu u tych pacjentów należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi.

• U pacjentów ze stężeniem bilirubiny do 1,5 raza większym niż GGN zalecana dawka

  irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc.

• U pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym niż GGN zalecane dawkowanie

  irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc.

• Pacjenci ze stężeniem bilirubiny przekraczającym 3 razy GGN nie powinni być leczeni

  irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

  Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej u pacjentów

  z zaburzeniami czynności wątroby.

  Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

  Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

  Pacjenci w podeszłym wieku:

  Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych z udziałem osób

  w podeszłym wieku. Częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku jest większa, dlatego należy ostrożnie ustalać dla nich dawkę produktu leczniczego i poddawać szczególnie uważnej kontroli (patrz punkt 4.4).

  Dzieci i młodzież

  Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu u dzieci nie zostały jeszcze ustalone. Nie ma danych.

  Sposób podawania

  Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego.

  Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4).

• Nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Stężenie bilirubiny ponad 3 razy większe niż GGN (patrz punkt 4.4).

• Ciężka niewydolność szpiku kostnego.

• Stan czynnościowy pacjenta wg klasyfikacji WHO > 2.

• Jednoczesne stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca (patrz punkt 4.5).

• Żywe szczepionki atenuowane (patrz punkt 4.5).

  Dodatkowe przeciwwskazania do stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny znajdują się w Charakterystykach Produktu Leczniczego tych produktów leczniczych.

Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, irynotekan należy przepisywać wyłącznie w następujących przypadkach, po dokonaniu oceny spodziewanych korzyści wobec możliwego ryzyka:

1. 1. • dla pacjentów obarczonych ryzykiem, zwłaszcza znajdujących się w stanie czynnościowym

        w stopniu 2. wg klasyfikacji WHO,

      • w rzadkich przypadkach, gdy pacjenci nie są w stanie stosować się do zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z piciem dużych ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W takich przypadkach zaleca się umieszczenie pacjentów w szpitalu i objęcie ścisłą obserwacją.

        Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania raz na 3 tygodnie. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią, można rozważyć schemat podawania raz na tydzień (patrz punkt 5).

        Opóźniona biegunka

        Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki, występującej po upływie ponad

        24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym czasie przed kolejnym cyklem leczenia.

        W przypadku monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio (mediana) piątego dnia po wlewie irynotekanu. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza prowadzącego o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

        Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjentów ze zwiększoną leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów w stanie czynnościowym ≥ 2 wg klasyfikacji WHO oraz u kobiet.

        Nieleczona odpowiednio biegunka może zagrażać życiu pacjenta, zwłaszcza w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.

        Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz natychmiast zastosować odpowiednie leczenie

        przeciwbiegunkowe. Leki przeciwbiegunkowe przepisywane są przez oddział szpitalny, w którym podaje się pacjentowi irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się

        w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki móc natychmiast rozpocząć jej leczenie. W razie wystąpienia biegunki pacjent musi również poinformować o tym lekarza lub oddział szpitalny,

        w którym podano irynotekan.

        Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. Ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit loperamidu nie wolno w żadnym wypadku podawać w takich dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.

        Jeśli oprócz biegunki u pacjenta występuje również ciężka neutropenia (liczba neutrofilów

        < 500/mm³), poza leczeniem przeciwbiegunkowym należy podawać zapobiegawczo antybiotyk

        o szerokim zakresie działania.

        Oprócz stosowania antybiotyku leczenie biegunki powinno się odbywać w warunkach szpitalnych

        w następujących przypadkach:

      • biegunka przebiega z gorączką,

      • biegunka ma ciężki przebieg (konieczne jest dożylne nawodnienie pacjenta),

      • biegunka utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia loperamidem w dużych dawkach.

        Loperamidu nie należy stosować zapobiegawczo, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli leczenia.

        U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się

        zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

        Hematologia

        W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy/jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów

        z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dL, w porównaniu z osobami,

        u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dL.

        Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe pełne badanie krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku neutropenii i znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura

        > 38°C i liczba neutrofilów ≤ 1 000 komórek/mm³) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania.

        U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się

        zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).

        U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażenia i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologiczne krwi.

        Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1

        Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1^*28 lub ^*6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu.

        Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki > 180 mg/m² pc. lub

        u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne

        dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone

        w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.

        Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).

        Zaburzenia czynności wątroby

        Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem terapii należy wykonać badanie czynności wątroby.

        Ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), a tym samym zwiększenie ryzyka hematotoksyczności w tej populacji, należy prowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi u pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy przekraczającym GGN. Dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 3 razy przekraczającym GGN (patrz punkt 4.3).

        Nudności i wymioty

        Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zapobiegawcze podanie leku przeciwwymiotnego. Nudności i wymioty zgłaszano często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty i opóźniona biegunka powinni być natychmiast hospitalizowani w celu leczenia.

        Ostry zespół cholinergiczny

        W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy, takie jak pocenie się, kurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (250 mikrogramów podskórnie), jeśli nie ma ku temu przeciwwskazań (patrz punkt 4.8).

        Objawy te można zaobserwować podczas lub wkrótce po wlewie irynotekanu, uważa się, że są one związane z aktywnością antycholinoesterazową macierzystego związku irynotekanu i oczekuje się, że będą występować częściej po większych dawkach irynotekanu.

        Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny z kolejnymi dawkami irynotekanu.

        Zaburzenia oddechowe

        Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Choroba ta może zakończyć się zgonem pacjenta. Do ewentualnych czynników ryzyka należą: stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i stosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować przed

        i w trakcie leczenia irynotekanem, czy nie występują u nich objawy oddechowe.

        Wynaczynienie

        Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.

        Pacjenci w podeszłym wieku

        Ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów

        w podeszłym wieku, zwłaszcza czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki irynotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

        Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit

        Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć irynotekanem przed ustąpieniem niedrożności (patrz

        punkt 4.3).

        Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

        Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza.

        Radioterapia

        U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali wysoką dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia > 25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

        Zaburzenia serca

        Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).

        W związku z tym pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka powinni być ściśle monitorowani i należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

        Zaburzenia naczyniowe

        Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.

        Inne

        Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem

        (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, apalutamidem) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.5).

        Rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub sepsą.

        Antykoncepcja u kobiet i u mężczyzn w wieku rozrodczym

        Ze względu na możliwość genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu.

        Ze względu na możliwość wystąpienia genotoksyczności należy doradzić pacjentom płci męskiej mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.6).

        Karmienie piersią

        Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.6).

        Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol (patrz punkt 2). Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie podawać tego produktu leczniczego, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

        Niemowlęta i małe dzieci (w wieku poniżej 2 lat) mogą jeszcze nie zostać zdiagnozowane z HFI. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą mieć działanie zagrażające życiu u osób z HFI

        i nie powinny być podawane w tej populacji, chyba że istnieje przeważająca potrzeba kliniczna

        i nie ma dostępnych alternatyw.

        Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI.

        Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Ziele dziurawca: Zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu. W małym badaniu farmakokinetycznym (n = 5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. oraz ziele dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg,

obserwowano zmniejszenie o 42% stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu.

Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z produktami dziurawca.

Żywe atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko uogólnionej reakcji na szczepionki, potencjalnie śmiertelnej. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po przerwaniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.

Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4)

Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4

(CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.4):

Produkty lecznicze silnie indukujące CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid):

Ryzyko zmniejszonej ekspozycji na irynotekan, glukuronid SN-38 i SN-38 oraz zmniejszone działanie farmakodynamiczne. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, glukuronid SN-38 i SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Działanie takich przeciwdrgawkowych produktów leczniczych było odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC SN-38 i

SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszaniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Dodatkowo z fenytoiną: Ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez cytotoksyczne produkty lecznicze.

Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna):

W badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC APC o 87% i zwiększenie AUC SN-38 o 109% w porównaniu monoterapią irynotekanem.

Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib)

Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze

powinni wziąć to pod uwagę, jeśli nieuniknione jest takie stosowanie.

Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb)

Ryzyko nasilenia toksyczności irynotekanu z powodu zmniejszenia metabolizmu irynotekanu

w wyniku jednoczesnego stosowania kryzotynibu lub idelalizybu.

Ostrożność stosowania

Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany).

Jednoczesne stosowanie do rozważenia

Leki immunosupresyjne: (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowomięśniowe. Irynotekan wykazuje aktywność antycholinoesterazy; leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady

nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie

nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie.

Inne połączenia

5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie skojarzonym nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bewacyzumab: Wyniki badania dotyczącego interakcji lekowych wykazały brak znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne.

Cetuksymab: Nie ma dowodów na to, że cetuksymab ma wpływ na profil bezpieczeństwa stosowania

irynotekanu lub odwrotnie.

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu): Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych.

Zapobieganie ciąży

Ze względu na możliwość występowania genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4).

Ze względu na możliwość występowania genotoksyczności należy doradzić pacjentom płci męskiej mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży są ograniczone. Wykazano, że irynotekan ma działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3). Dlatego też, w oparciu

o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, nie należy stosować irynotekanu

w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem do momentu wykluczenia ciąży. Należy unikać ciąży, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan.

Karmienie piersią

Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolit przenikają do mleka ludzkiego. W związku z tym, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych

u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią w okresie leczenia irynotekanem

(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niekorzystny wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem przyjmowania irynotekanu można rozważyć udzielenie pacjentom porady w zakresie zachowania gamet.

Produkt leczniczy Irinotecan Eugia wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz doradzić, aby

nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w razie wystąpienia tych objawów.

BADANIA KLINICZNE

Dane dotyczące działań niepożądanych zostały obszernie zebrane z badań nad przerzutowym rakiem jelita grubego; częstości przedstawiono poniżej. Oczekuje się, że działania niepożądane w innych wskazaniach będą podobne do tych występujących w przypadku raka jelita grubego.

Najczęściej występujące działania niepożądane (≥ 1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to późna biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.

Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to, czy produkt był stosowany w monoterapii, czy w terapii skojarzonej.

Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy to wczesna biegunka oraz ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po jego podaniu. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).

MONOTERAPIA

Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko

(< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia)

Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po wlewie irynotekanu.

Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi.

Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili

< 500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1 000 komórek/mm³, w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22.

Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli.

Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu.

Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną < 8 g/dL i 0,9% z hemoglobiną < 6,5 g/dL).

Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli

z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤ 50 000 komórek/mm³ i w 0,2% cykli. Prawie wszyscy pacjenci wrócili

do zdrowia do dnia 22.

Ostry zespół cholinergiczny

Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych

w monoterapii.

Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek

przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Gorączka bez zakażenia i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów

leczonych w monoterapii.

Badania diagnostyczne

U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby.

Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.

TERAPIA SKOJARZONA

Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dotyczą irynotekanu.

Brak dowodu, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Przy stosowaniu irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak wysypka trądzikowa, 88%). W związku z tym, w przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cetuksymabu.

Do działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu

z irynotekanem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii kapecytabiną (lub zgłaszanych częściej niż podczas stosowania samej kapecytabiny) należą: Bardzo często (działania niepożądane wszystkich stopni): zakrzepica/zator; Często (działania niepożądane wszystkich stopni): reakcja nadwrażliwości, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego; Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): gorączka neutropeniczna. Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.

Do działań niepożądanych 3. i 4. stopnia opisywanych u pacjentów leczonych kapecytabiną

w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii bewacyzumabem lub zgłaszanych częściej niż podczas monoterapii kapecytabiną, należą: Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): neutropenia, zakrzepica/zator, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego. Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu znajduje się w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekan/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3.

Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4. u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem irynotekan/5FU/FA w bolusie. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.

W badaniach prowadzonych w raku jelita grubego z przerzutami, irynotekan był podawany

w skojarzeniu z 5-FU i FA.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że działania niepożądane stwierdzone

w badaniach klinicznych występujące bardzo często to działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu; dotyczyły one zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit, oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji MedDRA.

Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m² pc.

Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona)

Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 3,9% wystąpiła ciężka biegunka.

Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów).

Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.

Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili

< 500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 67,3% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1 000 komórek/mm³, w tym w 2,7% liczba neutrofili wynosiła poniżej

500 komórek/mm³.

W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego.

Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli.

Zakażenia wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią

u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli); w 1 przypadku nastąpił zgon.

Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną < 8 g/dL).

Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (< 50 000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny

Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.

Astenia miała ciężki przebieg u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek

przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Gorączka bez zakażenia i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.

Badania diagnostyczne

U odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) SGPT, SGOT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości.

Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko.

Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami.

Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan był

podawany w schemacie tygodniowym

Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększona aktywność

gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic dolnych kończyn, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć) (patrz punkt 4.4).

Monitorowanie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

• rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile)

• posocznica

• zakażenia grzybicze^*

• zakażenia wirusowe^†

• obwodowa małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi

• odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów)

• hipowolemia

• reakcje nadwrażliwości

• reakcje anafilaktyczne

• przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu

• przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu

• parestezje

• mimowolne skurcze mięśni

• nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji)

• zapaść krążeniowa^‡

• niedociśnienie tętnicze^‡

• śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4)

• duszność (patrz punkt 4.4)

• czkawka

• niedrożność jelit

• niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego

• okrężnica olbrzymia

• krwotok z przewodu pokarmowego

• zapalenie jelita grubego; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem

• zapalenie kątnicy

• niedokrwienne zapalenie jelita grubego

• wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów

• perforacja jelit

• stłuszczeniowe zapalenie wątroby

• stłuszczenie wątroby

• reakcje skórne

• skurcze

• zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów zakażonych i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny w przewodzie pokarmowym^‡

• niewydolność nerek^‡

• reakcje w miejscu wlewu

• zwiększenie aktywności amylazy

• zwiększenie aktywności lipazy

• hipokaliemia

• hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów

• zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (tj. AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-22 Warszawa,

tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi

podmiotu odpowiedzialnego.

Objawy

Istnieją doniesienia o przedawkowaniu po podaniu dawek do około dwóch razy większych niż zalecana dawka terapeutyczna, które może zakończyć się zgonem. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.

Leczenie

Nie jest znana odtrutka na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania odwodnieniu w wyniku biegunki oraz leczyć powikłania związane z zakażeniami.