Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Doraźne leczenie objawowe methemoglobinemii wywołanej produktami leczniczymi i chemicznymi. Produkt leczniczy Methylthioninium chloride Proveblue jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 17 lat).

Produkt leczniczy Methylthioninium chloride Proveblue powinien być podawany przez pracownika służby zdrowia.

Dawkowanie

Dorośli

Zwyczajowa dawka to 1 do 2 mg na kg masy ciała, co odpowiada 0,2-0,4 ml na kg masy ciała,

podawane przez 5 minut.

Kolejną dawkę (1 do 2 mg na kg masy ciała, co odpowiada 0,2-0,4 ml na kg masy ciała) można podać po upływie 1 godziny po podaniu pierwszej dawki, jeśli objawy utrzymują się lub nawracają lub jeśli stężenie methemoglobiny pozostaje znacznie wyższe od prawidłowych wartości klinicznych.

Leczenie nie trwa zazwyczaj dłużej niż jeden dzień.

Zalecana maksymalna łączna dawka w całym okresie leczenia wynosi 7 mg/kg i nie należy jej

przekraczać, ponieważ podanie produktu leczniczego Methylthioninium chloride w dawce wyższej od

maksymalnej może u podatnych pacjentów prowadzić do methemoglobinemii.

W przypadku methemoglobinemii wywołanej przez anilinę lub dapson zalecana maksymalna łączna dawka w całym okresie leczenia wynosi 4 mg/kg (patrz punkt 4.4).

Dostępne dane są zbyt ograniczone, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki do podawania w ciągłym wlewie dożylnym.

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku.

Zaburzenia czynności nerek

U niemowląt powyżej 3. miesiąca życia, dzieci i młodzieży oraz dorosłych zalecana dawka dla

pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) wynosi 1-

2 mg/kg mc. Jeśli podawana jest dawka 1 mg/kg mc., powtórną dawkę 1 mg/kg mc. można podać

godzinę po podaniu pierwszej dawki w przypadku utrzymujących się lub nawracających objawów lub jeśli poziom methemoglobiny pozostaje znacznie wyższy niż prawidłowy zakres kliniczny.

Maksymalna zalecana skumulowana dawka w cyklu leczenia wynosi 2 mg/kg mc. (patrz punkt 5.2).

U niemowląt powyżej 3. miesiąca życia, dzieci i młodzieży oraz dorosłych zalecana dawka dla

pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) to pojedyncza dawka 1 mg/kg mc. Maksymalna zalecana skumulowana dawka w cyklu leczenia wynosi 1 mg/kg mc.

Chlorek metylotioniniowy należy stosować ostrożnie u niemowląt w wieku 3 miesięcy lub młodszych oraz noworodków z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–

59 ml/min/1,73 m²), ponieważ nie ma dostępnych danych, a chlorek metylotioniniowy jest

eliminowany głównie przez nerki. Można rozważyć niższe maksymalne dawki skumulowane

(<0,5 mg/kg mc.).

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60–

89 ml/min/1,73 m²).

Bezpieczeństwo i skuteczność chlorku metylotioniniowego u dializowanych i niedalizowanych

pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie zostały jeszcze ustalone. Brak dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie dostępnych danych z badań nie można podać zaleceń dotyczących dostosowania dawki.

Patrz punkt 5.2.

Dzieci i młodzież

Niemowlęta w wieku powyżej 3 miesięcy, dzieci i młodzież:

Dawkowanie jest takie samo jak u osób dorosłych.

Niemowlęta w wieku 3 miesięcy lub młodsze oraz noworodki:

Zalecana dawka to 0,3-0,5 mg/kg masy ciała, co odpowiada 0,06 do 0,1 ml/kg masy ciała, podawana

przez 5 minut.

Kolejną dawkę (0,3 do 0,5 mg/kg masy ciała, co odpowiada 0,06-0,1 ml/kg masy ciała) można podać po upływie 1 godziny po podaniu pierwszej dawki, jeśli objawy utrzymują się lub nawracają lub jeśli stężenie methemoglobiny pozostaje znacznie wyższe od prawidłowych wartości klinicznych (ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, patrz punkt 4.4).

Leczenie nie trwa zazwyczaj dłużej niż jeden dzień.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Methylthioninium chloride Proveblue to roztwór hipotoniczny i aby uniknąć bólu

w miejscu podania, zwłaszcza u dzieci, można go rozcieńczyć w 50 ml roztworu glukozy do

wstrzykiwań 50 mg/ml (5%).

Roztwór należy wstrzykiwać bardzo powoli w ciągu 5 minut. Nie podawać podskórnie ani dooponowo.

Instrukcje dotyczące przygotowania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne barwniki tiazynowe

• Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), z uwagi na ryzyko

  niedokrwistości hemolitycznej

• Pacjenci z methemoglobinemią wywołaną azotynem podczas leczenia zatrucia cyjankiem

• Pacjenci z methemoglobinemią wywołaną zatruciem chloranem

• Niedobór reduktazy NADPH (fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego).

Informacje ogólne

Methylthioninium chloride Proveblue należy wstrzykiwać bardzo powoli przez 5 minut, aby zapobiec

wysokim miejscowym stężeniom związku wytwarzającym dodatkową methemoglobinę.

Produkt powoduje niebiesko-zielone zabarwienie moczu i kału oraz niebieskie zabarwienie skóry, co może utrudniać rozpoznanie sinicy.

U pacjentów z methemoglobinemią wywołaną przez anilinę konieczne może być podawanie powtarzanych dawek chlorku metylotioniniowego. Podczas leczenia chlorkiem metylotioniniowym należy zachować ostrożność, ponieważ może ono prowadzić do zwiększenia wytwarzania ciałek

Heinza w erytrocytach i do niedokrwistości hemolitycznej. Dlatego należy rozważyć podanie niższych

dawek i całkowita łączna dawka nie powinna przekraczać 4 mg/kg.

Methylthioninium chloride Proveblue może zaostrzyć niedokrwistość hemolityczną wywołaną przez dapson z powodu powstawania aktywnego metabolitu dapsonu - hydroksyloaminy, która utlenia hemoglobinę. U pacjentów z methemoglobinemią wywołaną dapsonem zaleca się nie przekraczać podczas leczenia dawki kumulacyjnej 4 mg/kg.

W przypadkach podejrzenia methemoglobinemii zaleca się sprawdzenie wysycenia tlenem za pomocą kooksymetrii, jeśli jest dostępna, ponieważ w czasie leczenia chlorkiem metylotioniniowym ocena wysycenia tlenem za pomocą oksymetrii pulsacyjnej może dawać fałszywe wyniki.

Anestezjolodzy powinni być świadomi możliwości wystąpienia methemoglobinemii u pacjentów otrzymujących dapson i możliwości zakłóceń indeksu bispektralnego (ang. Bispectral Index, BIS) podczas podawania produktu leczniczego Methylthioninium chloride Proveblue.

Należy monitorować elektrokardiogram (EKG) i ciśnienie krwi w trakcie i po leczeniu produktem Methylthioninium chloride Proveblue, ponieważ możliwe są działania niepożądane takie jak

niedociśnienie tętnicze i zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.8).

Brak odpowiedzi na chlorek metylotioniniowy wskazuje na niedobór reduktazy cytochromu b5, niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej lub sulfhemoglobinemii. Należy rozważyć alternatywne metody leczenia.

Chlorek metylotioniniowy może spowodować poważny lub zakończony zgonem zespół serotoninowy w razie stosowania jednocześnie z lekami serotoninergicznymi. Należy unikać jednoczesnego stosowania chlorku metylotioniniowego z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz inhibitorami monoaminooksydazy oraz opioidami (patrz punkt 4.5).

Pacjenci leczeni chlorkiem metylotioniniowym w skojarzeniu z lekami serotoninergicznymi powinni być monitorowani w celu wykrycia wystąpienia zespołu serotoninowego. W razie wystąpienia zespołu serotoninowego należy przerwać stosowanie chlorku metylotioniniowego i wdrożyć leczenie

podtrzymujące.

Pacjenci z hiperglikemią lub cukrzycą

W przypadku rozcieńczenia chlorku metylotioniniowego w roztworze glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) należy zachować ostrożność u pacjentów z hiperglikemią lub cukrzycą, ponieważ podanie roztworu glukozy może doprowadzić do zaostrzenia tych schorzeń.

Dzieci i młodzież

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania produktu leczniczego noworodkom i niemowlętom w wieku poniżej 3 miesięcy z powodu niższych stężeń reduktazy NADPH

methemoglobiny niezbędnej do zredukowania methemoglobiny do hemoglobiny, co sprawia, że

niemowlęta są bardziej narażone na powstanie methemoglobiny wytwarzanej przez wysokie dawki chlorku metylotioniniowego.

Nadwrażliwość na światło

Chlorek metylotioniniowy może spowodować skórną reakcję nadwrażliwości na światło w razie ekspozycji na silne źródła światła, takie jak fototerapia, lampy na sali operacyjnej lub miejscową reakcję na urządzenie oświetlające, takie jak pulsoksymetr.

Należy pouczyć pacjentów o konieczności stosowania środków chroniących przed ekspozycją na

światło, ponieważ po podaniu chlorku metylotioniniowego może wystąpić nadwrażliwość na światło.

Należy unikać podawania chlorku metylotioniniowego pacjentom stosującym produkty lecznicze

zwiększające przekaźnictwo serotoninergiczne, z uwagi na ryzyko poważnych reakcji ze strony OUN, w tym potencjalnie śmiertelnego zespołu serotoninowego. Należą do nich SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), bupropion, buspiron, klomipramina, mirtazapina i wenlafaksyna.

Opioidy, na przykład tramadol, fentanyl, petydyna i dekstrometorfan, mogą również zwiększać ryzyko rozwoju zespołu serotoninowego, gdy są stosowane w połączeniu z chlorkiem metylotioniny. Jeśli nie można uniknąć podania dożylnego chlorku metylotioniniowego pacjentom leczonym produktami

leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, należy zastosować najniższą możliwą dawkę i prowadzić ścisłą obserwację pacjentów celem wykrycia objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego w okresie do 4 godzin od podania leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Chlorek metylotioniniowy jest silnym odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (patrz punkt 4.4).

W warunkach in vitro chlorek metylotioniniowy jest induktorem CYP1A2. Ta interakcja nie jest uważana za klinicznie istotną, ponieważ leczenie chlorkiem metylotioniniowym zwykle nie trwa dłużej niż jeden dzień.

W badaniu interakcji pojedyncza dawka dożylna 2 mg/kg mc. chlorku metylotioniniowego Proveblue nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu (CYP3A4), kofeiny (CYP1A2), omeprazolu (CYP2C19), warfaryny (CYP2C9) i dekstrometorfanu (CYP2D6).

Chlorek metylotioniniowy jest silnym inhibitorem transporterów OCT2, MATE1 i MATE2-K.

Możliwe następstwa kliniczne takiego działania hamującego są nieznane. Podawanie produktu

Methylthioninium chloride Proveblue może spowodować przejściowe zwiększenie ekspozycji na leki eliminowane głównie przez transport nerkowy obejmujący szlak OCT2/MATE, w tym na

cymetydynę, metforminę i acyklowir.

Chlorek metylotioniniowy jest substratem glikoproteiny-P (P-gp). Uważa się, że następstwa kliniczne

tego są minimalne z uwagi na jednorazową dawkę, podawaną zwykle w sytuacjach nagłych.

Ciąża

Dane dotyczące zastosowania chlorku metylotioniniowego u kobiet w okresie ciąży są

niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego

Methylthioninium chloride Proveblue w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, kiedy jest to wyraźnie konieczne, np. w przypadku methemoglobinemii zagrażającej życiu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy chlorek metylotioniniowy przenika do mleka ludzkiego. Przenikania chlorku metylotioniniowego do mleka nie badano na zwierzętach. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. W oparciu o dane kinetyczne zaleca się przerwanie karmienia piersią na okres do 8 dni po leczeniu z zastosowaniem produktu Methylthioninium chloride Proveblue.

Płodność

W warunkach in vitro wykazano, że chlorek metylotioniniowy zmniejsza ruchliwość plemników ludzkich w sposób zależny od dawki.

Chlorek metylotioniniowy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. W rzeczywistości zdolność do prowadzenia pojazdów może być zakłócona przez stan splątania, zawroty głowy i możliwe zaburzenia widzenia.

Ryzyko jest jednak ograniczone, ponieważ produkt leczniczy jest przeznaczony do doraźnego podawania wyłącznie w nagłych stanach, w warunkach szpitalnych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane najczęściej obserwowane podczas badań klinicznych to zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, nudności, przebarwienie skóry, zmiana koloru moczu, nadmierna potliwość, ból w miejscu wstrzyknięcia oraz ból kończyny.

Dożylne podanie chlorku metylotioniniowego może niekiedy wywołać niedociśnienie i zaburzenia rytmu serca, a w rzadkich przypadkach zaburzenia te mogą prowadzić do zgonu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane, które występują u osób dorosłych, dzieci

i młodzieży (w wielu od 0 do 17 lat) po dożylnym podaniu leku. Częstości występowania są nieznane (nie mogą być określone na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania, jeżeli została wskazana, określono na podstawie bardzo małej grupy pacjentów.

1 Zgłaszana wyłącznie u niemowląt

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane są takie same jak u osób dorosłych (z wyjątkiem hiperbilirubinemii, którą zgłaszano wyłącznie u niemowląt).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

Osoby bez methemoglobinemii

Dożylne podanie dużych dawek (≥ 7 mg/kg) produktu leczniczego Methylthioninium chloride

Proveblue osobom bez methemoglobinemii wywołuje: nudności i wymioty, uczucie ucisku w klatce

piersiowej, ból w klatce piersiowej, tachykardię, uczucie lęku, znacznie wzmożoną potliwość, drżenie, rozszerzenie źrenic, niebiesko-zielone zabarwienie moczu, niebieskie zabarwienie skóry i błon

śluzowych, bóle brzucha, zawroty głowy, zaburzenia czucia, ból głowy, splatanie, nadciśnienie, łagodną methemoglobinemię (do 7%) i zmiany w zapisie EKG (spłaszczenie lub odwrócenie załamka T). Objawy te ustępują zazwyczaj w ciągu 2-12 godzin po wstrzyknięciu.

Osoby z methemoglobinemią

Skumulowane dawki produktu leczniczego Methylthioninium chloride Proveblue mogą prowadzić do duszności i przyspieszenia oddechu, prawdopodobnie w związku ze zmniejszoną dostępnością tlenu wywołaną przez methemoglobinemię, bólu w klatce piersiowej, drżenia, sinicy i niedokrwistości hemolitycznej.

Niedokrwistość hemolityczną zgłaszano także w przypadku znacznego przedawkowania

(20-30 mg/kg) u niemowląt i osób dorosłych z methemoglobinemią wywołaną przez anilinę lub

chlorany. U chorych z ciężką hemolizą można zastosować hemodializę. Dzieci i młodzież

U niemowląt po podaniu chlorku metylotioniniowego w dawce 20 mg/kg obserwowano

hiperbilirubinemię.

Wystąpiły dwa przypadki zgonów niemowląt po podaniu chlorku metylotioniniowego w dawce

20 mg/kg. U obu niemowląt istniały złożone uwarunkowania zdrowotne i chlorek metylotioniniowy był tylko częściowo odpowiedzialny.

Należy prowadzić obserwację stanu pacjentów, monitorować stężenie methemoglobiny i w zależności od potrzeby podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące.