Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem jest wskazany do stosowania u dorosłych z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL), u których z powodu chorób współistniejących nie należy stosować leczenia opartego na pełnej dawce fludarabiny (patrz punkt 5.1).

Chłoniak grudkowy (ang. Follicular lymphoma, FL)

Produkt leczniczy Gazyvaro, podawany w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie w monoterapii w leczeniu podtrzymującym u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym chłoniakiem grudkowym (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Gazyvaro podawany w skojarzeniu z bendamustyną, a następnie w monoterapii w leczeniu podtrzymującym jest wskazany w leczeniu pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL), u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których podczas leczenia lub maksymalnie do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab, wystąpiła progresja choroby.

Toczniowe zapalenie nerek (TZN)

Produkt leczniczy Gazyvaro, podawany w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF), jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią toczniowego zapalenia nerek (TZN) klasy III lub IV, w tym ze współistniejącą klasą V.

Produkt leczniczy Gazyvaro należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza, w miejscu, w którym natychmiast są dostępne środki do prowadzenia resuscytacji.

Dawkowanie

Profilaktyka i premedykacja - zespół rozpadu guza (ZRG)

U pacjentów z dużą masą guza i (lub) z dużą liczbą krążących limfocytów (> 25 x 10⁹/l) i (lub) z zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 70 ml/min) występuje ryzyko ZRG i powinni oni otrzymać leczenie zapobiegające lizie guza. Profilaktyka powinna składać się z odpowiedniego nawodnienia i podawania leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (np. allopurinolu) lub odpowiednich alternatywnych leków, takich jak oksydaza moczanowa (np. rasburykaza) i powinna być zastosowana na 12-24 godziny przed rozpoczęciem wlewu produktu leczniczego Gazyvaro, zgodnie z obowiązującymi standardami (patrz punkt 4.4). Pacjenci powinni otrzymywać profilaktykę przed każdym kolejnym wlewem, jeśli zostanie to uznane za właściwe.

Profilaktyka i premedykacja - reakcje związane z wlewem

Premedykacja stosowana w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem została opisana w Tabeli 1 (patrz także punkt 4.4). Premedykacja kortykosteroidami jest zalecana u pacjentów z FL i obowiązkowa u pacjentów z PBL w pierwszym cyklu oraz u pacjentów z TZN (patrz Tabela 1). Premedykacja w kolejnych wlewach i inna powinna być podawana zgodnie z zaleceniami przedstawionymi poniżej.

Podczas dożylnego podawania produktu leczniczego Gazyvaro może wystąpić niedociśnienie tętnicze jako reakcja związana z wlewem. Z tego względu należy rozważyć przerwanie stosowania leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed rozpoczęciem terapii i podczas każdego wlewu produktu leczniczego Gazyvaro, jak również w pierwszej godzinie po jego podaniu (patrz punkt 4.4).

1100 mg prednizonu/prednizolonu lub 20 mg deksametazonu lub 80 mg metyloprednizolonu. Nie należy stosować hydrokortyzonu, ponieważ nie powoduje on zmniejszenia częstości występowania reakcji związanych z wlewem.

2 np. 1000 mg acetaminofenu/paracetamolu

3 np. 50 mg difenhydraminy

4 Jeśli schemat chemioterapii zawierający kortykosteroidy jest podawany tego samego dnia co produkt leczniczy Gazyvaro, kortykosteroid można podać jako doustny produkt leczniczy, jeśli nastąpi to przynajmniej 60 minut przed podaniem produktu leczniczego Gazyvaro i wówczas nie ma konieczności dodatkowego dożylnego podania kortykosteroidu w ramach premedykacji.

5 80 mg metyloprednizolonu dożylnie

6 650-1000 mg acetaminofenu/paracetamolu

Dawka

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL, w skojarzeniu z chlorambucylem¹)

Dawki produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem zalecane dla pacjentów z PBL przedstawiono w Tabeli 2.

Cykl 1

Zalecaną dawkę 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem, podaje

się w 1. i 2. dniu (lub kontynuacja dnia 1.), 8. dniu i 15. dniu pierwszego 28-dniowego cyklu leczenia.

Do infuzji w 1. i 2. dniu cyklu należy przygotować dwa worki infuzyjne (100 mg na Dzień 1 i 900 mg na Dzień 2). Jeżeli podczas podawania zawartości pierwszego worka nie było przerw ani konieczności modyfikacji prędkości podawania, zawartość drugiego worka można podać tego samego dnia (bez konieczności opóźnienia podania) i bez powtórzenia premedykacji, pod warunkiem zapewnienia właściwych warunków, odpowiedniego czasu i nadzoru personelu medycznego podczas trwania infuzji. W przypadku jakichkolwiek zmian w prędkości infuzji lub wystąpienia przerw podczas podawania pierwszych 100 mg, zawartość drugiego worka z produktem leczniczym należy podać następnego dnia.

Cykle 2 - 6

Zalecana dawka 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem podawana w dniu 1. każdego cyklu.

Tabela 2 Dawkowanie produktu leczniczego Gazyvaro przez 6 cykli leczenia, z których każdy

trwa 28 dni u pacjentów z PBL

1Informacje dotyczące dawki chlorambucylu, patrz punkt 5.1

Czas trwania leczenia

Sześć cykli leczenia, z których każdy trwa 28 dni.

Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki

W przypadku pominięcia przyjęcia planowanej dawki produktu leczniczego Gazyvaro należy podać ją w najbliższym możliwym czasie - nie należy czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki. Planowa przerwa w leczeniu produktem leczniczym Gazyvaro pomiędzy poszczególnymi kolejnymi dawkami powinna zostać zachowana.

Chłoniak grudkowy

Dawkę produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią zalecaną dla pacjentów z FL

przedstawiono w Tabeli 3.

Pacjenci z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym

Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z chemioterapią²)

Produkt leczniczy Gazyvaro należy podawać z chemioterapią według następującego schematu:

• Sześć 28-dniowych cykli w skojarzeniu z bendamustyną² lub

• Sześć 21-dniowych cykli w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną, prednizolonem (CHOP), a następnie 2 dodatkowe cykle leczenia produktem leczniczym Gazyvaro w monoterapii lub

• Osiem 21-dniowych cykli w skojarzeniu z cyklofosfamidem, winkrystyną i

prednizonem/prednizolonem/metyloprednizolonem (CVP).

Leczenie podtrzymujące

U pacjentów, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie indukcyjne produktem leczniczym Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią (CHOP lub CVP lub bendamustyna), powinno się kontynuować podawanie dawki 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro w monoterapii jako leczenie podtrzymujące raz na 2 miesiące przez 2 lata lub do wystąpienia progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze).

Pacjenci z chłoniakiem grudkowym, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie lub u których doszło do progresji choroby podczas leczenia lub do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab

Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z bendamustyną²)

Produkt leczniczy Gazyvaro należy podawać w skojarzeniu z bendamustyną² w sześciu 28-dniowych cyklach.

Leczenie podtrzymujące

Pacjenci, u których wystąpi całkowita lub częściowa odpowiedź na leczenie indukcyjne (tj. pierwszych 6 cykli leczenia) produktem leczniczym Gazyvaro w skojarzeniu z bendamustyną lub pacjenci, u których choroba jest stabilna, powinni kontynuować przyjmowanie dawki 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro w monoterapii, jako leczenia podtrzymującego raz na 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze).

Tabela 3 Chłoniak grudkowy: dawkowanie produktu leczniczego Gazyvaro podczas leczenia indukcyjnego, a następnie leczenia podtrzymującego

2 Informacje dotyczące dawki bendamustyny, patrz punkt 5.1

Czas trwania leczenia

Leczenie indukcyjne trwa około sześciu miesięcy (sześć cykli leczenia produktem leczniczym Gazyvaro, z których każdy trwa 28 dni, w przypadku leczenia skojarzonego z bendamustyną lub osiem cykli leczenia produktem leczniczym Gazyvaro, z których każdy trwa 21 dni, w przypadku leczenia skojarzonego z CHOP lub CVP), a następnie dawka podtrzymująca podawana co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze).

Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki

W przypadku pominięcia planowanej dawki produktu leczniczego Gazyvaro należy podać ją w najbliższym możliwym czasie; nie należy pomijać tej dawki lub czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych przed dniem 8. Cyklu 1 lub dniem 15. Cyklu 1 wymagających opóźnienia leczenia, produkt leczniczy należy podać po ustąpieniu działań niepożądanych. W takich przypadkach wszystkie kolejne wizyty oraz rozpoczęcie Cyklu 2 zostaną przesunięte z uwzględnieniem opóźnienia w Cyklu 1.

Podczas leczenia podtrzymującego należy przestrzegać podstawowego schematu dawkowania ustalonego dla kolejnych dawek.

Toczniowe zapalenie nerek

Zalecana dawka 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro jest podawana dożylnie (patrz Tabela 4).

Produkt leczniczy Gazyvaro należy stosować w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu.

Tabela 4 Dawkowanie produktu leczniczego Gazyvaro u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek

*Dawkę 5 należy podać sześć miesięcy po podaniu dawki 4

W tygodniu 76. i w kolejnych tygodniach należy dokonać oceny stanu pacjenta i odpowiedzi na leczenie oraz przeprowadzić odpowiednią analizę stosunku korzyści do ryzyka w celu podjęcia decyzji o kontynuacji leczenia.

Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki

W przypadku pominięcia przyjęcia planowanej dawki produktu leczniczego Gazyvaro należy podać ją w najbliższym możliwym czasie - nie należy czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki. Schemat dawkowania należy odpowiednio dostosować w celu zachowania właściwych odstępów między dawkami.

Modyfikacja dawki podczas leczenia (wszystkie wskazania)

Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego Gazyvaro.

Informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia objawów działań niepożądanych (w tym reakcji związanych z wlewem), patrz paragraf poniżej (Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem lub punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Gazyvaro u pacjentów z TZN w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min), patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Gazyvaro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma możliwości określenia szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież

Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Gazyvaro u

dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania

Produkt leczniczy Gazyvaro jest przeznaczony do podawania dożylnego. Produkt leczniczy należy podawać po uprzednim rozcieńczeniu we wlewie dożylnym, przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać produktu w dożylnym wstrzyknięciu lub bolusie.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Gazyvaro przed podaniem - patrz punkt 6.6. Instrukcje dotyczące prędkości wlewu przedstawiono w Tabelach 5-8.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Tabela 5 Przewlekła białaczka limfocytowa: Standardowa prędkość wlewu w przypadku braku nadwrażliwości i (lub) reakcji związanych z wlewem (IRR) oraz zalecenia w przypadku IRR, które wystąpiły podczas poprzedniego wlewu

Chłoniak grudkowy (FL)

Produkt leczniczy Gazyvaro należy podawać ze standardową prędkością wlewu w Cyklu 1 (patrz Tabela 6). U pacjentów, u których w czasie Cyklu 1 nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia

≥3, produkt leczniczy Gazyvaro może być podawany jako wlew o krótkim (około 90-minutowym) czasie trwania, począwszy od Cyklu 2 (patrz Tabela 7).

Tabela 6 Chłoniak grudkowy: Standardowa prędkość wlewu oraz zalecenia w przypadku, gdy IRR wystąpiły podczas poprzedniego wlewu

Tabela 7 Chłoniak grudkowy: Prędkość wlewu o krótkim czasie trwania (ang. short duration infusion, SDI) i zalecenia w przypadku wystąpienia IRR podczas poprzedniego wlewu

Toczniowe zapalenie nerek

Początkową infuzję produktu leczniczego Gazyvaro należy podać ze standardową prędkością wlewu (patrz Tabela 8).

Tabela 8 Toczniowe zapalenie nerek: standardowa szybkość wlewu

*Dawkę 5 należy podać sześć miesięcy po podaniu dawki 4

Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem

Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem może wymagać czasowego przerwania podawania, zmniejszenia prędkości wlewu lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Gazyvaro, w sposób określony poniżej (patrz punkt 4.4).

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) i chłoniak grudkowy (FL)

• Stopień 4 (zagrażające życiu): Należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć

  leczenie.

• Stopień 3 (ciężkie): Należy czasowo wstrzymać podawanie wlewu i przystąpić do leczenia objawów. Po ustąpieniu objawów wlew można wznowić z prędkością zmniejszoną o 50% w stosunku do poprzedniej (prędkości w momencie wystąpienia reakcji związanej z wlewem), a jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki (patrz Tabele 5-7). U pacjentów z PBL otrzymujących leczenie z dnia 1. (Cykl 1) w dawce podzielonej na dwa dni prędkość wlewu z dnia 1. można ponownie zwiększyć jedynie do 25 mg/godzinę po 1 godzinie. Należy bezwzględnie zakończyć wlew i trwale zakończyć leczenie, jeżeli u pacjenta zaobserwowano powtórne wystąpienie reakcji związanej z wlewem stopnia 3.

• Stopień 1 - 2 (łagodne do umiarkowanych): Prędkość wlewu musi być zmniejszona, a objawy leczone. Po ustąpieniu objawów wlew można kontynuować, a jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki (patrz Tabele 5-7). U pacjentów z PBL otrzymujących leczenie z dnia 1. (Cykl 1) w dawce podzielonej na 2 dni, prędkość wlewu z dnia 1. można ponownie zwiększyć jedynie do 25 mg/godzinę po 1 godzinie, jednak nie więcej.

  Reakcje związane z wlewem występujące podczas wlewu o krótkim czasie trwania:

• Stopień 4 (zagrażające życiu): Należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć

  leczenie.

• Stopień 3 (ciężkie): Należy czasowo wstrzymać podawanie wlewu i przystąpić do leczenia objawów. Po ustąpieniu objawów wlew można wznowić z prędkością zmniejszoną o 50% w stosunku do poprzedniej (prędkości w momencie wystąpienia reakcji związanej z wlewem) i nie większej niż 400 mg/godzinę. Jeśli po wznowieniu wlewu u pacjenta zaobserwowano powtórne wystąpienie reakcji związanej z wlewem stopnia 3, należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć leczenie. Jeśli pacjent jest zdolny do ukończenia wlewu bez późniejszego wystąpienia reakcji związnych z wlewem stopnia 3, kolejny wlew należy podać z prędkością nie większą niż standardowa.

• Stopień 1-2 (łagodne do umiarkowanych): Należy zmniejszyć prędkość podawania wlewu i przystąpić do leczenia objawów. Po ustąpieniu objawów wlew można kontynuować, a jeżeli u pacjenta nie występują żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki (patrz Tabele 6-7).

  Toczniowe zapalenie nerek (TZN)

• Stopień 4 (zagrażające życiu): Należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć

  leczenie.

• Stopień 3 (ciężkie): Należy czasowo wstrzymać podawanie wlewu i przystąpić do leczenia objawów. Po ustąpieniu objawów podawanie wlewu można wznowić z prędkością zmniejszoną o co najmniej 50% w stosunku do poprzedniej (prędkości w momencie wystąpienia reakcji związanej z wlewem), a jeżeli u pacjenta nie zaobserwowano dalszych objawów reakcji związanej z wlewem, można wznowić infuzję w przedziałach czasowych i stopniach zwiększania prędkości właściwych dla danej dawki (patrz Tabela 8).

  Należy wstrzymać podawanie wlewu i całkowicie zakończyć leczenie, jeżeli u pacjenta po raz

  drugi wystąpi reakcja związana z wlewem Stopnia 3.

• Stopień 1-2 (łagodne do umiarkowanego): Należy zmniejszyć prędkość podawania wlewu o 50% w stosunku do prędkości podawania w momencie wystąpienia reakcji i przystąpić do leczenia objawów. Po ustąpieniu objawów wlew można kontynuować z mniejszą prędkością przez dodatkowe 30 minut. Jeżeli u pacjenta nie występują żadne dalsze reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki (patrz Tabela 8).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Nie byliśmy w stanie przekonwertować tego rozdziału ChPL. Prosimy o sprawdzenie dokumentu PDF.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między lekami. Dostępne są jednak ograniczone podbadania dotyczące interakcji między lekami, które mogą wystąpić między produktem leczniczym Gazyvaro a bendamustyną, schematem CHOP, fludarabiną i cyklofosfamidem (schematem FC), i chlorambucylem.

Nie można wykluczyć ryzyka interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Interakcje farmakokinetyczne

Obinutuzumab nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450 (CYP450), transferaz urydyno-bifosfoglukuronowych (UGT) i nośników takich jak glikoproteina P.

W związku z tym nie należy się spodziewać interakcji farmakokinetycznej z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane przez te enzymy.

Podawanie jednocześnie z produktem leczniczym Gazyvaro nie miało wpływu na farmakokinetykę bendamustyny, schematu FC, chlorambucylu lub poszczególnych składowych schematu CHOP. Nie obserwowano też widocznego wpływu bendamustyny, FC, chlorambucylu lub CHOP na farmakokinetykę produktu leczniczego Gazyvaro.

Interakcje farmakodynamiczne

Szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy nie są zalecane w czasie leczenia i przed powrotem liczby limfocytów B do wartości prawidłowych, z powodu immunosupresyjnego działania obinutuzumabu (patrz punkt 4.4).

Leczenie skojarzone obinutuzumabem i chlorambucylem, bendamustyną, CHOP lub CVP może zwiększać ryzyko wystąpienia neutropenii (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia

produktem leczniczym Gazyvaro i przez 18 miesięcy po zakończeniu terapii tym produktem.

Ciąża

W badaniu reprodukcji na makakach jawajskich nie wykazano toksycznego wpływu produktu leczniczego Gazyvaro na zarodek/płód lub teratogenności. U młodych liczba limfocytów B wracała do wartości prawidłowych, a czynność układu immunologicznego powróciła w ciągu 6 miesięcy po porodzie. Stężenie obinutuzumabu w surowicy krwi u młodych było podobne do stężeń u ich matek w 28 dniu po porodzie, natomiast stężenie w mleku tego samego dnia było bardzo małe, co sugeruje, że obinutuzumab przenika przez łożysko (patrz punkt 5.3). Nie ma danych dotyczących użycia obinutuzumabu u ciężarnych kobiet. Nie należy stosować produktu leczniczego Gazyvaro u kobiet w ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

W przypadku ekspozycji płodu na produkt leczniczy Gazyvaro należy spodziewać się zmniejszenia liczby limfocytów B u niemowlęcia, co jest związane z właściwościami farmakologicznymi produktu. U niemowląt urodzonych przez matki, u których podczas ciąży miała miejsce ekspozycja na produkt leczniczy Gazyvaro, należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy do uzyskania u niemowlęcia prawidłowej liczby limfocytów (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

W badaniach na zwierzętach wykazano, że obinutuzumab przenika do mleka matki (patrz punkt 5.3). Ze względu na to, że immunoglobuliny ludzkie IgG przenikają do mleka matki, a ryzyko ich

wchłaniania i szkodliwości dla niemowlęcia jest nieznane, należy zalecić pacjentkom zakończenie karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Gazyvaro i przez 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu.

Płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach pod kątem wpływu obinutuzumabu na płodność. Nie zaobserwowano działań niepożądanych na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u makaków jawajskich (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Gazyvaro nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje związane z wlewem często występują w czasie pierwszego wlewu i dlatego pacjentom, u których występują reakcje związane z wlewem należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ich ustąpienia.

Działania niepożądane zostały przedstawione oddzielnie dla wskazań onkologicznych (przewlekłej

białaczki limfocytowej i chłoniaka grudkowego) oraz dla wskazania w toczniowym zapaleniu nerek.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) i chłoniak grudkowy (FL)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych zostały zidentyfikowane w fazie leczenia indukcyjnego, podtrzymującego i w fazie obserwacji (follow-up) u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. indolent Non-Hodgkin lymphoma; iNHL), w tym u pacjentów z FL oraz podczas leczenia i fazy obserwacji (follow-up) u pacjentów z PBL w trzech głównych badaniach klinicznych:

• BO21004/CLL11 (N=781): pacjenci z wcześniej nieleczoną PBL

• BO21223/GALLIUM (N=1390): pacjenci z wcześniej nieleczonym iNHL (u 86% występował FL)

• GAO4753g/GADOLIN (N=409): pacjenci z iNHL (wśród nich 81% pacjentów z FL), u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których podczas leczenia lub maksymalnie do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab wystąpiła progresja choroby.

  Celem tych badań była m.in. ocena stosowania produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem w PBL oraz z bendamustyną, CHOP lub CVP, a następnie w monoterapii w leczeniu podtrzymującym produktem leczniczym Gazyvaro w iNHL. Do badania BO21223/GALLIUM i do badania GAO4753g/GADOLIN włączano pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL) w tym z chłoniakiem grudkowym (FL). W związku z tym, w celu dostarczenia pełnej informacji dotyczącej bezpieczeństwa, poniższa analiza działań niepożądanych związanych z lekiem została opracowana na podstawie danych z całej populacji (tj.iNHL).

  W Tabeli 9 zestawiono wszystkie działania niepożądane, w tym te, które wystapiły w głównych badaniach klinicznych (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN), z większą częstością (różnica ≥2%) niż w odpowiedniej grupie porównawczej w przynajmniej jednym badaniu głównym u:

• pacjentów z PBL otrzymujących produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem w porównaniu do monoterapii chlorambucylem lub terapii rytuksymabem w skojarzeniu z chlorambucylem (badanie BO21004/CLL11).

• pacjentów z wcześniej nieleczonym iNHL otrzymujących produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią (bendamustyna, CHOP, CVP), a następnie leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Gazyvaro, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie w porównaniu do grupy pacjentów, otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie leczenie podtrzymujące rytuksymabem, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (badanie BO21223/GALLIUM).

• pacjentów z iNHL, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia rytuksymabem lub do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem, lub schematem leczenia zawierającym rytuksymab, otrzymujących produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z bendamustyną, a następnie u części pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gazyvaro w monoterapii w leczeniu podtrzymującym w porównaniu do monoterapii bendamustyną (badanie GAO4753g/GADOLIN).

  Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w Tabeli 9 (wszystkie stopnie i stopień 3-5) przedstawiają największą częstość występowania danego działania niepożądanego, zgłaszaną w którymkolwiek z tych trzech badań.

  Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W grupie działań

  niepożądanych występujących z podobną częstością, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze

  zmniejszającą się ciężkością.

  Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

  Tabela 9 Zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów^# przyjmujących

  produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią*

  Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Wszystkie stopnie Gazyvaro + chemioterapia* (PBL, iNHL), a następnie leczenie podtrzymująceproduktem leczniczym Gazyvaro (iNHL)	Stopnie 3-5† Gazyvaro + chemioterapia* (PBL, iNHL), a następnieleczenie podtrzymujące produktem leczniczym Gazyvaro (iNHL)
  Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
  Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok§, zakażenie układu moczowego,zapalenie płuc, półpasiec§, zapalenie jamy nosowej i gardła
  Często	Opryszczka jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła, grypa	Zakażenia układu moczowego, zapalenie płuc, zakażenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok,półpasiec
  Niezbyt często	Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B	Zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, grypa, opryszczka jamy ustnej
  Nowotwory łagodne, złośliwe i niespecyficzne (w tym torbiele i polipy)
  Często	Rak kolczystokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy	Rak kolczystokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy
  Zaburzenia krwi i układu chłonnego
  Bardzo często	Neutropenia§, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia	Neutropenia, małopłytkowość
  Często	Gorączka neutropeniczna	Niedokrwistość, leukopenia, gorączka neutropeniczna
  Niezbyt często	Rozsiane wykrzepianiewewnątrznaczyniowe##
  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
  Często	Zespół rozpadu guza, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, hipokaliemia	Zespół rozpadu guza, hipokaliemia
  Niezbyt często		Zwiększone stężenie kwasumoczowego we krwi
  Zaburzenia psychiczne
  Bardzo często	Bezsenność
  Często	Depresja, lęk
  Niezbyt często		Bezsenność, depresja, lęk
  Zaburzenia układu nerwowego
  Bardzo często	Ból głowy
  Niezbyt często		Ból głowy
  Częstość nieznana	Postępująca wieloogniskowaleukoencefalopatia
  Zaburzenia serca
  Często	Migotanie przedsionków	Migotanie przedsionków
  Zaburzenia naczyniowe
  Często	Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze
  Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
  Bardzo często	Kaszel§
  Często	Niedrożność nosa, katar, ból jamy ustnej i gardła

  Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Wszystkie stopnie Gazyvaro + chemioterapia* (PBL, iNHL), a następnie leczenie podtrzymująceproduktem leczniczym Gazyvaro (iNHL)	Stopnie 3-5† Gazyvaro + chemioterapia* (PBL, iNHL), a następnieleczenie podtrzymujące produktem leczniczym Gazyvaro (iNHL)
  Niezbyt często		Kaszel, ból jamy ustnej i gardła
  Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
  Bardzo często	Biegunka, zaparcia§
  Często	Niestrawność, guzki krwawnicze, perforacja żołądkowo-jelitowa	Biegunka
  Niezbyt często		Zaparcia, guzki krwawnicze
  Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
  Bardzo często	Łysienie, świąd
  Często	Wyprysk
  Niezbyt często		Świąd
  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
  Bardzo często	Ból stawów§, ból pleców, bólkończyn
  Często	Ból mięśniowo-szkieletowy klatkipiersiowej, ból kości	Ból kończyn
  Niezbyt często		Ból stawów, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból kości
  Zaburzenia nerek i dróg moczowych
  Często	Bolesne oddawanie moczu, nietrzymanie moczu
  Niezbyt często		Dyzuria, nietrzymanie moczu
  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
  Bardzo często	Gorączka, astenia, zmęczenie
  Często	Ból w klatce piersiowej	Gorączka, astenia, zmęczenie
  Niezbyt często		Ból w klatce piersiowej
  Zaburzenia układu immunologicznego
  Rzadko	Zespół uwalniania cytokin**
  Badania diagnostyczne
  Często	Zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszona liczba krwinek białych obojętnochłonnych, zwiększenie masy ciała	Zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszona liczba krwinek białych obojętnochłonnych
  Niezbyt często	Hipogammaglobulinemia
  Uszkodzenia, zatrucia, powikłania po zabiegach
  Bardzo często	Reakcje związane z wlewem	Reakcje związane z wlewem

  #Zgłoszono wyłącznie największą częstość obserwowaną w badaniach (na podstawie badań BO21004/wcześniej nieleczona

  PBL, BO21223/wcześniej nieleczony, zaawansowany iNHL i GAO4753g/iNHL oporny na rytuksymab)

  ##W badaniach klinicznych oraz w ramach obserwacji po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gazyvaro występowały przypadki zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

  † Nie zaobserwowano działań niepożądanych stopnia 5 z różnicą ≥ 2% pomiędzy grupami badania

  * Chemioterapia: Chlorambucyl w PBL; bendamustyna, CHOP, CVP w iNHL, w tym w FL

  § obserwowano również podczas leczenia podtrzymującego z częstością występowania przynajmniej o 2% większa w grupie

  pacjentów przyjmujących Gazyvaro (BO21223)

  **Na podstawie narażenia w badaniach klinicznych w FL i PBL

  Profil działań niepożądanych u pacjentów z FL był zbliżony do obserwowanego w całej populacji pacjentów z iNHL w obu badaniach.

  Opis wybranych działań niepożądanych

  Częstości występowania przedstawione poniżej, jeśli odnoszą się do iNHL są największymi częstościami występowania danego działania niepożądanego zgłoszonymi w jednym z głównych badań klinicznych (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

  Badanie MO40597 zostało zaprojektowane w celu scharakteryzowania profilu bezpieczeństwa stosowania wlewu o krótkim czasie trwania (około 90-minutowego) od Cyklu 2 u pacjentów z wcześniej nieleczonym FL (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne).

  Reakcje związane z wlewem

  Do najczęściej zgłaszanych (≥5%) objawów związanych z wlewem należały nudności, wymioty, biegunka, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, dreszcze, gorączka, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, duszność, uczucie dyskomfortu w obrębie klatki piersiowej. Zgłaszano również objawy ze strony układu oddechowego, takie jak skurcz oskrzeli, podrażnienie gardła i krtani, sapanie, obrzęk krtani oraz objawy kardiologiczne takie jak migotanie przedsionków (patrz punkt 4.4).

  Przewlekła białaczka limfocytowa

  Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była większa w grupie otrzymującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem w porównaniu do ramienia rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem wyniosła 66% w przypadku wlewu pierwszego 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro (20% z pacjentów odnotowało reakcje stopnia 3 do 4). Łącznie 7% pacjentów odnotowało reakcje związane z infuzją powodujące zakończenie leczenia produktem leczniczym Gazyvaro. Częstość występowania reakcji związanych z infuzją podczas kolejnych wlewów wyniosła 3% w przypadku drugiej dawki 1000 mg i 1% w kolejnych dawkach. Nie zaobserwowano reakcji stopnia 3 do 5, za wyjątkiem wlewu pierwszego 1000 mg produktu w Cyklu 1.

  U pacjentów, u których zastosowano zalecane działania, aby zapobiec występowaniu reakcji związanych z wlewem w sposób określony w punkcie 4.2, zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania reakcji związanych z wlewem wszystkich stopni. Częstości występowania reakcji związanych z wlewem stopnia 3 i 4 (w oparciu o stosunkową małą liczbę pacjentów) były zbliżone przed zastosowaniem i po zastosowaniu działań je zmniejszających.

  Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy

  Reakcje związane z wlewem stopnia 3 do 4 wystąpiły u 12% pacjentów. Ogółem częstość występowania reakcji związanych z wlewem w Cyklu 1 była większa w grupie otrzymującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów z grupy porównawczej. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania reakcji związanych z wlewem była największa w dniu 1. i stopniowo zmniejszała się podczas kolejnych infuzji. Tendencja spadkowa utrzymywała się podczas monoterapii produktem leczniczym Gazyvaro w leczeniu podtrzymującym. Po zakończeniu Cyklu 1 częstość występowania reakcji związanych z wlewem w kolejnych wlewach była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Gazyvaro a odpowiednią grupą porównawczą. Ogółem, reakcja związana z wlewem prowadząca do zaprzestania leczenia produktem leczniczym Gazyvaro wystąpiła u 4% pacjentów.

  Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

  W badaniu MO40597 oceniającym bezpieczeństwo stosowania wlewu o krótkim czasie trwania, w Cyklu 2 reakcje związane z wlewem jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u większego odsetka pacjentów w porównaniu z odsetkiem pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem po podaniu wlewu ze standardową prędkością w Cyklu 2 w badaniu BO21223 (odpowiednio 10/99 [10,1%] w porównaniu z 23/529 [4,3%]; reakcje związane z wlewem przypisane przez badacza jakiemukolwiek

  składnikowi terapii badanej). W badaniu MO40597 u żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia ≥3 po podaniu wlewu o krótkim czasie trwania w Cyklu 2; w badaniu BO21223 u 3/529 (0,6%) wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia ≥3 w Cyklu 2. Objawy podmiotowe i przedmiotowe reakcji związanych z wlewem były podobne w obu badaniach.

  Reakcje związane z wlewem obserwowane w badaniu MO40597/GAZELLE podsumowano w

  Tabeli 10.

  Tabela 10 Badanie MO40597/GAZELLE Wlew o krótkim czasie trwania: Reakcje związane z

  wlewem^a według Cyklu (populacja objęta oceną bezpieczeństwa stosowania)

  Stopień według CTCAE	C1 ogólnie (standardowa prędkośćwlewu)	C1b z podziałem na dni				C2c	C3	C4	C5	C6	C7	Przez wszystkie cykle leczenia indukcyjnego
  		Dzień 1	Dzień2d	Dzień8	Dzień15
  Wszystkie	65/113	57/113	4/51	6/112	5/111	13/110	9/108	7/108	6/107	5/105	2/55	71/113
  stopnie	(57,5%)	(50,4%)	(7,8%)	(5,4%)	(4,5%)	(11,8%)	(8,3%)	(6,5%)	(5,6%)	(4,8%)	(3,6%)	(62,8%)
  Stopień	6/113	5/113	1/51	0	0	0	0	0	1/107	0	0	7/113
  ≥3	(5,3%)	(4,4%)	(2,0%)						(0,9%)			(6,2%)

  C = cykl; CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang.

  Common Terminology Criteria for Adverse Events); IRR = reakcje związane z wlewem

  a Reakcja związana z wlewem zdefiniowana jako jakiekolwiek zdarzenie, które wystąpiło podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin od zakończenia leczenia, które zostało ocenione przez badacza jako związane z jakimikolwiek składnikami terapii.

  b C1 składał się z trzech wlewów o standardowej prędkości wlewu, podawanych w odstępach

  tygodniowych.

  c Pacjenci otrzymywali wlew o krótkim czasie trwania od C2. Liczba w mianowniku w C2 i kolejnych

  cyklach przedstawia liczbę pacjentów, którzy otrzymali wlew o krótkim czasie trwania w tym cyklu.

  d Pacjenci leczeni bendamustyną w dniu 2. Cyklu 1.

  Neutropenia i zakażenia

  Przewlekła białaczka limfocytowa

  Częstość występowania neutropenii była większa w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem (41%) niż w grupie leczonej rytuksymabem w skojarzeniu z chlorambucylem. Neutropenia ustępowała samoistnie lub po zastosowaniu czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów. Częstość występowania infekcji wynosiła 38% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem i 37% w grupie otrzymującej rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem (zdarzenia stopnia 3 do 5 zaobserwowano u odpowiednio 12% i 14% pacjentów, a zdarzenia śmiertelne u < 1% w obydwu badanych grupach). Obserwowano również przypadki przedłużającej się neutropenii (2% w grupie przyjmującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem oraz 4% w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem) i późnej neutropenii (16% w grupie przyjmującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem oraz 12% w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem) - patrz punkt 4.4.

  Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy

  W grupie otrzymującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią, częstość występowania neutropenii stopnia 1 do 4 (50%) była większa niż w grupie porównawczej, przy zwiększonym ryzyku występującym w okresie leczenia indukcyjnego. Częstość występowania długotrwałej neutropenii i neutropenii o późnym początku wyniosła odpowiednio 3% i 8%. Częstość występowania infekcji wynosiła 81% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią (zdarzenia stopnia 3-5 zaobserwowano u 22% pacjentów, a zdarzenia śmiertelne u 3% pacjentów). U pacjentów, którzy otrzymali profilaktykę G-CSF częstość występowania zakażeń stopnia 3-5 była mniejsza (patrz punkt 4.4).

  Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

  W badaniu MO40597 ocenianiającym bezpieczeństwo podania wlewu o krótkim czasie trwania, neutropenię jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u wyższego odsetka pacjentów w porównaniu z badaniem BO21223, w którym pajenci otrzymywali wlew ze standardową prędkością (odpowiednio 69/133 [61,1%] w porównaniu z 247/595 [41,5%] przez cały czas leczenia indukcyjnego). Mediana i zakres wartości liczby neutrofili były podobne w obu badaniach w każdym punkcie czasowym.

  Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u podobnego odsetka pacjentów w badaniach MO40597 i BO21223 (odpowiednio 6/113 [5,3%] w porównaniu z 31/595 [5,2%]). Zakażenia zgłaszano rzadziej w badaniu MO40597 niż w badaniu BO21223 (odpowiednio 45/113 [39,8%] w porównaniu z 284/595 [47,7%]).

  Małopłytkowość i zdarzenia krwotoczne

  Przewlekła białaczka limfocytowa

  Częstość występowania małopłytkowości była większa w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem niż w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem (16% vs. 7%), zwłaszcza w pierwszym cyklu leczenia. Cztery procent pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem odnotowało wystąpienie ostrej małopłytkowości (pojawiającej się w ciągu 24 godzin po wlewie produktu leczniczego Gazyvaro) - patrz punkt 4.4. Całkowita częstość występowania zdarzeń krwotocznych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Gazyvaro i w grupie otrzymującej rytuksymab.

  Liczba śmiertelnych zdarzeń krwotocznych w badanych grupach była zrównoważona; niemniej jednak wszystkie zdarzenia w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Gazyvaro zaobserwowano w Cyklu 1. Nie zaobserwowano wystąpienia zdarzenia trombocytopenii stopnia 5. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy małopłytkowością a krwawieniami.

  Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy

  Częstość występowania małopłytkowości wyniosła 15%. Małopłytkowość występowała częściej w

  Cyklu 1 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią. Małopłytkowość występująca podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po zakończenia infuzji (małopłytkowość ostra) była częściej obserwowana u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią niż w grupie porównawczej. Częstość występowania zdarzeń krwotocznych była podobna we wszystkich grupach badanych. Zdarzenia krwotoczne i zdarzenia krwotoczne stopnia 3-5 występowały odpowiednio u 12% i 4% pacjentów. Natomiast śmiertelne zdarzenia krwotoczne wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów; żadne śmiertelne zdarzenie niepożądane nie wystąpiło w Cyklu 1.

  Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

  W badaniu MO40597 ocenianiającym bezpieczeństwo podania wlewu o krótkim czasie trwania, trombocytopenię jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u wyższego odsetka pacjentów w porównaniu z badaniem BO21223, w którym pajenci otrzymywali wlew ze standardową prędkością (odpowiednio 21/133 [28,6%] w porównaniu z 63/595 [10,6%] przez cały czas leczenia indukcyjnego). Mediana i zakres wartości liczby płytek krwi były podobne w obu badaniach w każdym punkcie czasowym.

  Żadne zdarzenia związane z trombocytopenią zgłoszone w badaniu MO40597 nie wiązały się z

  krwawieniem.

  Toczniowe zapalenie nerek

  Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

  W zbiorczym zestawieniu danych z badań z kontrolą placebo przeprowadzonych z udziałem 200

  pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek leczonych produktem leczniczym Gazyvaro, najczęściej

  obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (29%),

  COVID-19 (22,5%) i zakażenie dróg moczowych (21%).

  Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

  Działania niepożądane wymienione w Tabeli 11 są oparte na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pochodzących z dwóch badań klinicznych z udziałem pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek klasy III lub IV według klasyfikacji ISN/RPS z 2003 r., ze współisteniejącym lub bez współistniejącego toczniowego zapalenia nerek klasy V, do 76. tygodnia:

  • REGENCY (CA41705): badanie fazy III, w którym wzięło udział 136 pacjentów poddawanych leczeniu produktem leczniczym Gazyvaro w skojarzeniu ze standardową terapią obejmującą mykofenolan mofetylu (MMF) i kortykosteroidy.

  • NOBILITY (WA29748): badanie fazy II, w którym wzięło udział 64 pacjentów poddawanych leczeniu produktem leczniczym Gazyvaro w skojarzeniu ze standardową terapią obejmującą MMF/kwas mykofenolowy i kortykosteroidy.

  Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

  Tabela 11 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy

  Gazyvaro w skojarzeniu z leczeniem standardowym* stosowanym w przebiegu TZN

  Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania	Wszystkie stopnie	Stopnie 3-5
  Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
  Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych, COVID-19, zakażenie dróg moczowych,zapalenie oskrzeli,
  Często	Zapalenie płuc, opryszczka zwykła	COVID-19, zakażenie dróg moczowych, zapalenie płuc
  Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
  Bardzo często	Reakcja związana z wlewem
  Często		Reakcja związana z wlewem
  Zaburzenia krwi i układu chłonnego
  Bardzo często	Neutropenia
  Często		Neutropenia
  Badania diagnostyczne
  Bardzo często	Zmniejszone stężenieimmunoglobuliny M we krwi**

  *mykofenolan mofetylu (MMF) i kortykosteroidy

  **Częstość ustalona na podstawie wartości laboratoryjnych uzyskanych w wyniku rutynowego monitorowania

  przeprowadzanego na etapie badań klinicznych

  Opis wybranych działań niepożądanych

  Zakażenia

  Zakażenia zgłaszano u 72,0% pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Gazyvaro w porównaniu z 61,7% pacjentów w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych. Zakażenia stopnia 3-5 zgłaszano u 11,5% pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Gazyvaro w porównaniu z 9,8% pacjentów w grupie placebo. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym zgłaszano u 1% pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Gazyvaro w porównaniu z 0,5% pacjentów w grupie placebo (patrz punkt 4.4).

  Neutropenia

  Neutropenię i związane z nią zdarzenia zgłaszano u 14,0% pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Gazyvaro oraz u 6,2% pacjentów z grupy placebo. Neutropenię stopni 3-4 zgłaszano u 7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Gazyvaro w porównaniu do 0,5% pacjentów z grupy placebo. Większość przypadków neutropenii i związanych z nią zdarzeń ustąpiła lub doszło do złagodzenia ich objawów samoistnie lub w wyniku zastosowania czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów (patrz punkt 4.4).

  Reakcje związane z wlewem

  Reakcje związane z wlewem zgłoszono u 13,5% pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Gazyvaro w porównaniu z 10,4% pacjentów w grupie placebo. Reakcje związane z wlewem w obu grupach miały przeważnie nasilenie stopnia 1 lub 2 i występowały podczas lub bezpośrednio po pierwszym wlewie. Reakcje związane z wlewem stopni 3-4 zgłoszono u 1,5% pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Gazyvaro w porównaniu z 0,5% pacjentów w grupie placebo.

  Wszystkie zdarzenia stopni 3-4 występowały podczas lub bezpośrednio po pierwszym lub drugim wlewie. Częstość występowania i nasilenie reakcji związanych z wlewem zmniejszały się wraz z podawaniem kolejnych wlewów (patrz punkt 4.4).

  W badaniu REGENCY najczęściej występujące objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji

  związanych z wlewem obejmowały ból głowy, nudności i wymioty.

  W badaniu NOBILITY najczęstszymi objawami reakcji związanych z wlewem były gorączka i

  tachykardia.

  Szczególne grupy pacjentów

  Pacjenci w podeszłym wieku

  Przewlekła białaczka limfocytowa

  W badaniu głównym BO21004/CLL11, 46% (156 z 336) pacjentów z PBL leczonych produktem leczniczym Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem miało 75 lat lub więcej (mediana wieku = 74 lata). U tych pacjentów wystąpiło więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do śmierci niż u pacjentów poniżej 75 roku życia.

  Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy

  W głównych badaniach klinicznych (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) z udziałem pacjentów z iNHL w wieku 65 lat lub starszych wystąpiło więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych ze skutkiem śmiertelnym lub wymagających zakończenia leczenia, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

  Zaburzenia czynności nerek

  Przewlekła białaczka limfocytowa

  W głównym badaniu klinicznym BO21004/CLL11 u 27% (90 z 336) pacjentów z PBL leczonych produktem leczniczym Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem odnotowano wystąpienie umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów odnotowano większą liczbę ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do zgonu, niż u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min (patrz punkt 5.1).

  Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy

  W głównych badaniach klinicznych (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) z udziałem

  pacjentów z iNHL, odpowiednio u 5% (35 z 698) i 7% (14 z 204) leczonych produktem leczniczym

  Gazyvaro występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U tych pacjentów wystąpiły cięższe zdarzenia niepożądane i zdarzenia niepożądane stopnia 3 do 5 oraz zdarzenia niepożądane wymagające zakończenia leczenia (wyłącznie pacjenci w badaniu BO21223), w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min (patrz punkt 5.1).

  Toczniowe zapalenie nerek

  Analiza farmakokinetyki populacyjnej (n=196) produktu leczniczego Gazyvaro dowiodła, że klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę obinutuzumabu u pacjentów z TZN. Farmakokinetyka obinutuzumabu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 - <90 ml/min, n=45) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 - <60 ml/min, n=17) zaburzeniami czynności nerek była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Gazyvaro u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

  Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z badań klinicznych

  Pogorszenie współistniejących chorób serca

  Podczas leczenia produktem leczniczym Gazyvaro u pacjentów z PBL i NHL występowały przypadki zaburzeń rytmu (migotanie przedsionków, tachyarytmia), dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca (patrz punkt 4.4). Wymienione zdarzenia mogą wystąpić jako reakcje związane z wlewem i mogą być zakończone zgonem.

  Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

  Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy alkalicznej] obserwowano u pacjentów z PBL krótko po pierwszym wlewie produktu leczniczego Gazyvaro.

  Zbiorcze dane pozyskane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z TZN, prowadzonych z grupą kontrolną placebo, wykazały, że leczenie obinutuzumabem powodowało zmniejszenie całkowitego stężenia immunoglobulin, głównie na skutek zmniejszenia stężenia IgM.

  Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

  Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych z udziałem ludzi nie stwierdzono przedawkowania leku. W badaniach klinicznych stosowano produkt leczniczy Gazyvaro w dawkach od 50 mg do 2000 mg na wlew. Wydaje się, że częstość występowania i nasilenie zgłaszanych w badaniach działań niepożądanych nie ma związku z dawką.

U pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy natychmiast przerwać lub zmniejszyć wlew, a pacjentów należy ściśle monitorować. Należy wziąć pod uwagę konieczność stałego monitorowania liczby krwinek i zwiększone ryzyko zakażenia w przypadku pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B.