Icatibant Universal Farma 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia użytkowania
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Icatibant 30 mg
Ikatybant jest wskazany w leczeniu objawowym ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. Hereditary Angioedema, HAE) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, z niedoborem inhibitora esterazy C1.
Icatibant jest przeznaczony do stosowania pod nadzorem fachowego pracownika służby zdrowia. Dawkowanie
Dorośli
Zalecana dawka dla osób dorosłych to jedno wstrzyknięcie podskórne produktu Icatibant 30 mg.
W większości przypadków jedno wstrzyknięcie produktu Icatibant jest wystarczające do leczenia napadu. W przypadku niewystarczającego ustąpienia lub nawrotu objawów, po 6 godzinach można wykonać drugie wstrzyknięcie produktu Icatibant. Jeżeli drugie wstrzyknięcie nie spowoduje wystarczającego ustąpienia objawów lub w przypadku zaobserwowania nawrotu objawów, po dalszych 6 godzinach można wykonać trzecie wstrzyknięcie produktu Icatibant. Nie należy wykonywać więcej niż 3 wstrzyknięcia produktu Icatibant w okresie 24 godzin.
W badaniach klinicznych nie podawano więcej niż 8 wstrzyknięć ikatybantu na miesiąc.
Dzieci i młodzież
Zalecaną dawkę produktu Icatibant na podstawie masy ciała dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) podano w tabeli 1 poniżej.
Tabela 1: Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży
| Masa ciała | Dawka (objętość roztworu) |
| 12 kg do 25 kg | 10 mg (1,0 mL) |
| 26 kg do 40 kg | 15 mg (1,5 mL) |
| 41 kg do 50 kg | 20 mg (2,0 mL) |
| 51 kg do 65 kg | 25 mg (2,5 mL) |
| >65 kg | 30 mg (3,0 mL) |
W badaniu klinicznym podawano nie więcej niż jedno wstrzyknięcie ikatybantu na jeden napad HAE. Brak zaleceń dotyczących schematu podawania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub dzieci o masie ciała ≤12 kg, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów.
Osoby w podeszłym wieku
Informacje na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.
U pacjentów w podeszłym wieku wykazano wzrost ekspozycji systemowej na ikatybant. Znaczenie tej obserwacji dla bezpieczeństwa produktu leczniczego Icatibant jest nieznane (patrz punkt 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby
Nie jest konieczne korygowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek
Nie jest konieczne korygowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podawania
Icatibant jest przeznaczony do podawania podskórnego, najlepiej w okolicy brzucha.
Icatibant roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać powoli ze względu na podawaną objętość.
Każda ampułko-strzykawka z produktem Icatibant jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.
Więcej informacji dotyczących podawania produktu leczniczego znajduje się w ulotce dla pacjenta.
Podanie przez opiekuna/ samodzielne podanie
Decyzję o rozpoczęciu podawania przez opiekuna lub samodzielnego podawania produktu
Icatibant powinien podejmować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Dorośli
Icatibant może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez fachowego pracownika
służby zdrowia.
Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat
Icatibant może być podawany przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez fachowego pracownika służby zdrowia.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Napady w obrębie krtani
Pacjenci z napadami w obrębie krtani, po wstrzyknięciu powinni być leczeni w odpowiedniej placówce służby zdrowia, dopóki lekarz prowadzący nie uzna, że wypisanie pacjenta do domu jest bezpieczne.
Choroba niedokrwienna serca
W warunkach niedokrwienia może teoretycznie wystąpić pogorszenie czynności serca i zmniejszenie przepływu wieńcowego na skutek antagonistycznego działania produktu leczniczego na receptor bradykininy typu 2. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Icatibant pacjentom z ostrą chorobą niedokrwienną serca lub niestabilną dławicą piersiową (patrz punkt 5.3).
Udar
Choć istnieją dowody na korzystny wpływ blokady receptora B2 bezpośrednio po udarze, to jednak istnieje teoretyczna możliwość, że ikatybant może osłabiać korzystne w późnej fazie neuroprotekcyjnej działania bradykininy. W związku z tym, należy zachować ostrożność przy podawaniu ikatybantu pacjentom w okresie kilku tygodni po udarze.
Podanie przez opiekuna/samodzielne podanie
U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali produktu Icatibant, pierwsze podanie należy wykonać w placówce medycznej lub pod kontrolą lekarza.
W przypadku niedostatecznego złagodzenia lub nawrotu objawów po samodzielnym podaniu lub podaniu przez opiekuna zaleca się, aby pacjent zgłosił się lub opiekun zgłosił pacjenta do lekarza.
Osobom dorosłym kolejne dawki, które mogą konieczne przy tym samym napadzie należy podawać
w placówce służby zdrowia (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących podawania kolejnych dawek u młodzieży lub dzieci w przypadku, gdy napad nie ustąpił po pierwszej dawce.
Pacjenci, u których wystąpił napad w obrębie krtani, powinni zawsze zgłaszać się do lekarza i należy ich obserwować w placówce medycznej, także po wstrzyknięciu produktu leczniczego w domu.
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych
Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą ampułko-strzykawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Dzieci i młodzież
Istnieją ograniczone dane dotyczące leczenia ikatybantem więcej niż jednego napadu HAE u dzieci i młodzieży.
Nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktami leczniczymi, dotyczących
cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2).
Nie badano równoczesnego podawania ikatybantu i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z HAE ze względu na możliwość zwiększania aktywności bradykininy.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
Ciąża
Nie są dostępne żadne dane kliniczne na temat stosowania ikatybantu podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na implantację w macicy i poród (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne zagrożenia dla ludzi są nieznane.
Icatibant można stosować w okresie ciąży tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne zagrożenia dla płodu (np. w leczeniu potencjalnie zagrażających życiu napadów w obrębie krtani).
Karmienie piersią
Ikatybant przenika do mleka szczurów podczas laktacji w stężeniach podobnych do stężeń występujących we krwi matki. Nie wykryto działań w rozwoju pourodzeniowym młodych szczurów.
Nie wiadomo, czy ikatybant przenika do mleka ludzkiego, lecz zaleca się, aby kobiety karmiące piersią, które zamierzają przyjąć produkt Icatibant, powstrzymały się od karmienia piersią przez 12 godzin po przyjęciu produktu leczniczego.
Płodność
Zarówno u szczurów jak i u psów wielokrotne zastosowanie ikatybantu skutkowało wpływem na narządy płciowe. Ikatybant nie wykazuje wpływu na płodność samców myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). W badaniu z udziałem 39 zdrowych mężczyzn i kobiet otrzymujących 30 mg co 6 godzin,
3 dawki co 3 dni, łącznie 9 dawek, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do pomiaru początkowego w zakresie podstawowych aktywności hormonów układu rozrodczego i ich aktywności po stymulacji przez hormon uwalniający gonadotropinę. Nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na aktywność progesteronu w fazie lutealnej i na funkcję lutealną oraz na długość cyklu miesiączkowego u kobiet oraz nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników u mężczyzn. Jest mało prawdopodobne, aby schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu był utrzymany w warunkach klinicznych.
Icatibant wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu ikatybantu obserwowano zmęczenie, letarg, senność i zawroty głowy. Objawy te mogą wystąpić w wyniku napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają zmęczenie lub zawroty głowy.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji produktu, 999 napadów HAE leczono ikatybantem w dawce 30 mg podawanym podskórnie przez fachowego pracownika służby zdrowia. Fachowy pracownik służby zdrowia podawał podskórnie ikatybant w dawce 30 mg 129 zdrowym ochotnikom i 236 pacjentom z HAE.
Niemal u wszystkich pacjentów, którzy byli leczeni ikatybantem podawanym podskórnie w badaniach klinicznych, wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmujące podrażnienie skóry, obrzęk, ból, świąd, rumień, uczucie pieczenia). Reakcje te były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, przemijające i ustępowały bez dodatkowych interwencji.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 2 zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko
(≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Wszystkie działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu zapisane są
kursywą.
Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu ikatybantu
| Klasyfikacja układów i narządów (kategoria częstości występowania) | Zalecany termin |
| Zaburzenia układu nerwowego (Często, ≥1/100 do <1/10) | Zawroty głowy Bóle głowy |
| Zaburzenia żołądka i jelit (Często, ≥1/100 do <1/10) | Nudności |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| (Często, ≥1/100 do <1/10) | Wysypka |
| Rumień | |
| Świąd | |
| (Częstość nieznana) | Pokrzywka |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (Bardzo często, ≥1/10)(Często, ≥1/100 do <1/10) | Odczyny w miejscu wstrzyknięcia* Gorączka |
| Badania diagnostyczne (Często, ≥1/100 do <1/10) | Zwiększenie aktywności aminotransferaz |
| * Zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, drętwienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia,opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia. | |
Dzieci i młodzież
Łącznie 32 pacjentów pediatrycznych (8 dzieci w wieku od 2 do 11 lat i 24 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat) z HAE włączono do leczenia ikatybantem w badaniach klinicznych.
Trzydziestu jeden pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę ikatybantu, a jeden z pacjentów (nastolatek) otrzymał ikatybant na dwa napady (łącznie dwie dawki). Ikatybant podano
we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,4 mg na kg masy ciała i nie więcej niż 30 mg w dawce.
U większości pacjentów tej populacji leczonych ikatybantem podawanym podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu podania, takie jak: rumień, obrzęk, pieczenie, ból i świąd skóry. Reakcje te były
łagodne lub umiarkowanie ciężkie oraz odpowiadały reakcjom obserwowanym u osób dorosłych. U dwóch pacjentów z tej populacji wystąpiły ciężkie reakcje w miejscu podania, które całkowicie ustąpiły w ciągu 6 godzin. Reakcje te to rumień, obrzęk, pieczenie i uczucie ciepła.
Podczas badań klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w hormonach płciowych. Opis wybranych działań niepożądanych
Immunogenność
W rzadkich wypadkach obserwowano przejściową obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi w kontrolowanych badaniach fazy III przy wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego u osób dorosłych. U wszystkich pacjentów utrzymywała się skuteczność leczenia. U jednego pacjenta leczonego ikatybantem stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu. Pacjenta poddawano obserwacji przez 5 miesięcy,
a w kolejnych próbkach nie wykazano obecności przeciwciał przeciw ikatybantowi. Nie zgłaszano przypadków nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych podczas leczenia ikatybantem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa,
Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Brak dostępnych danych klinicznych na temat przedawkowania.
Podana dożylnie dawka 3,2 mg/kg masy ciała (około 8-krotnie przekraczająca dawkę terapeutyczną) powodowała przemijający rumień, świąd, uderzenia gorąca lub hipotonię u zdrowych osób.
Interwencja terapeutyczna nie była konieczna.
Właściwości farmakologiczne - Icatibant 30 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe środki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC: B06AC02.
Mechanizm działania
HAE (choroba autosomalna dominująca) jest wywołany przez brak lub zaburzenia czynności inhibitora esterazy C1. Napadom HAE towarzyszy wzrost uwalniania bradykininy, która jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.
HAE przejawia się w postaci przemijających napadów obrzęku podskórnego i (lub) podśluzówkowego, obejmującego górne drogi oddechowe, skórę i przewód pokarmowy. Napad zwykle trwa od 2 do 5 dni.
Ikatybant jest selektywnym, kompetycyjnym antagonistą receptora bradykininy typu 2 (B2). Jest to
syntetyczny dekapeptyd o strukturze podobnej do bradykininy, lecz zawierający 5 aminokwasów niebiałkogennych. W przebiegu HAE bradykinina występująca w zwiększonym stężeniu jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.
Działanie farmakodynamiczne
U zdrowych, młodych osób ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg mc. przez 4 godziny, 1,5 mg/kg mc./dobę lub 0,15 mg/kg mc./dobę przez 3 dni zapobiegał indukowanej bradykininą
hipotonii,rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii. Wykazano, że ikatybant jest kompetycyjnym antagonistą w warunkach, gdy dawkę bradykininy w teście prowokacji zwiększono 4-krotnie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dane na temat skuteczności uzyskano we wstępnym, otwartym badaniu fazy II oraz w trzech kontrolowanych, badaniach fazy III.
Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi kontrolowanymi badaniami fazy III, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przy użyciu identycznego schematu badania, z wyjątkiem
porównawczego produktu leczniczego (w jednym z badań stosowano kwas traneksamowy podawany doustnie, jako porównawczy produkt leczniczy i w jednym z badań grupa kontrolna otrzymywała placebo). Łącznie 130 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących dawkę 30 mg ikatybantu (63 pacjentów) lub porównawczy produkt leczniczy (kwas traneksamowy – 38 pacjentów albo placebo - 29 pacjentów). Kolejne epizody HAE leczono w badaniu dodatkowym prowadzonym metodą otwartą. Pacjenci z objawami obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant
w sposób niezaślepiony. W badaniach fazy III pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów, oceniany na wizualnej skali analogowej (VAS). Wyniki dotyczące skuteczności tych badań przedstawiono w Tabeli 3.
Badanie FAST-3 było randomizowanym kontrolowanym badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów z medianą wieku wynoszącą 36 lat. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo, podawanych we wstrzyknięciu podskórnym. W podgrupie pacjentów w tym badaniu wystąpiły ostre napady HAE podczas przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1.
Pierwszorzędowym kryterium oceny był czas do zmniejszenia nasilenia objawów, oceniany przy użyciu 3-stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), składającej się z oceny obrzęku skóry, bólu skóry i bólu brzucha. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3 przedstawiono w Tabeli 4.
W tych badaniach u pacjentów otrzymujących ikatybant odnotowano krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny) w porównaniu z kwasem traneksamowym (12,0 godzin) i placebo (4,6 i 19,8 godziny). Efekt leczenia ikatybantem potwierdzono w drugorzędowych kryteriach oceny skuteczności.
W zintegrowanej analizie powyższych, kontrolowanych badań fazy III, czas do zmniejszenia nasilenia objawów i czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu był podobny, niezależnie od grupy wiekowej, płci, rasy, masy ciała lub stosowania androgenów czy leków przeciwfibrynolitycznych przez pacjentów.
Odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie również w przypadku powtarzających się napadów w kontrolowanych badaniach fazy III. Łącznie 237 pacjentów leczono 1 386 dawkami ikatybantu 30 mg z powodu 1 278 napadów ostrego HAE. W pierwszych 15 napadach leczonych ikatybantem (1 114 dawek dla 1 030 napadów) średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich napadach (od 2,0 do 2,5 godziny). W 92,4% takich napadów podawano jedną dawkę ikatybantu.
Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności badań FAST-1 i FAST-2
| Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym lub placebo: wyniki dotyczące skuteczności | |||||
| FAST-2 | FAST-1 | ||||
| ikatybant | kwas traneksamowy | ikatybant | placebo | ||
| Liczba pacjentów w populacji ITT | 36 | 38 | Liczba pacjentów w populacji ITT | 27 | 29 |
| Poziom wyjściowy – skala VAS (mm) | 63,7 | 61,5 | Poziom wyjściowy – skala VAS (mm) | 69,3 | 67,7 |
| Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu 4 godzin | -41,6 | -14,6 | Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu 4 godzin | -44,8 | -23,5 |
| Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p) | -27,8 (-39,4; -16,2)p < 0,001 | Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p) | -23,3 (-37,1; -9,4)p = 0,002 | ||
| Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu 12 godzin | -54,0 | -30,3 | Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu 12 godzin | -54,2 | -42,4 |
| Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p) | -24,1 (-33,6; -14,6)p < 0,001 | Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p) | -15,2 (-28,6; -1,7)p = 0,028 | ||
| Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (godziny) | Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (godziny) | ||||
| Wszystkie epizody (N = 74) | 2,0 | 12,0 | Wszystkie epizody (N = 56) | 2,5 | 4,6 |
| Częstość odpowiedzi (%, CI) po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia | Częstość odpowiedzi (%, CI) po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia | ||||
| Wszystkie epizody (N = 74) | 80,0(63,1; 91,6) | 30,6(16,3; 48,1) | Wszystkie epizody (N = 56) | 66,7(46,0; 83,5) | 46,4(27,5; 66,1) |
| Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godziny): Bóle brzuchaObrzęk skóry Bóle skóry | 1,62,61,5 | 3,518,112,0 | Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów:wszystkie objawy (godziny): Bóle brzuchaObrzęk skóry Bóle skóry | 2,03,11,6 | 3,310,29,0 |
| Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny) | Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny) | ||||
| Wszystkie epizody (N = 74) | 10,0 | 51,0 | Wszystkie epizody (N = 56) | 8,5 | 19,4 |
| Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta(godziny) | Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta(godziny) | ||||
| Wszystkie epizody (N = 74) | 0,8 | 7,9 | Wszystkie epizody (N = 56) | 0,8 | 16,9 |
| Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, wedługlekarza (godziny) | Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, wedługlekarza (godziny) | ||||
| Wszystkie epizody (N = 74) | 1,5 | 6,9 | Wszystkie epizody (N = 56) | 1,0 | 5,7 |
Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3
| Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT | ||||
| Kryterium | Statystyka | Ikatybant | Placebo | Wartość p |
| (n = 43) | (n = 45) | |||
| Pierwszorzędowe kryterium | ||||
| Czas do zmniejszenia nasilenia objawów - złożonaVAS (godziny) | Mediana | 2,0 | 19,8 | < 0,001 |
| Inne kryteria | ||||
| Czas do zmniejszenia nasilenia pierwotnych objawów (godziny) | Mediana | 1,5 | 18,5 | < 0,001 |
| Zmiana wyniku w złożonej skali VAS 2 godziny po podaniu produktu leczniczego | Średnia | -19,74 | -7,49 | < 0,001 |
| Zmiana złożonego wskaźnika nasilenia objawów po2 godzinach w ocenie pacjenta | Średnia | -0,53 | -0,22 | < 0,001 |
| Zmiana złożonego wskaźnika nasilenia objawów po2 godzinach w ocenie badacza | Średnia | -0,44 | -0,19 | < 0,001 |
| Czas do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny) | Mediana | 8,0 | 36,0 | 0,012 |
| Czas do początkowej poprawy objawów w ocenie pacjenta (godziny) | Mediana | 0,8 | 3,5 | < 0,001 |
| Czas do początkowej widocznej poprawy objawów w ocenie badacza (godziny) | Mediana | 0,8 | 3,4 | < 0,001 |
Łącznie w powyższych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leczono 66 pacjentów z napadami HAE dotyczącymi krtani. Wyniki były podobne jak u pacjentów z niekrtaniowymi
napadami HAE pod względem czasu do zmniejszenia nasilenia objawów. Dzieci i młodzież
Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne z jedną grupą pacjentów
(HGT-FIR-086), do którego włączono 32 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę ikatybantu (0,4 mg/kg masy ciała do maksymalnie 30 mg w dawce) i większość z nich była monitorowana przez co najmniej 6 miesięcy. Jedenastu pacjentów było w fazie prepubertalnej,
a 21 pacjentów było w fazie pubertalnej lub postpubertalnej.
Skuteczność produktu leczniczego obserwowano w grupie 22 pacjentów leczonych ikatybantem (11 pacjentów w fazie prepubertalnej i 11 w fazie pubertalnej lub postpubertalnej) podczas napadu HAE.
Pierwszorzędowym kryterium skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów (ang. Time To Onset of Symptom Relief, TOSR), mierzony przy użyciu złożonego wskaźnika nasilenia objawów
w ocenie badacza. Czas zmniejszenia nasilenia objawów określano jako czas (w godzinach), w jakim nastąpiła poprawa objawów o 20%.
Ogółem, mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów wynosiła 1 godzinę (przedział ufności 95%, 1,0-1,1 godziny). W pierwszej godzinie po leczeniu nasilenie objawów zmniejszyło się u około 50% pacjentów, a w drugiej godzinie po leczeniu u około 90% pacjentów.
Ogółem, mediana czasu do minimalnych objawów (najwcześniejszy czas po leczeniu, w którym objawy były łagodne lub nieobecne) wynosiła 1,1 godziny (przedział ufności 95%, 1,0-2,0 godziny).
Farmakokinetyka ikatybantu została określona w badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom i pacjentom zarówno dożylnie, jak i podskórnie. Profil farmakokinetyczny ikatybantu u pacjentów z HAE jest podobny jak u zdrowych ochotników.
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność ikatybantu wynosi 97%. Czas do wystąpienia maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji ikatybantu (Vss) wynosi około 20-25 L. Substancja wiąże się z białkami osocza w 44%.
Metabolizm
Ikatybant jest intensywnie metabolizowany przez enzymy proteolityczne do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane głównie z moczem.
Badania in vitro potwierdziły, że ikatybant nie jest rozkładany w oksydacyjnych szlakach metabolicznych i nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz nie indukuje CYP 1A2 ani 3A4.
Eliminacja
Ikatybant jest eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Klirens wynosi około 15-20 L/h i jest niezależny od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej w osoczu wynosi około
1-2 godzin.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Dane sugerują występowanie związanego z wiekiem spadku klirensu, prowadzącego do około 50-60% większej ekspozycji w grupie pacjentów w podeszłym wieku (75-80 lat), w porównaniu z pacjentami w wieku 40 lat.
Płeć
Dane sugerują, że nie ma różnicy w klirensie między kobietami a mężczyznami po uwzględnieniu różnic w masie ciała.
Niewydolność wątroby i nerek
Ograniczone dane sugerują, że ekspozycja na ikatybant nie jest uzależniona od niewydolności wątroby lub nerek.
Rasa
Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego dla danej rasy. Dostępne dane dotyczące ekspozycji nie wykazują różnic pomiędzy rasą inną niż biała (n=40) i białą (n=132).
Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne ikatybantu określono u dzieci i młodzieży z HAE w badaniu HGT-FIR-086 (patrz punkt 5.1). Po pojedynczym podaniu podskórnym (0,4 mg/kg mc. do maksymalnie 30 mg) czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu leczniczego wynosi około 30 minut, a pozorny okres półtrwania około 2 godzin. Nie obserwowano różnic w
ekspozycji na ikatybant między pacjentami z HAE, u których wystąpił napad, a pacjentami z HAE, u których napad nie wystąpił. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne przy użyciu danych dotyczących osób dorosłych oraz dziecii młodzieży wykazało, że klirens ikatybantu związany jest z masą ciała. U dzieci i młodzieży z HAE odnotowano mniejsze wartości dla klirensu przy mniejszej masie ciała. Na podstawie modelowania w zakresie grupy wagowej przewidywana ekspozycja na ikatybant u dzieci i młodzieży z HAE (patrz punkt 4.2) jest mniejsza niż ekspozycja obserwowana w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z HAE.
